Передовая статья. Нужно ли рассматривать впервые появившуюся артралгию как менопаузальный симптом?

 

EDITORIAL
Should new-onset arthralgia be considered a menopausal symptom?
Menopause 2013; 20(6): 591-593

 

Женщины в перименопаузе и в ранней постменопаузе часто предъявляют жалобы на впервые появившиеся боли в суставах, однако пока остается не ясным, в какой степени их можно рассматривать в качестве  менопаузальных симптомов. В систематическом обзоре от 2005 г. указывается, что  хотя в некоторых наблюдательных исследованиях сообщается о том, что у женщин в  перименопаузе  частота соматических  признаков (включая артралгии) повышается  по сравнению с женщинами в пременопаузе, «В большинстве  исследований не выявлена взаимосвязь соматических  симптомов с менопаузой…». 1

 

Проф. Andrew M. Kaunitz

 

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ МЕНОПАУЗАЛЬНЫМИ СИМПТОМАМИ И
РАССТРОЙСТВАМИ НАСТРОЕНИЯ

 

Maki 2 подчеркивает, что  распространенность депрессивных признаков повышается, как только женщина вступает в переходный период. При этом не выявленная или неадекватно леченная депрессия иногда может проявляться в виде соматических  жалоб, включая артралгии. 3 Эстрогены, по-видимому, оказывают положительное воздействие на настроение женщины в пери- и в постменопаузе, хотя эти данные еще обсуждаются.  Показано, что более высокие уровни эстрадиола связаны со снижением  симптомов депрессии у женщин в перименопаузе. В двух небольших рандомизированных исследования выявлено, что эффективность эстрогенной терапии (ЭТ) была сходной с таковой  антидепрессантов у женщин в перименопаузе  с нарушениями настроения. Кроме того, ЭТ усиливала эффекты селективных ингибиторов  обратного захвата серотонина, применяющихся для лечения депрессии. 4  Alexander и соавт.3 указали, что «…сочетание соматических и психологических симптомов характерно как для симптоматической менопаузы, так и для  депрессии, что  может иногда запутать как врача, так и пациентку».

 

АРТРАЛГИИ СВЯЗАНЫ  С МЕНОПАУЗАЛЬНЫМ ПЕРЕХОДОМ У  АЗИАТСКИХ ЖЕНЩИН

 

Распространенность артралгии у женщин в  постменопаузе различается в отдельных культурах. 5 Исследования, выполненные в популяции азиатских женщин, включая население Гонконга и Малайзии, показали, что  распространенность боли в суставах  резко увеличивается  у этих женщин в течение менопаузального перехода. Интересно, что хотя артралгии наиболее распространенный признак в  популяции  азиатских женщин в пери- и в постенопаузе, приливы у них  менее распространены. В ходе телефонного опроса жительницы Гонконга в пре-, пери и  постменопаузе сообщили о наличии боли/скованности в суставах  в 25.2 %, в 41.3 % и в 29.3 %  случаев, соответственно. 6 В основанном на интервью исследовании, выполненном среди  местных женщин в штате Саравак, Малайзия «боли в мышцах/суставах отмечались у 51.7 %, 92.1 % и 90.1 % женщин в  пре-, пери и  постменопаузе, соответственно. 7

 

Остается неясным, почему распространенность артралгий настолько высока среди азиатских женщин среднего возраста. Однако, результаты Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) показали, что уровни  эстрадиола в  сыворотке  китаянок и японок были несколько ниже, чем у женщин белой расы в течение менопаузального перехода, несмотря на сходные уровни ФСГ. 8 Что лежит в основе этих различий пока остается  не ясным. Известно, что повышение индекса массы тела (ИМТ) у женщин в постменопаузе  связано с более высокими концентрациями  эндогенных эстрогенов; в SWAN показатели ИМТ у китаянок и японок были существенно ниже, чем у белых женщин. 9

 

Группе работающих на Гавайях ученых-антропологов удалось наиболее глубоко проникнуть  в суть вопроса о более низкой распространенности приливов у азиатских женщин,  в ходе инновационного исследования с участием проживающих в США этнических японок и американок белой расы в  возрасте 45 — 55 лет. Анкетный опрос американок  японского происхождения показал, что они  со значимо  меньшей вероятностью сообщали о приливах по сравнению с  женщинами белой расы. Однако объективная регистрация  приливов  не обнаружила различий в  их распространенности в обеих популяциях женщин. В связи с полученными результатами, авторы сделали заключение, что  «…по-видимому, выявленные  этнические различия в частоте приливов в большой степени связаны с систематическими ошибками при анализе информации, сообщаемой самими  пациентками, что может быть обусловлено культурными различиями в отношении того, о чем можно сообщать в ходе анкетного опроса». 10

 

Вышеприведенные данные, повышают интерес к результатам работ, в которых изучалось влияние лекарственных препаратов, приводящих к снижению уровня эстрогенов, и к полученным в  рандомизированных двойных слепых исследованиях данным о влиянии гормональной  терапии (ГT) у женщин в  постменопаузе, позволяющим предположить, что гипоэстрогения способствует появлению  новых случаев артралгии, а ГT − купированию этих симптомов.

 

ТЕРАПИЯ ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОНАМИ

 

При использовании препаратов агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) для лечения таких   гинекологических заболеваний, как эндометриоз и симптоматическая  миома матки возникает состояние гипоэстрогении. В неконтролируемом исследовании, проведенном между 1989 и 1991 гг. с участием 102 женщин в  пременопаузе с симптоматической миомой матки, пациентки получали лечение лейпролидом ацетатом в течение, по крайней мере, 12 недель и  91 % и 25 % женщин сообщили о впервые появившихся приливах и болях в суставах, соответственно. Эти сочетанные  признаки исчезли у всех женщин спустя 2 — 12 недель после прекращения лечения аГнРГ.  11 В инструкции по применению  лейпролида ацетата внутримышечно в дозе  3.75 мг со ссылкой на рандомизированные контролируемые исследования указывается, что частота приливов при лечении эндометриоза составила  84 % по сравнению с 29 % в группе плацебо, а при  лечении пациенток с симптоматической фибромой  матки  − у 72.9 % и 17.8 % женщин, соответственно. Там же указывается, что боли в суставах появились у  8 % женщин, получавших терапию лейпролидом ацетатом  по поводу эндометриоза и ни у одной женщины      (0 %) в группе плацебо, а в исследовании  женщин с миомой матки эти показатели составили 7.8% и        3.1 %, соответственно. 12

 

ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ АРОМАТАЗЫ

 

У женщин в постменопаузе андрогены преобразуются  в эстрогены с помощью фермента ароматазы, экспрессируемой  в жировой ткани и  ряде других тканей. Блокируя активность этого фермента,  ингибиторы ароматазы (ИА) резко  уменьшают уровни эндогенных эстрогенов. 13  ИА широко используются в качестве адъювантной терапии  при рецептор-позитивных формах рака молочной железы у женщин в постменопаузе с доказанной  безопасностью и эффективностью  (увеличенное выживание)  сравнимыми с таковыми  тамоксифена. 14 Спектр неблагоприятных событий на фоне тамоксифена включает увеличенный риск тромбоэмболии, инсульта и ряда гинекологических нарушений (включая полипы и рак эндометрия). Напротив, профиль побочных эффектов при использовании ИА включает повышение вагинальной сухости и симптомов со стороны суставов. В крупных клинических испытаниях применение ИА было связано со  скелетно-мышечными признаками у  5 %-36 % женщин, а при описании серии случаев эти  симптомы развивались  более, чем у половины женщин.14

 

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

 

Если артралгии действительно являются одним из менопаузальных признаков, отражающих резкое снижение уровня эндогенных эстрогенов, эстрогенная терапия (ЭТ) потенциально должна  снижать  боли в суставах. В ходе  3-летнего двойного слепого клинического испытания Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) приняли участие женщины, средний  возраст которых  на момент рандомизации составил 56.1 лет (продолжительность постменопаузы < 10 лет), не получавшие до этого  ГТ. Участницы были  рандомизированы  на 4 группы: для олучения монотерапии  конъюгированными эквинными эстрогенами (КЭЭ) или КЭЭ  плюс медроксипрогестерона  ацетата (MПA) или КЭЭ плюс прогестерона  или плацебо ежедневно. На момент начала исследования 46 % и 44 % участницы сообщили о приливах  и боли в суставах, соответственно. Как и  ожидалось, в каждой группе женщин, получавших тот или иной вид ГТ, значимо уменьшались вазомоторные признаки. Обращало внимание, что ГT также снижала  скелетно-мышечные признаки приблизительно на 35 % в каждой группе активной терапии (P < 0.05 для женщин, получавших КЭЭ плюс MПA, 0.06 для женщин на фоне КЭЭ плюс прогестерон и 0.08 для тех, кто получал монотерапию КЭЭ).15

 

В той части клинического исследования Women’s Health Initiative  (WHI), где женщины с интактной маткой были рандомизированы для получения комбинации КЭЭ плюс МПА  или плацебо (n=17 000 , средний возраст  на момент  рандомизации, 63.3 года; диапазон, 50-79 лет), распространенность приливов исходно колебалась от 23.5 % у участниц  в возрасте 50 — 54 лет до  2.7 % среди женщин  в возрасте 70 — 79 лет. Исходно о боли  или ригидности в суставах  сообщили 20 % и 24.9 % женщин в этих подгруппах, соответственно. После 1 года лечения КЭЭ+МПА  распространенность приливов  уменьшилась на 85.7 % и 57.7 % у получавших ГТ и плацебо женщин, соответственно (P < 0.001), при этом участницы с наименьшей продолжительностью постменопаузы испытывали наибольшее снижение выраженности  приливов на фоне ГТ.  К концу  1 года лечения боли в суставах снизились  на 47.1 % и 38.4 %, соответственно (P < 0.001) вне зависимости от возраста участниц. Через  год  распространенность приливов у  исходно бессимптомных женщин составляла 1.3 % (ГT) и 3.3 % (плацебо; P < 0.001). Среди женщин, не сообщавших о наличии болей в суставах перед началом исследования, распространенность этих признаков к концу 1 года составила 10.1 % и 14.1 % в группе ГТ и плацебо соответственно (P < 0.001).16

 

В июньском  номере журнала Menopause Chlebowski и соавт.17 представили  анализ данных, касающихся болей в суставах у  женщин, получавших монотерапию КЭЭ или плацебо в ходе исследования  WHI у женщин после гистерэктомии (средний возраст на момент  рандомизация, 63.6 года; диапазон, 50-79 лет).18 Исходно, приблизительно 77 % участниц сообщили о наличии боли в суставах. По сравнению  с плацебо использование КЭЭ снижало проявления артралгии: к концу 1 года они отмечались у 76.3 % женщин, получавших КЭЭ против 79.2 % на фоне  плацебо (P = 0.001). Этот эффект сохранялся   к 3 году лечения и был особенно выраженным у женщин,  приверженных лечению (т.е. получивших не менее 80% изначально запланированного лечения), частота артралгии на фоне КЭЭ составила  72.5 % по сравнению с 81.7 % при получении плацебо.

 

Как указывают Chlebowski и соавт., использование монотерапии КЭЭ в WHI также было связано со значимым сокращением (относительный риск 0.84)  вероятности проведения операций по артропластике  любого сустава; замена сустава составила  62 на 10 000 женщин-лет у женщин получавших  эстрогенную терапию и 74 на 10 000 женщин-лет в группе плацебо. Исключение из анализа данных  участниц с низкой приверженностью лечению еще больше повысило благоприятные результаты, полученные  на фоне эстрогенного лечения.

 

Таким образом, результаты этого исследования свидетельствуют хотя и об умеренном, но статистически значимом снижении боли в суставах у женщин после гистерэктомии, получавших монотерапию эстрогенами в постменопаузе.

 

КАКИМ ОБРАЗОМ ЭСТРОГЕНЫ МОГУТ СНИЖАТЬ  БОЛЬ В СУСТАВАХ?

 

Известно, что эстрогены  могут оказывать модулирующее воздействие на воспалительные  процессы и содержание (качество) коллагена в суставах. Показано, что эстрогены оказывают модулирующее влияние на опиатные болевые  пути в  центральной нервной системе, обнаружены также эстрогеновые рецепторы в содержащих опиаты  нейронах  спинного мозга, что служит весомым аргументом в пользу  возможного прямого  воздействия эстрогенов на образование опиатов на локальном уровне. 19  Способность эстрогенов оказывать влияние на проведение  ноцицептивных импульсов  вызывает большой интерес и  представляет возможное объяснение взаимосвязи гипоэстрогении с артралгиями у женщин в постменопаузе. Однако необходимы активные исследования в этой области для более полного понимание этих сложных взаимодействий, которые пока находятся  на ранней стадии своего изучения. 20

 

ВПЕРВЫЕ ПОЯВИВШИЕСЯ АРТРАЛГИИ: МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ПРИЗНАК?

 

Несмотря на приведенные выше доказательства, нельзя рассматривать ГT как панацею в отношении артралгий у женщин в пери- и в постменопаузе. Клинический данные  свидетельствуют о том, что благоприятное воздействие ГТ в отношении артралгии выше у женщин в пери- и в ранней постменопаузе по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступила  много лет назад (прим. перевод. в американских исследованиях PEPI и  WHI гормональная терапия назначалась женщинам более старшего возраста, чем принято в Европе, у которых уже могли произойти необратимые возрастные изменения в суставах). Клиницисты, которые особенно внимательно относятся к нуждам своих пациенток  на основе приведенных выше фактических данных могут выделить среди своих  пациенток в пери- и ранней постменопаузе тех женщин, у которых боли в  суставах  появились впервые в этот период и можно ожидать, что использование ГT окажет дополнительный благоприятный эффект помимо купирования вазомоторных симптомов.

 

Andrew M. Kaunitz,

Отдел Акушерства и Гинекологии Университета Флориды, Медицинский колледж Джэксонвилла, Флорида

ССЫЛКИ

1. Nelson H, Haney E, Humphrey L, et al. Management of Menopause-Related Symptoms. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 120. AHRQ Publication No. 05-E016-1, March 2005. Rockville,MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2005.
2. Maki PM. Mood and the aging ovary. Menopause 2012;19:1167-1168.
3. Alexander JL, Dennerstein L, Woods NF, et al. Arthralgias, bodily aches and pains and somatic complaints in midlife women: etiology, pathophysiology and differential diagnosis. Expert Rev Neurother 2007;7(suppl 11):S15-S26.
4. The North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause. Society. Menopause 2012;19:257-271.
5. Sievert LL, Anderson D, Melby MK, Obermeyer CM. Methods used in cross-cultural comparisons of somatic symptoms and their determinant. Maturitas 2011;70:110-119.
6. Ho SC, Chan SG, Yip YB, Cheng A, Yi Q, Chan C. Menopausal symptoms and symptom clustering in Chinese women. Maturitas 1999;33:219-227.
7. Syed Alwi SA, Lee PY, Awi I, Mallik PS, Md Haizal MN. The menopausal experience among indigenous women of Sarawak, Malaysia.Climacteric 2009;12:548-556.
8. Randolph JF Jr, Sowers M, Bondarenko IV, et al. Change in estradiol and follicle-stimulating hormone across the early menopausal transition: effects of ethnicity and age. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1555-1561.
9.  Randolph JF Jr, Sowers M, Gold EB, et al. Reproductive hormones in the early menopausal transition: relationship to ethnicity, body size, and menopausal status. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1516-1522.
10. Brown DE, Sievert LL, Morrison LA, Reza AM, Mills PS. Do Japanese American women really have fewer hot flashes than European Americans? The Hilo Women’s Health Study. Menopause 2009;16:870-876.
11. Friedman AJ, Juneau-Norcross M, Rein MS. Adverse effects of leuprolide acetate depot treatment. Fertil Steril 1993;59:448-450.
12. Lupron Depot [prescribing information]. Abbott Park, IL: Abbott Laboratories, 2012.
13. Miller WR. Aromatase inhibitors: mechanism of action and role in the treatment of breast cancer. Semin Oncol 2003;30(suppl 14):3-11.
14. Gaillard S, Stearns V. Aromatase inhibitorYassociated bone and musculoskeletal effects: new evidence defining etiology and strategies for management. Breast Cancer Res 2011;13:205. doi: 10.1186/bcr2818.
15. Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, et al. Symptom relief and side effects of postmenopausal hormones: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial. Obstet Gynecol 1998;92:982-988.
16. Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al. Menopausal symptoms and treatment related effects of estrogen and progestin in the Women’s Health Initiative. Obstet Gynecol  2005;105:1063-1073.
17. Chlebowski RT, Cirillo DJ, Easton CB, et al. Estrogen alone and joint symptoms in the Women’s Health Initiative randomized trial. Menopause 2013;20:600-608.
18. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: theWomen’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-1712.
19. Felson DT, Cummings SR. Aromatase inhibitors and the syndrome of arthralgias with estrogen deprivation. Arthritis Rheum 2005;52:2594-2598.
20. Gintzler AR, Liu NJ. Importance of sex to pain and its amelioration; relevance of spinal estrogens and its membrane receptors. Front Neuroendocrinol 2012;33:412-424.