Кардиометаболические расстройства у женщин в постменопаузе: негативная роль андрогенов с позиций доказательной медицины

Д.м.н., проф. В.Е. Балан¹, д.м.н. С.В. Юренева¹, д.м.н., проф. В.П. Сметник¹, к.м.н. Л.М. Ильина²

¹Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России (дир. — акад. РАМН Г.Т. Сухих),

² Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

 

Проблемы репродукции 2013.-№ 3.-С.73-81.

В обзоре освещается роль эндо- и экзогенных андрогенов в генезе кардиометаболических расстройств у женщин в постменопаузе

Ключевые слова: кардиометаболические расстройства, постменопауза, андрогены

_____________________________________________________________________________

 

Введение.

 

 В связи с увеличением продолжительности жизни современных  женщин,  большая часть ее придется на  постменопаузу.  Этот период жизни характеризуется значительными гормональными изменениями,   наиболее значимым из которых является резкое снижение эстрогенов, «защищающих»  женщин в репродуктивном возрасте от преждевременного развития сердечно-сосудистых  заболеваний (ССЗ).  Меньше внимания уделяется   относительной  гиперандрогении,  хотя по данным многих проспективных  исследований последних лет комплекс взаимосвязанных метаболических расстройств, являющихся ключевыми факторами риска ССЗ, коррелирует с уровнем андрогенов у женщин в постменопаузе. Более того, в последнее время расширяется назначение  без  одобренных  (off  label) показаний различных форм тестостерона по поводу сексуальных расстройств у женщин с естественной менопаузой без всякого научно-биологического обоснования и в  отсутствии данных о возможных долговременных рисках такого лечения.

 

Ключевые риски сердечно-сосудистых расстройств в постменопаузе

 

Согласно экспертной  оценке в США каждая вторая  женщина  умирает от заболеваний сердца или инсульта, и только каждая 25-ая — от рака молочной железы. В этой стране ежегодная смертность в результате ССЗ превышает суммарную смертность от рака, хронических легочных заболеваний, болезни Альцгеймера и всех несчастных случаев [1]. Как и в других странах Европы, в России более половины смертей у женщин также происходят в результате фатальных  ССЗ. Более того, несмотря на некоторое снижение уровня общей смертности от этих заболеваний, в последние годы   увеличивается смертность  женщин в возрасте моложе  55 лет.

 

В отличие от мужчин у женщин, уже в переходный период и в ранней постменопаузе определяются  множественные факторы риска ССЗ. К ним относятся: абдоминальное (висцеральное) ожирение, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность (ИР) или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Изменения липидного спектра крови характеризуются низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), особенно, наиболее антиатерогенных ЛПВП2, повышением содержания триглицеридов (ТГ) и преобладанием мелких плотных частиц липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП). Наличие центрального (абдоминального) ожирения и 2-х из  дополнительных критериев (НТГ/ИР, повышение уровня ТГ, снижение ЛПВП и АГ) является основанием для  постановки диагноза метаболического синдрома (МС), который выявляется у 13.7-41.5 %  женщин в этот период [2-4]. В настоящее время МС  рассматривают в качестве важнейшего фактора риска развития  атеросклероза и сахарного диабета (СД) 2 типа, которые являются главными причинами фатальных ССЗ, цереброваскулярных осложнений  и ранней смертности женщин.

 

Сопутствующие метаболические расстройства могут маскировать клиническую картину ССЗ, тем более, что основные симптомы нестабильной стенокардии и даже ранние признаки острого инфаркта миокарда (ОИМ) у женщин часто  носят атипичный характер. Кроме того, женщины реже подвергаются углубленному дополнительному обследованию с применением инвазивных методов (коронарной ангиографии), что нередко приводит к запоздалой  диагностике и  ухудшает исход из-за несвоевременного оказания медицинской помощи, особенно при необходимости срочного хирургического лечения.  Однако, даже при своевременной диагностике, примерно у 1/5 женщин при наличии ишемии миокарда и типичных «болей за грудиной» могут не выявляться серьезные  нарушения по данным инструментальных методов исследования.  Вероятно,  причиной  диагностических трудностей  является быстро развивающаяся  на фоне эстрогенного дефицита  эндотелиальная дисфункция  и  нарушение процессов микроциркуляции в сердечной мышце  еще до появления структурных атеросклеротических изменений в стенке коронарных сосудов  [5].

 

Начинающиеся в переходный период  метаболические нарушения нередко  носят субклинический характер  (висцеральное ожирение без значительного повышения индекса массы тела (ИМТ), предгипертензия или повышение АД только в ночное время, которое можно обнаружить только при проведении суточного мониторирования АД и др.)  и поэтому остаются без внимания.   Около   50%  женщин не знает о том,  что страдает СД 2 типа,  и заболевание диагностируется впервые  только после первого ОИМ.  Несмотря    на то, что пациентки  с    ИМТ ³ 24,0 и индексом ОТ/ОБ ³ 0,76 в  постменопаузе   должны быть отнесены к группе повышенного риска развития  СД 2 типа,  эти факторы часто не учитываются в  реальной клинической практике  [6].

 

По сравнению с мужчинами АГ  и СД 2  являются наиболее важными факторами риска  смертности  от ССЗ  у женщин. По результатам крупномасштабного Nurses Health Study  [7], у женщин, страдающих СД 2, риск развития ССЗ возрастает в 3-7 раз по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста.  В ходе  крупного европейского эпидемиологического исследования (The Diabetes Epidemiology: Collaborative  analysis of Diagnostic criteria in Europe (DECODE)  [8] было убедительно показано, что при сочетании АГ и СД риск смертности у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин, что согласуется с данными, полученными ранее в ходе наблюдательного исследования TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) по изучению факторов риска развития у женщин нестабильной стенокардии и ОИМ, не связанного с изменением  Q-волны [9].  

 

Внезапная кардиальная смерть — один из самых трагические исходов у пациентов с заболеваниями сердца. Согласно данным American Heart Association (AHA) ежегодно скорую помощь вызывают » в  300 000 случаях остановки сердца,  но лишь менее 8 % пациентов остается в живых [10]. В США большинство внезапных смертей в результате ИБС приходится на женщин, не предъявлявших до этого никаких жалоб [11].

Еще меньше внимания уделяется риску инсультов у женщин. В отличие от клинических рекомендаций  от 2007 г., в опубликованных  в 2011  году обновленных клинических рекомендациях Американской Ассоциации Сердца (American Heart Association (AHA)  по по профилактике ССЗ у женщин,  особо подчеркивается, что у лиц женского пола   повышено соотношение   частоты инсультов к инфарктам. [12]. Согласно последним данным, одним из ключевых факторов риска инсульта у женщин (помимо возраста, ожирения,  СД, курения, гиподинамии и др.) является важный  маркер атеросклероза —  кальциноз  крупных артериальных сосудов.  В когортном исследовании Rotterdam Study (50.8% – женщины) было показано, что кальциноз в атеросклеротических бляшках четко коррелировал с цереброваскулярными заболеваниями [13].  Авторы крупного мета-анализа данных 12 проспективных когортных исследований (n= 518,520)  провели количественную  и качественную оценку корреляций  между предгипертензией (уровень систолического артериального давления (САД) 120-139 мм рт.ст., а диастолического артериального давления (ДАД)  —  80-89 мм рт.ст.)  и случаями инсульта [14]. Среди лиц  с более низким диапазоном АД (САД 120–129 мм рт.ст или ДАД 80–84 мм рт.ст.) риск инсульта не был  статистически значимым (ОР=1.22, 0.95–1.57), в то время как у лиц с более высокими уровнями (САД 130–139 мм рт.ст  или  ДАД мм рт.ст.), повышение этого показателя приобретало клиническую и статистическую значимость  (ОР 1.79, 95% ДИ 1.49–2.16].

 

Старение яичника и биосинтез андрогенов

 

Учитывая корреляцию повышения распространенности МС и ССЗ не только с увеличением возраста женщин, но и с периодом постменопаузы,  изучение последствий гормональных изменений в переходном периоде не теряет своей актуальности.  Во многих наблюдательных исследованиях изучалась связь между гормональными уровнями, метаболическими нарушениями и риском CCЗ. С потерей фолликулярной активности в яичниках,  уровни эстрогенов и прогестерона резко снижаются и негативное влияние эстрогенного дефицита и, в меньшей степени снижения уровня прогестерона, на сердечно-сосудистые риски хорошо изучено, однако  роль андрогенов в организме женщины до настоящего времени окончательно не  ясна.

 

Четкое понимание роли андрогенов у молодых женщин и андрогенной функции стареющего яичника имеет важное клиническое значение по нескольким причинам. Во-первых,  андрогены оказывают значительное влияние на плотность кости, массу и силу мышц, распределение жировой ткани, мышечную силу, продукцию сальных желез, настроение, энергию,  сексуальное желание, познавательную функцию и ощущение общего благополучия у женщин в пременопаузе [15-18]. Во-вторых, растет интерес к роли андрогенов в патогенезе ряда  хронических заболеваний (остеопороз, ССЗ, МС) и  к их влиянию на качество жизни женщин (снижение памяти, либидо) в постменопаузе [19,20]. В-третьих, в последние годы появилась возможность назначать заместительную терапию андрогенами у женщин старшего возраста, особенно после овариэктомии, предъявляющих жалобы на снижение сексуального желания [21]. Однако, вопрос о правомочности назначения терапии андрогенами у женщин с интактными яичниками, принимая во внимание их возможное неблагоприятное влияние на основные метаболические показатели,  остается весьма спорным.

 

Долгое время дискутировался вопрос, отмечается ли резкое снижение андрогенов у женщин с наступлением менопаузы. В нескольких   поперечных  исследованиях продемонстрировано существенное снижение (почти  на  50%) уровней  Т  и андростендиона (А) в  плазме у женщин в возрасте от 20 до 45 лет, без значимого изменения уровней этих андрогенов в переходный период и в  постменопаузе [22,23].С наступлением менопаузы продукция Т постепенно снижается примерно с 250 до 180 mг при значительной индивидуальной вариабельности этого показателя у отдельных женщин.  В этот период основная его часть образуется путем периферической конверсии из А и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЕА-С).  В отличии от остальных половых стероидов  продукция  А  практически  не меняется и этот гормон обнаруживается в достаточном количестве в крови, оттекающей по яичниковой вене, поскольку клетки стромальной ткани, ответственные за выработку андрогенов в яичниках, подвергаются  пролиферации на фоне развивающейся гипоэстрогении, оставаясь чувствительными к возрастающему уровню ЛГ [24].  Постепенное   снижение  образования  А  в яичниках происходит лишь спустя многие годы после наступления менопаузы и, в конечном счете, оно осуществляется только в надпочечниках составляя  » 50% от тех значений, которые определялись в репродуктивном возрасте. В поздней постменопаузе существенное снижение уровня А и эстрона  происходит параллельно.

 

Так называемые D-андрогены, к которым относятся ДГЭА и   ДГЕА-С, в большом количестве синтезируются в надпочечниках   и только 20% — в яичниках. Поскольку не обнаружено  гормональных рецепторов к ДГЭА, чтобы объяснить механизмы его действия, считается, что этот гормон преобразуется в  активные эстрогены и андрогены в периферических тканях, где имеются  и эстрогеновые и андрогеновые  рецепторы. Снижение  выработки в организме D-андрогенов начинается после 30 лет, происходит постепенно,  не зависит от срока наступления менопаузы и к 70 годам достигает примерно 20% от тех значений, которые отмечались в молодом возрасте.

 

Исследования,  обеспечивающие наиболее убедительное доказательство того, что

стареющий яичник поддерживает стероидогенную функцию у женщин в  постменопаузе, выполнены у женщин после двухсторонней овариэктомии. Установлено, что концентрация общего и  свободного Т у женщин после овариэктомии  составляет примерно половину от уровня Т при  интактных  яичниках , а уровень А — »   на 35 % ниже по сравнению с женщинами с  естественной  менопаузой [23]. В  исследовании Labrie и соавт. показано, что уровень ДГЭА в сыворотке снижается   на 20% у женщин после овариэктомии по сравнению с женщинами с  интактными яичниками, поскольку   они  сохраняют некоторую стероидогенную ферментативную активность [25].

 

В недавнем исследовании, выполненном на модели менопаузы у приматов, было доказано что яичник после менопаузы остается гормонально активным и содержит необходимые для андрогенеза ферменты (cytb5 и P450c17) в клетках theca interna атретических фолликулов и в интерстициальных клетках стромы [26]. Эти данные согласуются с результатами еще одной экспериментальной работы  Havelock и соавт, выявивших  экспрессию  cytb5 mRNA в изолированных клетках стромы яичников женщин в постменопаузе [27].

 

Роль гиперандрогении в патогенезе кардиометаболических расстройств у женщин  в постменопаузе

 

 Основным   фактором биоактивности андрогенов является   концентрация глобулина-связывающего половые стероиды (ГСПС), которая повышается под влиянием эстрогенов и снижается под влиянием андрогенов, инсулина и при повышении веса. Лишь 1-2 % от общего циркулирующего в организме Т является биологически активным, так как находится в свободном состоянии, тогда как 65% его связано с ГСПС, а 35% — с альбумином.   В дополнение к повышению уровня свободных андрогенов,  существует несколько потенциальных механизмов для мощной  ассоциации между снижением  концентрации ГСПС  и повышением риска ССЗ. Поскольку инсулин имеет прямой ингибирующий эффект на ГСПС, снижение уровня последнего может служить маркером гиперинсулинемии  (ГИ) и ИР, как важных признаков МС. Не исключено также непосредственное воздействие ГСПС на уровень липидов или метаболизм липопротеинов. Уровень ГСПС обратно пропорционально коррелирует с величиной ИМТ. В ходе исследования довольно крупной когорты женщин в пери- и постменопаузе Michigan Bone Health and Metabolism (n=629), проводившегося в течение 10 лет с ежегодным забором крови для определения общего Т, свободного Т и ГСПС авторы убедительно показали статистически значимое  повышение содержания андрогенных параметров и снижение уровня этого связывающего белка  [28].

 

До недавнего времени данные относительно частоты и неблагоприятной роли  избытка андрогенов в постменопаузе были ограничены и противоречивы [29,30]. Наиболее глубоко и прицельно характеристики естественного перехода от пре- к постменопаузе, в том числе возможная взаимосвязь между изменением уровней половых гормонов и факторами риска ССЗ,  были изучены  в ходе проспективного,  мультиэтнического исследования Study of Women Across the Nation (SWAN).  Критерии включения в это исследование (1996-1997 г.г.): возраст 42-52 года, интактная  матка и, по крайней мере, один неповрежденный яичник, наличие регулярных менструаций в течение предыдущих трех месяцев и отсутствие  приема  КОК и, ЗГТ в течение ближайших трех месяцев. В ходе SWAN различные клинические и гормональные характеристики сначала изучались в поперечном исследовании исходных данных  участниц (n=3 297), а затем в продольном исследовании в отдельных группах женщин в течение 5-8 летнего наблюдения.  Даже после корректировки с величиной ИМТ исходные низкие значения ГСПС и повышение индекса свободных андрогенов (ИСА)  коррелировали с увеличением факторов риска ССЗ, включая более высокие уровни инсулина, глюкозы натощак, ряд показателей гемостаза,  противовоспалительных маркеров и неблагоприятный профиль липидов  [31]. Низкие уровни E2 также были связаны с повышенным риском ССЗ, но в меньшей степени. В ходе анализа исходных данных участниц SWAN, была выявлена также выраженная обратная корреляционная зависимость между уровнем ГСПС и ИМТ, окружностью талии, соотношением окружность талии/окружность бедер и распространенностью МС [32].

 

В более поздней статье по результатам  SWAN [20]  из 1 862 женщин в пре- и перименопаузе  без исходных нарушений было выявлено 257 новых случаев МС за 5-летний период наблюдения.  При этом повышение исходного T и ИСА и низкие уровни ГСПС в одинаковой мере способствовали повышению риска развития этого синдрома. Другая недавняя публикация по результатам  SWAN представила подобные результаты в когорте 949 участниц SWAN,  достигших менопаузы за время наблюдения в течение 8 лет, не получавших ЗГT и не имевших СД или МС перед началом исследования. К моменту менопаузы у 13.7 % из них развился МС [33]. При объединении числа нарушений, имевшихся к началу исследования, с новыми случаями МС в общей сложности у 32.7% женщин к моменту менопаузы были  выявлены те или иные проявления этого расстройства. После корректировки полученных данных с такими факторами, как возраст  менопаузы, этническая принадлежность и ИМТ, увеличение биодоступного T (ИСА) или уменьшение  уровня ГСПС одинаково повышали  относительный риск развития МС.

 

Авторы SWAN  пришли к заключению, что поскольку уровни E2 резко уменьшаются в течение переходного периода, а уровни Т остаются относительно постоянными, полученные результаты могут  определяться относительным избытком андрогенов (относительной гиперандрогенией), которая, хотя бы частично, ответственна за увеличение риска МС и CСЗ у женщин в постменопаузе. Учитывая влияние  ИМТ и инсулина на уровень ГСПС и сложные взаимоотношения между концентрацией этого связывающего белка с уровнем  свободного T, невозможно  достоверно утверждать является ли повышение содержания Т причиной или только одним из звеньев в цепи этих взаимосвязанных нарушений, но наличие такой корреляционной связи  показано весьма убедительно.

 

Характеристики женщин с СПКЯ в постменопаузе

 

Женщины  с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), для которых характерна гиперандрогения и комплекс взаимосвязанных метаболических  расстройств,  являются своеобразной «моделью» для убедительной демонстрации того, что  повышение уровня андрогенов неблагоприятно влияет на профиль липидов  (повышение  уровня ЛПНП и ТГ, снижение содержания ЛПВП) и способствует развитию ИР [34]. Проявления ИР и СД 2 типа отмечаются  » у 40% женщин с СПКЯ  в возрасте > 40 лет, поскольку увеличение возраста и прибавка веса ухудшают гликемический  контроль. Как отмечается в консенсусном заявлении экспертов ESHRE/ASRM,  для женщин с СПКЯ и с ИР  характерна  сосудистая дисфункция,  коррелирующая с общим и абдоминальным ожирением, а также    субклинические сосудистые заболевания,  проявляющиеся  в виде  утолщения интимы-медии сонной артерии,  кальцификации  коронарных артерий и, в меньшей степени,  аорты, по сравнению со здоровыми женщинами,  независимо от возраста и величины  ИМТ   [35].

 

В связи с этим, представляет  интерес изучение кардиометаболических рисков у пациенток с СПКЯ,  достигших постменопаузы.  Диагностика  СПКЯ в постменопаузе представляет определенные трудности из-за атрофических изменений в яичниках и технических проблем с точным измерением уровней андрогенов в низком диапазоне показателей у женщин старшей возрастной  группы. Тем не менее, среди женщин в постменопаузе  с интактными яичниками без СД, атеросклеротические проявления коррелируют с такими характерными проявлениями СПКЯ, как нерегулярный менструальный цикл в пременопаузе, гирсутизм, и наличие объективно подтвержденной  гиперандрогении на данный момент времени [36]. В недавно выполненном исследовании в подгруппе женщин-участниц Women’s Ischemia Evaluation Study (WISE) [37]  убедительно показано, что  женщины в постменопаузе, имевшие нерегулярные менструации и признаки гиперандрогении в пременопаузе характеризовались большим числом сердечно-сосудистых событий по сравнению с теми, кто не имел ранее этих расстройств.  В этой работе ССЗ  с атеросклеротическим поражением многих сосудов встречались у 32% таких женщин по сравнению с  25%  без женщин без признаков СПКЯ (OР = 1.7; 95% ДИ, 1.1–2.8, откорректированный в отношении возраста и ИМТ),  коррелировавшие с СД, повышением уровня ТГ и свободного Т. Кроме того, свободный  от сердечно-сосудистых событий период выживания после не фатальных событий был статистически значимо ниже у пациенток с СПКЯ по сравнению с женщинами контрольной группы (ОР = 1.6; 95% ДИ, 1.2–2.1) после корректировки с возрастом, СД, ИМТ и ангиографически подтвержденной ИБС. Интересно, что различие между этими двумя группами было еще более значимым, когда в анализ были включены инсульты, что подтверждает взаимосвязь  СПКЯ  и цереброваскулярных  расстройств.

 

Хотя  признаки повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у женщин с СПКЯ  остаются неокончательно подтвержденными из-за трудностей с диагностированием этого заболевания в постменопаузе, безусловно, метаболическая дисфункция у этих пациенток увеличивает риск развития  ССЗ с возрастом, что требует повышенного внимания, проведения профилактических мероприятий и  своевременного лечения.

 

Правомочность применения андрогенов у женщин в постменопаузе

 

Лечение андрогенами может быть обосновано  улучшением  сексуальной  функции, повышением  энергии и чувства общего благополучия. Андрогены обладают дополнительным положительным влиянием  на минеральную  плотность кости, увеличение мышечной массы  и прочности мышц благодаря  их выраженному анаболическому эффекту. Однако спектр побочных эффектов достаточно велик и включает  акне, гирсутизм, неблагоприятные изменения липидного профиля, уменьшение чувствительности к инсулину и перераспределение жира по мужскому типу [38].

 

Известно, что помимо гормональных изменений, сексуальное поведение у женщин среднего и, тем более, старшего возраста зависит от множества других факторов, таких как общее физическое и умственное благополучие, качество жизненной ситуации и партнерских взаимоотношений. В рутинной клинической  практике не применяются достаточно чувствительные пробы для определения системного  уровня андрогенов в низком диапазоне  величин и, кроме того,  половые гормоны могут играть важную роль в сексуальной функции менопаузальных женщин посредством других механизмов, например, интракринного влияния [39]. В недавнем исследовании с использованием  золотого стандарта для максимально полного измерения  активности андрогенов – метода масс-спектрометрии  – авторами не  было обнаружено никаких различий между группой женщин, предъявлявших жалобы на сексуальные расстройства (hypoactive sexual desire disorder (HSDD),  и  женщинами контрольной группы [40]. Было выявлено только статистически значимое снижение уровней  ДГЭА-С и андростен-3b,17b-диола, но не основных андрогенных метаболитов, например,  андростерон глюкоронида, в определенной степени отражающего содержание Т на  клеточном уровне. Таким образом, в очередной раз не было подтверждено наличие дефицита андрогенов у женщин, предъявляющих жалобы на сексуальные расстройства.  В своем заключении авторы этой работы отмечают, что поскольку жалобы на снижение полового чувства могут возникать вследствие  изменения мотивации как логического следствия множества личных, межличностных, ситуативных, медицинских и культурных факторов, а последствия заместительной терапии андрогенами, особенно длительной,  окончательно не изучены, пациентки должны быть информированы о возможных рисках.

 

До сих пор только трансдермальный  тестостерон (Livensa/Intrinsa) в дозе 300 мкг/день был одобрен EMEA (European Medicines Agency) в 2006 г.  для лечения  сексуальной дисфункции у женщин после двухсторонней овариэктомии, которым помимо этого должна быть назначена заместительная терапия эстрогенами. Американская коллегия акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) в своих рекомендациях [41] сообщает об  эффективности краткосрочной терапии с помощью трансдермального Т для лечения сексуальной дисфункции, но подчеркивает, что доказательные данные в поддержку более длительного лечения (> 6 месяцев) пока отсутствуют. Главные риски, связанные с заместительной терапией андрогенами у женщин, включают гирсутизм, вирилизацию и сердечно-сосудистые осложнения. Кроме того, есть сообщения о возможной ассоциации такой терапии с раком молочной железы.

 

При  локальном  применении в течение 12 недель ДГЭА снижал проявления влагалищной атрофии [42], что способствовало усилению либидо и сексуальной функции (желание, возбуждение, оргазм и снижение диспареунии). Однако, несмотря на некоторые положительные признаки, данные относительно купирования менопаузальных проявлений и улучшения сексуальной функции при пероральном применении ДГЭА остаются противоречивыми [43,44].

 

Очень важным  вопросом остается крайне выраженная индивидуальная вариабельность уровней ДГЭА, выявленная во многих работах [25,45] вне зависимости от наличия или отсутствия яичников, что во многом затрудняет интерпретацию имеющихся к настоящему времени клинических данных. Пока нет ответа на вопрос: будут ли женщины с низким и более высоким содержанием ДГЭА по-разному отвечать на терапию этим гормоном. Таким образом, остается много  неясного при  использовании ДГЭА в качестве  гормональной терапии в постменопаузе, что, прежде всего, связанно с ограниченным числом  клинических испытаний, относительно малым объемом выборки, применением различных доз и форм ДГЭА и недостаточной продолжительностью терапии.

 

Руководящие принципы по вопросам гормональной терапии андрогенами для лечения сексуальных нарушений у женщин различного возраста

 

Еще в 2001 г. в Принстоне (США) была созвана Международная конференция по  вопросам  дефицита андрогенов у женщин,  в ходе которой был выработан Консенсус о влиянии андрогенов на общее состояние здоровья женщин и алгоритм ведения таких пациенток  [46]. Согласно этому документу,  врач в первую очередь должен убедиться, что неспецифические симптомы, характерные для дефицита андрогенов, не обусловлены  снижением содержания эстрогенов или другими состояниями. Терапия андрогенами должна использоваться только тогда, когда другие диагнозы полностью исключены и риск/ польза терапии андрогенами обсуждена с пациенткой. В 2006  г. эксперты Эндокринологического Общества (Endocrine Society)  издали  клинические рекомендации  по использованию  терапии андрогенами у женщин  [47], в котором призвали к осторожному использованию препаратов  тестостерона у женщин из-за недостатка   доказательств, полученных  в долгосрочных исследованиях. В 2009. г. состоялась совместная конференция  двух организаций: International Consultation on Urological Diseases (ICUD) и International Society for Sexual Medicine (ISSM), в ходе которой эксперты рассмотрели все имевшиеся на тот момент времени данные о воздействии гормональных изменений, связанных со старением или вызванных эндокринными нарушениями, на сексуальную функцию женщин и новейшие доказательства риска/пользы гормонального лечения на основе современных критериев GRADE и пришли к заключению, что гормоны являются  только одним компонентом в ряду многих факторов, влияющих на половой функцию у женщин, и необходимы дальнейшие исследования выгоды/рисков гормональной терапии [48].

 

Таким образом,  несмотря на некоторое  положительное влияние заместительной терапии андрогенами, сомнительная безопасность некоторых из  доступных в Европе препаратов тестостерона, проблемы с подбором надлежащей дозы для  конкретной женщины и невозможность избежать риска потенциальных отрицательных  побочных воздействий, дает право рассматривать эту терапию как своего рода «экспериментальное» лечение у женщин в постменопаузе.

 

Тиболон

 

Тиболон (7a-метил-норэтинодрел) — синтетическое вещество стероидной структуры   является прогормоном,  превращающимся в три активных метаболита,  обладающие эстрогенным, прогестагенным и андрогенным свойствами (3α- и 3β-гидроксиметаболиты связываются с рецепторами эстрогенов, а 4-Δ-изомер – преимущественно с андрогенными и гестагенными рецепторами). Показанием для назначения тиболона служат симптомы эстрогенной недостаточности и профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе [49]. В исследовании LISA было показано, что тиболон оказывает более благоприятное влияние на сексуальную функцию по сравнению с  трансдермальной эстроген-гестагенной ЗГТ (E₂ 50 мкг /норэтистерона ацетат 140 мкг), как полагают авторы, благодаря непрямому андрогенному эффекту, снижению уровня ГСПС и увеличению концентрации свободного Т  [50]. В связи с этим, для женщин с менопаузальными проявлениями и сексуальными жалобами тиболон может представлять альтернативу назначению андрогенной терапии.

 

Эффект тиболона на различные суррогатные параметры печени указывает на значимое преобладание андрогенной активности над эстрогенными эффектами,  что находит отражение в выраженном влиянии не только на уровень ГСПС, но и  на липидный профиль. Тиболон  снижает концентрации ЛПВП и их ключевого белкового компонента ApoA1 в плазме на 20–30%, что является важным фактором риска ИБС [51].  Этот факт  надо принимать во внимание даже с учетом того, что  воздействие эстрогенов на дислипидемию составляет только  » 25-30% от их общего благоприятного антиатерогенного действия и, в большей мере, обусловлено  непосредственным влиянием  на сосудистую стенку (профилактика эндотелиальной дисфункции). При пероральном приеме андрогены вызывают однонаправленное изменение (снижение) уровня ТГ и ЛПВП, в то время как пероральные эстрогены несколько повышают уровень ТГ (за исключением комбинации 1 мг 17b/2 мг дроспиренона, благодаря влиянию последнего на углеводно-инсулиновый обмен в печени), но при этом значимо повышают содержание ЛПВП, что крайне важно для профилактики сердечно-сосудистых событий у женщин. Изучался также эффект тиболона на периферическое сосудистое сопротивление у женщин в  постменопаузе с помощью определения пульсаторного индекса (ПИ) общей сонной артерии, лучевых и подколенных артерий при проведении допплеровской ультраэхографии. Не было выявлено значимого различия в ПИ в общей сонной артерии.   После использования тиболона в течение 6 месяцев резистентность сосудистой стенки снизилась только в лучевых и подколенных артериях, но возвратилась к исходным показателям спустя 1 месяц после прекращения лечения [52].

 

В 2-летнем сравнительном двойном-слепом исследовании OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone) сравнивались эффекты тиболона и конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ)/медроксипрогестерона ацетата (МПА) у женщин в постменопаузе в отношении толщины интимы-медии сонной артерии [53].  Оба метода лечения способствовали некоторому повышению этого показателя по сравнению с плацебо. Авторы пришли к заключению, что ни тиболон, ни комбинация КЭЭ/MПA не имеют благоприятного эффекта на атеросклероз по данным толщины интимы/медии сонной артерии, хотя и не усиливают его прогрессирование.  Как известно, МПА, применявшийся в WHI, характеризуется остаточным андрогенным и глюкокортикоидным влиянием, что, как полагают, могло повлиять на полученные в этом испытании данные. В ближайшее время будут опубликованы результаты двух слепых,  плацебо-контролируемых рандомизированных клинических  исследований:  Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) и Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol (ELITE), в которых оцениваются эффекты трансдермального и перорального 17b-эстрадиола в комбинации с прогестероном (у женщин с интактной маткой), не нивелирующим благоприятное влияние различных форм эстрогенов на липидный обмен и сосудистую стенку (профилактика атеросклероза), согласно изменению толщины интимы/медии сонной артерии, что свидетельствует о  крайней важности этого показателя у женщин.

 

Рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование LIFT (Long-term Intervention on Fractures with Tibolone) было  направлено на изучение профилактического влияния препарата в отношении переломов [54].   В нем  участвовали 4538 женщин в постменопаузе с доказанным остеопорозом  в возрасте 60 — 85 лет (средний возраст – 68,3 лет),  рандомизированные в две группы для получения либо тиболона в дозе 1,25 мг (не зарегистрирована в РФ), либо плацебо. Длительность лечения составила, в среднем, 34 месяца.  Наряду со снижением рисков всех переломов  группе женщин, получавших тиболон, отмечалось увеличение риска инсультов (ОР= 2,19; 95% ДИ, 1,14 – 4,23, P = 0,02).  Обращает внимание возраст участниц, значительно превышающий таковой  женщин, которым обычно назначается гормональная терапия по поводу менопаузальных расстройств, а повышение риска инсульта, как известно,  коррелирует с возрастом пациентов, однако ежедневная доза составляла только половину дозы, используемой для ЗГT в постменопаузе. Даже если учесть, что средний возраст женщин был относительно высок, относительный риск инсульта превышал данные, полученные в ходе WHI у женщин в постменопаузе старшего возраста, использовавших 0.625 мг КЭЭ/ 2.5 мг MПA (ОР =1.35 в возрастной группе 60-69 лет и 1.26 — в возрастной группе 70-79 лет) [55].    Авторы LIFT пришли к заключению, что препарат не должен применяться у пожилых женщин  и у более молодых женщин с факторами риска инсульта.

 

Все вышеперечисленные факторы следует учитывать при оценке баланса пользы и риска терапии тиболоном у конкретной пациентки.

 

Выбор препаратов для ЗГТ

 

Поскольку метаболические расстройства достаточно распространены  у женщин в переходный период и в ранней постменопаузе рекомендации по снижению веса и увеличению физической активности крайне важны для  снижения риска диабета и ССЗ. При наличии показаний для ЗГТ следует особое внимание обращать (помимо низкой дозы эстрогена) на характеристики прогестагена.

 

Во многих РКИ получены доказательства, что низкодозированный препарат для непрерывного комбинированного режима ЗГТ, представляющий собой  комбинацию 1 мг 17b-эстрадиола/2 мг дроспиренона  обладает преимуществами в отношении профилактики и лечения комплекса кардиометаболических расстройств в постменопаузе. Это реализуется  благодаря уникальному сочетанию антиминералокортикоидного и антиандрогенного влияний дроспиренона [56-61].  Препарат обеспечивает профилактику развития АГ на стадии предгипертензии; устойчивое снижение АД в течение 24-часового периода, в том числе во время ночного сна при приеме перед сном (наиболее значимо — между 4 и 8 часами после приема); снижение дозы на начальном этапе и, возможно, необходимости  в приеме антигипертензивных средств у женщин с уже имеющейся гипертензией I ст., а значит  значимое снижение сердечно-сосудистых рисков в целом.  В этой связи, огромный интерес представляют данные недавно завершенного крупномасштабного когортного исследования EURAS-HRT, проведенного в семи Европейских странах  с участием более 30,000 женщин в постменопаузе (> 100,000 женщин-лет наблюдения) [62]. На фоне комбинации ДРСП/Е2  выявлена  отчетливая тенденция к снижению  частоты  артериальной тромбоэмболии (откорректированное отношение рисков (ОР) = 0.4 (95% ДИ: 0.1–1.1); острого инфаркта миокарда (откорректированное ОР = 0.5 (95% ДИ: 0.2 – 1.2) и ишемического инсульта (откорректированное ОР: 0.5 (95% ДИ: 0.2 – 1.0); p<0.05)  по сравнению с другими препаратами для ЗГТ, хотя низкое число этих событий не позволило установить статистическую значимость.

 

Что касается сексуальных расстройств, как убедительно было продемонстрировано выше, не доказана их взаимосвязь со снижением уровня андрогенов у женщин с интактными яичниками. Показано, что   гормональная терапия  эстрогенами у,лучшает сексуальную функцию в переходный период, так как эффективно  купирует диспареунию и вазомоторные расстройства,  улучшает общее самочувствие и  психологическое состояние женщин [63-65].

 

Заключение

 

Как показали результаты SWAN более 30% женщин уже в переходный период испытывают различные метаболические расстройства,  являющиеся важнейшим прогностическим фактором риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений в будущем. Менопауза сама по себе является уникальным фактором риска кардиометаболических расстройств у женщин и нарушение баланса половых гормонов в этот период вносит значимый вклад в их развитие помимо закономерных возрастных влияний. Данные последних лет продемонстрировали, что половое удовлетворение у женщин в огромной мере связано с их состоянием здоровья и  общим благополучием,  корреляцию с низким уровнем андрогенов у женщин с интактными яичниками трудно доказать и прежде всего следует исключить неблагоприятное влияние дефицита эстрогенов и психо-эмоциональных расстройств, нередких в этот сложный период.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Roger VL, et аl. on behalf of the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics—2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:18–209
2. Carr MC. The emergence of the metabolic syndrome with menopause. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2404-11
3. Donato GB, Fuchs SC, Oppermann K, Bastos C, Spritzer PM. Association between menopause status and central adiposity measured at different cutoffs of waist circumference and waist-to-hip ratio. Menopause 2006;13:280-285
4. Otsuki M, Kasayama S, Morita S, et al. Menopause, but not age, is an independent risk factor for fasting plasma glucose levels in nondiabetic women. Menopause 2007;14:404-407
5. Quyyumi AA. Women and ischemic heart study: pathophysiologic implications from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study and future research steps. J Am Coll Cardiol 2006 47(3 Suppl): 66-71
6. Carey VJ, Walters EE, Colditz GA et al. Body Fat Distribution and Risk Non-Insulin-dependent Diabetes Mellitus. The Nurses’ Health Study. Am J Epidemiol 1997;145:614-19
7. Wenger NK. Hypertension and other cardiovascular risk factors in women. Am J Hypertens 1995;8:94-9
8. The DECODE study group on behalf of the Europe an Diabetes Epidemiology Grouр. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. The DECODE study group on behalf of the Europe an Diabetes Epidemiology Grouр. Lancet, 1999;354(9179):617- 621
9. Stone PH, Thompson B, Anderson HV et al. Influence of race, sex and age on management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: the TIMI III registry. JAMA 1996;275:1104-12
10. Fishman GI, Chugh SS, DiMarco JP, et al. Sudden cardiac death prediction and prevention: report from a National Heart, Lung, and Blood Institute and Heart Rhythm Society workshop. Circulation 2010;122:2335-2348
11. Rosamond W, Flegal K, Friday G et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007;115:69-171
12. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of CVD in women—2011 update. A guideline from the American Heart Association. Circulation 2011; 123: 1243-1262
13. Daniel Bos, M. Arfan Ikram, Suzette E. Elias-Smale, Gabriel P. Krestin, et al. Calcification in Major Vessel Beds Relates to Vascular Brain Disease. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2011;31(12):2982-9201
14.  Lee M,  Saver JL,  Chang B, Chang K-H, et al. Presence of baseline prehypertension and risk of incident stroke. A meta-analysis. Neurology. 2011;77:1330-1337
15. Notelovitz M. Androgen effects on bone and muscle. F ertil Steril 2002;77:S34 – 40 21.
16. Bachmann GA, Leiblum SR. The impact of hormones on menopausal sexuality: a literature review. Menopause 2004;11:120 –130.
17. Tok EC, Ertunc D, Oz U, Camdeviren H, Ozdemir G, Dilek S.The effect of circulating androgens on bone mineral density inpostmenopausal women. Maturitas 2004;48:235 – 42.
18. Will MA, Randolph JF. The influence of reproductive hormones on brain function in the menopausal transition. Minerva Ginecol 2009;61:469 – 81
19. Liu Y, Ding J, Bush TL, et al . Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001;154:489 – 94
20. Torréns JI, Sutton-Tyrrell K, Zhao X, e t al . Relative androgen excess during the menopausal transition predicts incident metabolic syndrome in midlife women: Study of Women’s Health Across the Nation. Menopause 2009;16(2):257 – 64
21. Woodis CB, McLendon AN,  Muzyk AJ.Testosterone Supplementation for Hypoactive Sexual Desire Disorder in Women. Pharmacotherapy. 2012;32(1):38-53
22. Zumoff B, Strain GW, Miller LK, Rosner W. Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab1995;80:1429 – 30
23. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847 – 53
24. Magoffin DA. Ovarian theca cell. Int J Biochem 2005;37:1344 – 9
25. Labrie F, Martel C, Balser J. Wide distribution of serum DHEA and sex steroid levels in postmenopausal womenVrole of the ovary? Menopause 2011;18:30-43
26. Ethun K. F.  , Wood C. E.  , Parker C. R. et al.Jr  , J. R. Kaplan , H. Chen,  S. E. Appt. Effect of ovarian aging on androgen biosynthesis in a cynomolgus macaque model. Climacteric 2012;15:82–92
27. Havelock JC, Rainey WE, Bradshaw KD, Carr BR. The post-menopausal ovary displays a unique pattern of steroidogenic enzyme expression. Hum Reprod 2006;21:309 – 17
28. Sowers MFR, Zheng H, McConnell D, Nan B et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the free androgen index among adult women: chronogical and ovarian aging. Hum Reprod 2009;24(9):2276-2285
29. Barrett-Connor E, Goodman-Gruen D. Prospective study of endogenous sex hormones and fatal cardiovascular disease in postmenopausal women. BMJ 1995;311:1193-1196
30. Guthrie J, Taffe J, Lehert P, Burger H, Dennerstein L. Association between hormonal changes at menopause and the risk of a coronary event: a longitudinal study. Menopause 2004;11:315-322
31. Sutton-Tyrrell K, Wildman R, Matthews K, et al. Sex hormone-binding globulin and the free androgen index are related to cardiovascular risk factors in multiethnic premenopausal and perimenopausal women enrolled in the Study of Women Across the Nation (SWAN). Circulation 2005;111:1242-1249
32. Santoro N, Torrens J, Crawford S, et al. Correlates of circulating androgens in mid-life women: the Study of Women’s Health Across the Nation. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4836-4845
33. Janssen I, Powell L, Crawford S, Lasley B, Sutton-Tyrrell K. Menopause and the metabolic syndrome. Arch Intern Med 2008;168:1568-1575
34. Wild, R.A., Carmina, E., Diamanti-Kandarakis, E. et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a   consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Metab 2010;95, 2038–2049
35. Fauser BCJM., Tarlatzis BC, Rebar RW, Legro RS, Balen Adam H.,et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group Fertil Steril 2011;97:28–38
36. Jones GL, Hall JM, Balen AH, Ledger WL. Health-related quality of life measurement in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review. Hum Reprod Update 2008;14:15–25
37. Shaw LJ, Bairey Merz CN, Azziz R, Stanczyk FZ, Sopko G, Braunstein GD, et al. Postmenopausal women with a history of irregular menses and elevated androgen measurements at high risk for worsening cardiovascular event-free survival: results from the National Institutes of Health—National Heart, Lung, and Blood Institute sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1276–84
38. Zang H, Carlstrom K, Arner P, Hirschberg AL. Effects of treatment with testosterone alone or in combination with estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women. Fertil Steril 2006;86:136-144
39. Wierman ME, Nappi RE, Avis N, et al. Endocrine aspects of women’s sexual function. J Sex Med 2010;7:561-85
40. Basson R, Brotto LA, Petkau J, Labrie F. Role of androgens in women’s sexual dysfunction.Menopause 2010;17(5):962-97
41. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG Female sexual dysfunction. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2011 Apr. 12 p. (ACOG practice bulletin; no. 119)
42. Labrie F, Archer D, Bouchard C, et al. Intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone), a physiological and highly efficient treatment of vaginal atrophy. Menopause 2009;16:907-92
43. Panjari M, Davis SR. DHEA for postmenopausal women: a review of the evidence. Maturitas 2010;66:172-179. Genazzani AR, Pluchino N. DHEA therapy in postmenopausal women: the need to move forward beyond the lack of evidence. Climacteric 2010;13:314-316.
44. Genazzani AR, Stomati M, Valentino V, et al. Effect of 1-year, low-dose DHEA therapy on climacteric symptoms and female sexuality. Climacteric 2011;14:661-668
45. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Мелихова О.А., Сметник В.П.  Андрогенный дефицит у женщин и возможности его гормональной диагностики. Проблемы эндокринологии 2011;3:31-36.
46. Bachmanm G, Bancroft J, Braunstein G, et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. Fertil Steril 2002;77:660–5
47. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgen therapy in women: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3697–716
48. International Consultation on Sexual Medicine Organized under the auspices of the International Consultation on Urological Diseases (ICUD) and the International Society for Sexual Medicine (ISSM) July 10 — 13, 2009. ICSM2009_finalprogram_website.pdf
49. Kloosterboe J. Historical milestones in the development of tibolone (Livial^® ). Climacteric 2011;14:609–621
50. Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J. Sex. Med. 2008;5(3):646–656
51. Clarkson Th B. Does tibolone exacerbate atherosclerosis? European Heart Journal 2006;27:635–637
52. Grinbaum ML, de S. Ferreira JA, Fernandes CE, de Azevedo LH.  Evaluation of tibolone effect on arterial resistance in postmenopausal women. Climacteric 2003;6:151–158
53. Bots ML, et al. The effect of tibolone and continuous combined conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone acetate on progression of carotid intima–media thickness: the Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone (OPAL) study. Eur Heart J 2006;27:746–755
54. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, et al; for the LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. NEJM 2008;359:21–32.
55. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G. Time to review all the evidence for hormone replacement therapy. JAMA 2003;289:2673-2684.
56. Archer DF, Thorneycroft IH, Foegh M et al. Long-term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial. Menopause 2005;12:716727.  
57. Preston RA. Comparative effects of conventional vs. novel hormone replacement therapy on blood pressure in postmenopausal women. Climacteric 2009;12 (Suppl 1):66-70
58. H. Seeger D. Wallwiener and A. O. Mueck; Effects of drospirenone on cardiovascular markers in human aortic endothelial cells.Climacteric 2009;12:80-87;
59. J. Knuuiti, R. Kallokoski, T. Janatuinen et al. Effect of estradiol-drospirenone hormone treatment on myocardial perfusion reserve in postmenopausal women with angina pectoris Am J Cardiol 2007; 99: 1648-1652.
60. Адашева ТВ, Задионченко ВС, Порывкина ОН и др.Терапевтические аспекты применения заместительной гормональной терапии у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе – взгляд кардиолога. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; №8:49-55.
61. Tanko LB, Christiansen C. Effects of 17b-oestradiol plus different doses of drospirenone on adipose tissue, adiponectin and atherogenic metabolites in postmenopausal women  Journal of Internal Medicine 2005; 258: 544–553
62. Dinger J, Heinemann K (Berlin Center for Epidemiology and Health Research EURAS-HRT The Safety of Oral Hormone Replacement Therapy: Final Results from the EURAS-HRT Study. 13^th World Congress on Menopause, Rome, 8-11 June 2011
63. Thomas HM, Bryce CL,  Ness RB, Hess R. Dyspareunia is associated with decreased frequency of intercourse in the menopausal transition. Menopause  2011;18 (2):152-157.
64. Gast MJ, Freedman MA,  Vieweg AJ. A randomized study of low-dose conjugated estrogens on sexual  function and quality of life in postmenopausal women. Menopause 2009:16(2):247-256.
65.  Gambacciani M, Rosano G, Cappagli B, Pepe A, Vitale C,  Genazzani AR. Clinical and metabolic effects of drospirenone–estradiol in menopausal women: a prospective study. Climacteric 2011;14:18–24