Особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и роль половых гормонов

С.В. Юренева¹, И.Б. Мычка², Л.М. Ильина ³, С.Н. Толстов ⁴

Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011.-N 4.-С.128-135

¹ФГУ  Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития,

²Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий;

³ Ассоциация гинекологов-эндокринологов

 

Введение.

 

В связи со значительным ростом продолжительности жизни населения во всем мире популяция женщин в возрасте ³ 60 лет к 2050 году составит более 30 % по отношению к их общему числу. Миф о том, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) относятся к разряду «мужских болезней» постепенно развеивается  как среди врачей, так и населения. В  1997 г. только 30% жителей США считали, что эти заболевания являются ведущей причиной смертности женщин, а в 2009 г. этот показатель составил уже  54%  [1]. В этой стране вопросам оценки и коррекции сердечно-сосудистого риска у женщин уделяется огромное внимание, о чем  свидетельствуют только что опубликованные Рекомендации Американской ассоциации кардиологов, посвященные профилактике ССЗ у женщин [2]. Существенные инвестиции, направленные на борьбу с этой главной проблемой здоровья у женщин, привели к значимым научным и медицинским достижениям в этой стране. Так смертность от ИБС, «отвечающей» почти за половину смертей от ССЗ у женщин, составила  в 2007 г. 95.7 на 100 000 женщин – только одну треть от аналогичного показателя в 1980 г. [3]. Полагают, что половина этого успеха связана со снижением основных факторов риска, а вторая половина – с активным лечением ИБС, включающим и  меры вторичной профилактики [4]. В последнее десятилетие результаты выполненного в США крупномасштабного рандомизированного исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI) подверглись углубленной дополнительной оценке, что во многом помогло переосмыслить методы профилактики ССЗ у женщин, в том числе возможную  роль заместительной гормональной терапии (ЗГТ)  [5].

 

В последние годы Европейское общество кардиологов проводит огромную работу, направленную на более глубокое понимание различных аспектов сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин, введение научных достижений в клиническую практику и  повышение знаний среди медицинского, научного сообщества и населения в рамках специальной Европейской программы  [6]. Частью этой программы явилась выработка единого экспертного мнения ведущих кардиологов и гинекологов Европы и междисциплинарного алгоритма ведения женщин в постменопаузе, опубликованного в  European  Heart Journal [7]. В 2008 г. был разработан аналогичный документ ведущих российских специалистов – кардиологов и гинекологов,  посвященный сердечно-сосудистым проблемам женщин в переходный период,  в котором были  суммированы ключевые вопросы, связанные с факторами риска ССЗ у женщин и приводятся рекомендации, касающиеся их своевременной оценки с целью повышения эффективности и стандартизации оказания медицинской помощи женщинам в переходный период [8].  В нашей стране в рамках политической акции «Здоровые сердца» и под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) стартовала Программа «Женское сердце», которая продлится до 2011 г и, безусловно, будет содействовать повышению информированности врачей и населения о жизненно важных проблемах ССЗ, необходимости их профилактики, своевременной диагностики и лечения.  

 

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последние годы, проблема ССЗ в женской популяции остается одним из главных вызовов 21 века, социально-экономическое бремя которой будет возрастать в связи с резким увеличением числа женщин старшего возраста.  Хотя женщины более всего боятся рака молочных желез, они намного чаще умирают от последствий ССЗ [9]. В России, как и в других странах Европы, более половины смертей у женщин происходят в результате этих заболеваний [10]. Было подсчитано, что в  США в 2007 г.  ежеминутно  ССЗ являлись причиной » 1 смерти в женской популяции, в абсолютных цифрах  это составило 421 918 смертей в год, что превысило суммарную смертность от рака, хронических легочных заболеваний, болезни Альцгеймера и всех несчастных случаев. [11].  На данный момент времени в этой стране расходы на ведение пациентов с ССЗ составляют около  17 % от числа всех финансовых затрат на общественное здравоохранение и, по-видимому, в ближайшие годы они значительно возрастут. Эксперты Американской ассоциации кардиологов  с помощью специально разработанной  методологии подсчитали, что будущие финансовые затраты на ведение пациентов с артериальной гипертензией, ИБС, сердечной недостаточностью, инсультом и другими ССЗ  с 2010 по 2030 г.г. возрастут втрое (с $273 миллиардов до $818 миллиардов) [12]. Для всех ССЗ косвенные финансовые расходы в результате  потери трудоспособности за этот период времени повысятся   на 61 %, а именно,   с $172 миллиардов г.  до  $276  миллиардов, соответственно.  В связи с этими устрашающими цифрами разработка эффективных стратегий, направленных на  профилактику ССЗ с целью возможного ограничения все возрастающего экономического бремени этих заболеваний приобретает ключевое значение для здравоохранения во всех странах, в том числе, и в России.

 

Гендерные различия факторов риска развития ССЗ

 

До недавнего времени большинство многоцентровых контролируемых исследований в кардиологии проводилось, в основном, среди мужчин  с учетом их относительно ранней заболеваемости и смертности и рекомендации по профилактике и лечению ССЗ вырабатывались без учета половых различий, но сейчас ситуация кардинально меняется. Определены существенные отличия эпидемиологии, симптоматики, динамики развития и прогноза ССЗ  у женщин, во многом, из-за более позднего (» на 10 лет) их развития  по сравнению с мужчинами, когда сопутствующие хронические заболевания могут маскировать клиническую картину и затруднять  диагностику. Женщин реже направляют на консультацию  к кардиологу, в связи с чем, они с меньшей вероятностью получают адекватное медикаментозное лечение, эффективность хирургического лечения у них также ниже по сравнению с мужчинами. Во многих документах подробно освещаются отличия   и значимость многих из традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, и отдельных характеристик ССЗ у женщин [2,7]. Гипертензия, курение и гипертриглицеридемия являются более важными факторами риска для женщин по сравнению с мужчинами [13]. Значение таких факторов риска, как липопротеины высокой плотности холестерин и высокочувствительный С-реактивный белок (highly sensitive C-reactive protein (hsCRP) активно обсуждается. У женщин смертность при наличии сахарного диабета на 37% выше, чем при инфаркте миокарда, а у мужчин наблюдается обратная картина [14].

 

В последние годы благодаря усилию Международной ассоциации по менопаузе, а в нашей стране Российской ассоциации по менопаузе больше внимания стали уделять менопаузе, как специфическому фактору риска ССЗ. Однако  другим критическим периодам в жизни женщин, также связанными со значительной гормональной перестройкой в организме (пубертатный период и роды), не придается должного значения.. Определенные нарушения, развивающиеся в эти периоды жизни могут свидетельствовать о наличии латентных сердечно-сосудистых и метаболических нарушений и сами по себе являются специфическими факторами риска для женщин.

 

Риски ССЗ  у женщин репродуктивного возраста.

 

Беременность является своеобразным сердечно-сосудистым и метаболическим «стрессом» для организма женщины. Развитие определенных осложнений  (диабет беременных, гипертензия беременных, преэклампсия, преждевременные роды и низкий, не соответствующий гестационному возрасту вес плода при рождении) свидетельствует о том, что женщина не прошла успешно этот стресс-тест и может свидетельствовать о наличии у нее ранней эндотелиальной дисфункции и/или латентного сосудистого заболевания или метаболического нарушения [15]. Согласно общемировым данным гипертензия беременных развивается » у 10% женщин на поздних сроках беременности. Преэклампсия многофакторное, связанное с беременностью нарушение,  диагностическими критериям которого  являются гипертензия ³ 140/90 мм рт.ст. после 20 недели гестации у женщин с нормотонией в предшествующий период + протеинурия ³ 0.3 г белка в суточной моче, возникает у 3-5% беременных. Следует подчеркнуть, что в последние 15 лет частота преэклампсии возросла на 40% [16], к возможным причинам относят «эпидемию» ожирения, поздний возраст первородящих женщин и рост числа многополодных беременностей. Полагают, что преэклампсия в анамнезе и/или задержка роста плода (» у 5% женщин плода) являются ранним признаком повышения сердечно-сосудистого риска в будущем [17,18].  Так недавно проведенный крупный мета-анализ соответствующих данных показал, что у женщин  с преэклампсией в анамнезе через 10-20 лет после осложненных родов в 3-4 раза повышался риск гипертензии и в два раза – риск инсульта, ИБС и ВТЭ по сравнению с женщинами с нормальными родами [19]. Многие факторы риска являются общими для развития преэклампсии и ИБС и включают эндотелиальную дисфункцию, гипертензию, ожирение, инсулинорезистентность и дислипидемию [20]. Как и прэклампсия, гестационный диабет, встречающийся в 2-9% случаев,  характеризуется определенными чертами метаболического синдрома (нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), впервые выявленное  во время беременности)  связан увеличением пожизненного риска ИБС [21,22]. Аргументом в пользу взаимосвязи между преэклампсией и НТГ является повышение риска сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) более чем в три раза в случае тяжелой формы преэклампсии (АД ³ 160/110 мм рт.ст. и протеинурия  ³ 0.3 г24 часа) [23]. Возможно преэклампсия сама по себе приводит к необратимым сосудистым и метаболическим изменениям, которые позднее способствуют повышению риска ИБС и СД 2 типа. Полагают, что к специфическим факторам сердечно-сосудистого риска у женщин, связанным с беременностью, можно отнести и привычное невынашивание беременности.  Только что опубликованные результаты выполненного в Шотландии с участием  130 000 женщин  исследования  показали, что у женщин с привычным невынашиванием беременности в последующие годы повышается риск ССЗ [24].

 

Авторы вышеуказанных работ полагают, что существуют общие предрасполагающие факторы, а именно, скрытые, сердечно-сосудистые, микрососудистые или гемостатические нарушения, проявляющиеся осложнениями беременности в репродуктивном возрасте и ССЗ в последующие годы. При сборе анамнеза врачи должны Внимательное   отношение к проблемам беременности в анамнезе для последующей оценки сердечно-сосудистого риска у конкретной женщины особо подчеркивается в последних Рекомендациях Американского общества кардиологов,  посвященном профилактике ССЗ у женщин [2]. Своевременное предоставление рекомендаций, касающихся диеты, изменения образа жизни, проведение необходимых диагностических процедур и при необходимости терапевтического вмешательства будет содействовать сокращению риска ССЗ у этих женщин в последующем.

 

Высоким риском ССЗ характеризуются  также молодые женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), встречающимся у 5%-10% женщин и характеризующимся биохимическими и клиническими проявлениями гиперандрогении (абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность и др.) [25].  Примерно для 45-50% женщин с СПКЯ  характерна эндотелиальная дисфункция и ранние признаки атеросклероза (повышение толщины интимы-медии сонной артерии и содержания кальция в коронарных артериях), однако существует недостаточно данных  об увеличении частоты сердечно-сосудистых событий у этих пациенток в период постменопаузы. Однако самым важным, связанным с полом фактором риска ССЗ у молодых женщин, безусловно, является эстрогенный дефицит (преждевременная недостаточность яичников, гипогонадотропная аменорея и хирургическая менопауза, наступившая до возраста 45 лет), который существенно повышает риск ССЗ, в том числе риск коронарных событий, в не зависимости от возраста.

 

Преждевременное «выключение» функции яичников.

 

Прекращение функции яичников или их удаление до возраста 45 лет коррелирует с повышением частоты ССЗ, инфаркта миокарда и смертности в целом. Согласно результатам наблюдательных исследований, временной промежуток между «выключением»  функции яичников и повышением сердечно-сосудистого риска может составлять от 5 до 10 лет. У женщин с ранней естественной менопаузой риск ССЗ, в основном, атеросклероза, в более молодом возрасте также повышается, но в меньшей степени. Показано, что у женщин после билатеральной овариэктомии, которые не получали заместительной терапии эстрогенами,  выше показатели кальцификации коронарных сосудов и чаще выявляются субклинические формы атеросклероза. По данным Rivera C.V. и соавт. [26]  у женщин после билатеральной овариэктомии, произведенной в возрасте < 45 лет и не получавших ЗГТ в течение последующих 10 лет, относительный риск (ОР) ССЗ составил 1.84 (95% ДИ 1.27-2.68 (р=0.001), а смертности от сердечно-сосудистых причин: ОР = 1.44 ( 95% ДИ 1.01-2.05 ( р= 0.04) по сравнению с женщинами контрольной группы. Наоборот, риск ССЗ у женщин, получавших ЗГТ, снижался: ОР = 0.65 (95% ДИ 0.30-1.41 (р=0.28). Пациентки с преждевременной недостаточностью яичников (» у 1% женщин в популяции), характеризующейся вторичной аменореей, бесплодием и симптомами гипоэстрогении у женщин в возрасте <  40 лет, также остро нуждаются в профилактике ССЗ [27]. C. N. Bairey Merz и соавт [28]  [выявили повышение риска ИБС при проведении коронарной ангиографии у молодых женщин с гипоэстрогенией гипоталамического происхождения

 

Результаты этого исследования служат дополнительным аргументом в поддержку того, что потеря функции яичников в любом возрасте способствует развитию сердечно-сосудистых нарушений.

 

Результаты недавно опубликованного в European Heart Journal популяционного исследования [29] выполненного в Швеции с участием  184 000 женщин после гистерэктомии, показали, что проведение этой операции с одновременной билатеральной овариэктомией до возраста 50 лет повышает риск госпитализации по поводу связанных с ИБС событий на 40%, а только гистерэктомии —  на 15%-20%. Эти результаты, свидетельствующие о  повышения сердечно-сосудистых событий у женщин после произведенной до возраста 50 лет билатеральной овариэктомии, сходны с данными наиболее крупного наблюдательного «Исследования здоровья медсестер» (Nurses' Health Study) [30].  Среди более,  чем  29 000 женщин, у которых была произведена гистерэктомия с билатеральной овариэктомией, не получавших заместительную терапию эстрогенами, отмечено повышение риска ССЗ в два раза и  общей смертности — на 40%. Показано, что гистерэктомия даже в случае интактных яичников коррелирует с повышением риска  развития артериальной гипертензии  и увеличением индекса массы тела.  До сих пор обсуждается вопрос, увеличивает ли проведение только гистерэктомии риск сердечно-сосудистых событий, возможно, в результате некоторого нарушения кровоснабжения  яичников и более раннего развития менопаузы (» на 4 года), но точного ответа на него пока нет из-за большого количества дополнительных  факторов, которые могут повлиять на окончательный результат, включая ожирение. Ясно одно, что при проведении гистерэктомии по поводу доброкачественных заболеваний, по возможности, следует избегать двусторонней овариэктомии, если такая операция все же произведена у молодых женщин, они сразу же переходят в группу повышенного риска ССЗ и  им должна быть назначена заместительная терапия эстрогенами, по крайней мере, до среднего возраста естественной менопаузы.

 

Риски своевременной менопаузы

 

В настоящее время в Европе средняя продолжительность жизни женщин превышает 80 лет, а поскольку возраст наступления менопаузы значительно не меняется (в среднем, 51, 3 года) длительность постменопаузы составляет примерно 30-40 % от общей продолжительности их жизни. Несмотря на то, что своевременная менопауза относится к числу физиологических явлений, она является предвестником многих потенциальных проблем со здоровьем, которые могут повлиять не только на качество, но подчас и на продолжительность жизни женщины. Специфическими проявлениями в этот период могут быть вазомоторная нестабильность, психологические, психосоматические расстройства и урогенитальные симптомы, появление которых заставляет многих женщин обращаться за медицинской помощью, но многие из них не подозревают о долгосрочных последствиях дефицита эстрогенов, к которым в первую очередь относятся ССЗ и остеопороз. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что эти нарушения могут быть "запрограммированы" уже in utero.  Таким образом, многие женщины в постменопаузе уже имеют латентные признаки этих заболеваний и нередко такие серьезные события, как инфаркт миокарда или переломы вследствие остеопороза, возникают до первого обращения к врачу гинекологу с вазомоторными жалобами.

 

У многих женщин уже в переходный период начинают  развиваться взаимосвязанные сосудистые и метаболические изменения, такие как повышение веса, нарушение липидного и углеводного обмена, а также эндотелиальная дисфункция [31].  Связанное с наступлением менопаузы изменение пропорций тела  по мужскому типу  способствует повышению резистентности к инсулину на периферии наряду с повышением уровня артериального давления и ухудшением липидного профиля. Прослеживается четкая взаимосвязь между длительностью постменопаузы и уровнем артериального давления, поскольку параллельно с изменением гормонального статуса происходит увеличение симпатического тонуса, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и повышение чувствительности к соли у женщин. С клинической точки зрения отсутствие контроля над высоким уровнем артериального давления является одним из самых важных сердечно-сосудистых факторов риска у женщин в постменопаузе, т.к. в 4 раза повышается риск развития ССЗ по сравнению с лицами того же возраста  с нормальным уровнем АД. Только что опубликованные результаты крупного популяционного исследования еще раз подтверждают важность снижения уровня артериального давления у женщин для сокращения сердечно-сосудистого риска по сравнению с мужчинами [32].

 

В последние годы в ряде работ получены интересные результаты, свидетельствующие о том, что относительно молодые и здоровые женщины  в постменопаузе с вазомоторными симптомами отличаются от тех женщин, у которых эти проявления отсутствуют. Так G.-C. M. Gast и соавт. [33], наблюдавшие с 1995 по 2000 г.г. когорту женщин (n =10 787) в  возрасте 46-64 года в Швеции и Дании, выявили, что вазомоторные проявления коррелировали с повышением риска ССЗ после корректировки с величиной ИМТ, уровнем холестерина и гипертензией по сравнению с теми, у кого эти симптомы отсутствовали. В Исследовании Women’s Health Across the Nation (SWAN) у женщин с приливами с большей вероятностью выявлялись такие латентные нарушения,  как эндотелиальная дисфункция или кальцификация  аорты, по сравнению с женщинами  без приливов [34]. Кроме того, женщины в постменопаузе с вазомоторными симптомами демонстрировали более высокий уровень систолического артериального давления не только в дневное время, но также и во время ночного сна по сравнению со сверстницами, не имевшими симптомов. Показано, что у женщин с менопаузальными проявлениями наблюдается более низкий уровень антиоксидантной активности в плазме, а именно,  меньшие концентрации сульфгидрильных групп и более высокие значения липопероксидов, чем у женщин без приливов. Таким образом, приливы у женщин в постменопаузе коррелируют с наличием оксидативного процесса,  в свою очередь, связанного с повышением риска ССЗ.

 

С учетом индивидуального профиля рисков, по-видимому, наличие выраженных приливов является индикатором латентно протекающих ССЗ и способствует значительно более высокому пожизненному риску неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе [35].  Этот факт служит объяснением, по крайней мере, частичным, отрицательного влияния или отсутствия какого либо эффекта ЗГТ на ССЗ в тех испытаниях, где терапия была назначена, в основном, бессимптомным, пожилым женщинам, в то время как результаты были положительными (значимое снижение числа сердечно-сосудистых событий) в наблюдательных исследованиях, где ЗГТ принимали здоровые женщины в переходный периоде по поводу  вазомоторных симптомов.

 

ЗГТ и CСЗ: данные доказательных исследований

 

За последние 30 лет значительно расширилось понимание биологических эффектов половых стероидов на сердечно-сосудистую систему. В эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах имеются функционально активные рецепторы для половых стероидных гормонов, действующие в качестве лиганд-активированных факторов транскрипции и регулирующих экспрессию генов в этих тканях-мишенях [36]. Оказывая модулирующее влияние на экспрессию генов, а также активизируя быстрые пути трансдукции поступающих сигналов, эстрогены регулируют множество крайне важных для нормального  функционирования  сердечно-сосудистой системы эффектов. В ходе исследований, выполненных на молекулярном и клеточном уровне получены убедительные данные, продемонстрировавшие, что эстрогены имеют множественное благоприятное воздействие на эндотелий, гладкомышечные клетки сосудов, кардиомиоциты и могут замедлять развитие и прогрессирование атеросклероза [37]. В большинстве доклинических исследований эстрогены способствовали удлинению латентного периода проявления и/или служили профилактикой прогрессирования атеросклероза и уменьшали выраженность ответа на повреждение сосудистой стенки. Согласно мнению ведущих мировых экспертов в этой области знаний, женские половые гормоны обладают благоприятным воздействием на сердечно-сосудистую систему и способствуют более низкому уровню ССЗ у женщин в пременопаузе по сравнению с мужчинами [38-40]. Результаты » 40 крупных наблюдательных когортных исследований и исследований случай-контроль свидетельствуют о снижении риска ИБС на 30-50%, а также общей смертности при использовании заместительной гормональной терапии (ЗГТ), как в виде монотерапии эстрогенами, так и комбинированных режимов [41].   

 

Рассогласование результатов, полученных в ходе наблюдательных испытаний и рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) позволило выдвинуть, так называемую «временную гипотезу», согласно которой польза и риски ЗГТ зависят от возраста женщины, в котором она была начата и/или длительности постменопаузы. Правомочность этой гипотезы была подтверждена в ходе крупномасштабных РКИ последних лет, в которых изучалось профилактическое воздействие ЗГТ в отношении ИБС и общей смертности. Результаты мета-анализа данных 23 РКИ (39 049  участниц, 191 340 пациенток/лет наблюдения) не выявили никакого эффекта ЗГТ на ИБС (отношение шансов (ОШ)= 0.99; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.88-1.11) при рассмотрении данных всех женщин вне зависимости от возраста [42]. Однако у пациенток в возрасте < 60 лет или с длительностью постменопаузы не более 10 лет отмечено статистически значимое снижение (на 32%) событий, связанных с ИБС (ОШ= 0.68 (95% ДИ 0.48-0.96),  которое было сходным с таковым в наблюдательных исследованиях. Анализ данных женщин в возрасте > 60 лет и продолжительностью постменопаузы   > 10 лет на момент рандомизации выявил отсутствие какого либо эффекта ЗГТ на этот показатель (ОШ=1.03; 95% ДИ 0.91-1.16), т.е получены результаты, сходные с таковыми при анализе данных всей изучаемой популяции женщин. По-видимому,  неблагоприятные эффекты комбинации эстрогенов/прогестагенов,  применявшихся в РКИ, в большей мере, связаны не с гормональной терапией как таковой, а определялись характеристиками популяции женщин, которая не подходила для назначения этой терапии, вследствие возраста или наличия уже имеющихся латентных признаков ССЗ. Так многие женщины, включенные в WHI,  имели артериальную гипертензию и неконтролируемый уровень артериального давления, получали статины или страдали ожирением.

 

При проведении мета-анализа 30 РКИ (26 708 участниц, 119 118 пациенток/лет наблюдения) выявлен благоприятный эффект ЗГТ в отношении общей смертности [43]. Хотя при рассмотрении данных всех женщин не отмечено какого либо влияния ЗГТ на смертность (ОШ=0.98; 95% ДИ 0.87-1.18), однако у женщин в возрасте < 60 лет на момент рандомизации (средний возраст 54 года) или с длительностью постменопаузы < 10 лет выявлено статистически значимое снижение смертности - на 39% (ОШ=0.61; 95% ДИ 0.39-0.95).  По данным WHI влияние ЗГТ на смертность зависит от возраста женщины, в котором терапия была начата [44], так  при объединении данных, полученных на фоне комбинированной терапии конъюгированными эквинными эстрогенами (КЭЭ) + медроксипрогестерона ацетат (МПА) и монотерапии КЭЭ, снижение риска общей смертности составило 30%. Подобные результаты были получены и в ходе наиболее крупного наблюдательного Исследования Здоровья Медсестер (ОШ=0.63; 95% ДИ 0.56-0.70). Возраст женщин, начинавших ЗГТ в наблюдательных исследованиях и у более молодых участниц вышеприведенного мета-анализа данных РКИ, был  сходным.

 

Таким образом, анализ накопленных к настоящему времени данных свидетельствует о том, что  у относительно молодых женщин,  начавших прием ЗГТ ближе к сроку менопаузы,  ее неблагоприятные эффекты крайне редки и не превышают таковых на фоне других медикаментозных средств, применяющихся для первичной профилактики ССЗ, таких как статины или аспирин. Существует мнение, что ЗГТ может оказать неблагоприятное влияние на артериальное давление и поэтому противопоказана женщинам в постменопаузе с гипертензией. Однако гипертензия не является противопоказанием для ЗГТ, если уровень артериального давления находится под надежным контролем. Более того, препарат для ЗГТ, содержащий пероральный 17b-эстрадиол в комбинации с достаточной дозой дроспиренона (не менее 2 мг) — прогестина, являющегося антагонистом рецепторов к альдостерону [45] продемонстрировал значимый антигипертензивный эффект в случае монотерапии, а также дополнительное благоприятное  влияние при использовании в комбинации  с общеизвестными антигипертензивными препаратами [46-48]. Профилактика развития гипертензии без значимого влияния на уровень АД у женщин с нормотензией, снижение уровня АД у женщин в постменопаузе с гипертензией и возможность использования в комбинации с антигипертензивными препаратами различных классов.

 

В свете полученных с момента опубликования предварительных данных WHI [5] и глубокого ре-анализа этих результатов в последующем [49-51] ведущие эксперты Международного общества по менопаузе сходятся во мнении, что эффективность и безопасность ЗГТ определяется следующими факторами: (1) своевременное назначение терапии согласно «временной гипотезе» у относительно молодых женщин, у которых еще не произошли необратимые изменения в  сердечно-сосудистой системе и имеется достаточное количество рецепторов к половым гормонам; (2) отбор пациенток, которым терапия показана и при этом нет противопоказаний для ее назначения; (3) индивидуализация терапии (выбор низкой дозы, пути введения и «правильного» прогестагена) [52].

 

Доза эстрогенов должна быть минимальной и при этом эффективной (1.0-0.5 мг 17b-эстрадиола, 0.3 мг КЭЭ или 25 mг эстрадиола трпнсдермально в виде пластыря), потому что низкие дозы эстрогенов также эффективны для лечения менопаузальных проявлений и для защиты костной ткани, а уровень тромбоэмболических эффектов ниже. В ходе исследования случай-контроль ESTHER было показано отсутствие статистически значимого повышения риска тромбоэмболии при использовании трансдермального эстрогена в комбинации с микронизированным прогестероном [53].

 

Все прогестины являются агонистами рецепторов к прогестерону, но они значимо отличаются по степени сродства к  другим стероидным рецепторам, а значит, по своим сосудистым и  метаболическим эффектам. В ходе WHI использовалась комбинация КЭЭ + МПА, поэтому его результаты, касающиеся сердечно-сосудистых событий, не могут быть механистически экстраполированы на другие комбинации эстрогенов/прогестинов. Прогестины, обладающие андрогенными и глюкокортикоидными свойствами способны нивелировать благоприятные сосудистые и метаболические эффекты эстрогенов. Принимая во внимание ключевую роль, которую играет активация РААС в развитии большинства негативных метаболических, сосудистых эффектов и повреждении органов-мишеней (перераспределение жира и формирование висцерального ожирения, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, эндотелинальная дисфункция и фиброз сосудистой стенки, дислипидемия, артериальная гипертензия, гипертрофии левого желудочка и др.) при выборе препарата  для ЗГТ предпочтение следует отдать прогестину с антиминералокортикоидными свойствами. По сравнению с другими эстроген-прогестагенными препаратами для ЗГТ комбинация  1 мг 17b-эстрадиола + 2 мг дроспиренона продемонстрировала многие преимущества: снижение уровня провоспалительных факторов, способствующих адгезии клеток, и  ингибитора активатора плазминогена-1; снижение толщины интимы-медии сонной артерии; снижение скорости пульсовой волны; снижение  индекса массы левого желудочка и улучшение параметров его диастолической функции; улучшение перфузионного резерва миокарда; профилактика перераспределения жировой ткани и формирования абдоминального ожирения, тенденция к снижению уровня триглицеридов и др. [10,54-59]. По сути, препарат превосходит ожидаемые стандартные эффекты низкодозированной гормональной терапии и является препаратом выбора по сравнению с другими средствами, применяющимися с традиционной целью «замещения гормонов.

 

Несомненно, ЗГТ остается терапией первой линии и самым эффективным методом лечения менопаузальных симптомов. Взвешенный клинический подход, правильный выбор дозы и комбинации эстрогенов/прогесинов, а, главное, назначение ЗГТ в ранней постменопаузе женщинам, которые в ней нуждаются для купирования вазомоторных симптомов, является залогом эффективности и успешности этой терапии.. Обсуждая нежелательные побочные эффекты ЗГТ, такие как потенциальное увеличение риска рака молочных желез, нужно отметить, что частота этих событий попадает в категорию «редкое» событие, согласно классификации CIOMS, одобренной ВОЗ, и эквивалентно увеличению риска рака молочной железы, выявленному в исследованиях с применением статинов. Согласно рекомендациям Консенсуса российских кардиологов и гинекологов [8],  при обсуждении вопросов ведения женщин с менопаузальными симптомами следует рассматривать возможность применения ЗГТ с учетом ее  возраста, индивидуальных характеристик, предыдущего медицинского анамнеза, неблагоприятной наследственности и многого другого. Использование любых лекарственных средств предполагает не только пользу, но и определенные риски,  поэтому каждая женщина в ходе  консультации с лечащим врачом должна иметь возможность принять информированное решение о наилучшем для нее методе терапии. 

 

 

Заключение

 

Менопауза для женщин является важнейшим специфическим фактором риска ССЗ, поэтому оценка сердечно-сосудистого риска в этот критический для женского организма период должна стать рутинной частью  стандартной гинекологической консультации. Необходимым для этого инструментом могут служить Практическое руководство Российской ассоциацией по менопаузе [60]  и Консенсус российский кардиологов и гинекологов, где вопросам оценки риска и мерам профилактики уделяется большое внимание [8]. Своевременное выявление диабета в комбинации с контролем липидного профиля, обязательное снижение артериального давления в случае его повышения и динамический контроль  за его уровнем в последующем позволит существенно снизить сердечно-сосудистый риск у женщин в постменопаузе. Помимо проведения необходимого обследования в этот момент гинекологи обладают уникальной возможностью повысить осознание здоровыми женщинами рисков, связанных с неправильным образом жизни и гормональными изменениями в организме, что может иметь ключевое значение для их будущего здоровья. Ведение женщин в переходный период и в постменопаузе  не должно осуществляться  исключительно гинекологом. Междисциплинарный подход крайне важен в этот период. Гинеколог должен не только оценивать вазомоторные и урогенитальные симптомы, но также уметь выявлять сердечно-сосудистые факторы риска и обратиться за помощью к кардиологу в случае необходимости, Кардиолог должен помнить о существовании  критических периодов в жизни женщин, из которых одним из важнейших, безусловно, является менопауза, и роли эстрогенного дефицита в повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний, чтобы направить пациентку к гинекологу для решения вопроса о возможном назначении заместительной гормональной терапии.

 

Литература.

1. Ведение женщин в пери- и постменопаузе. Практические рекомендации Российской ассоциации по менопаузе, Москва, 2010
2. Tanko LB, Christiansen C. Effects of 17b-oestradiol plus different doses of drospirenone on adipose tissue, adiponectin and atherogenic metabolites in postmenopausal women  Journal of Internal Medicine 2005; 258: 544–553
3. Адашева ТВ, Задионченко ВС, Порывкина ОН и др.Терапевтические аспекты применения заместительной гормональной терапии у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе – взгляд кардиолога. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; №8:49-55 
4. J. Knuuiti, R. Kallokoski, T. Janatuinen et al. Effect of estradiol-drospirenone hormone treatment on myocardial perfusion reserve in postmenopausal women with angina pectoris Am J Cardiol 2007; 99: 1648-1652
5. H. Seeger D. Wallwiener and A. O. Mueck; Effects of drospirenone on cardiovascular markers in human aortic endothelial cellsClimacteric 2009;12:80-87;
6.  Cimoncini T, Fu A. Caruso S. Garibaldi et al. Drospirenone increases endothelial nitric oxide synthesis via a combined action on progesterone and mineralocorticoid receptors  Human Reprod 2007;22 (8):2325-2334
7. Archer DF, Thorneycroft IH, Foegh M et al. Long-term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial. Menopause 2005;12:716727
8. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. for the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER Study. Circulation 2007;115:840–5
9. Pines A, Sturdee DW, Birkha¨user MH, et al. Summary of the First IMS Global Summit on menopause-related issues, HRT in the early menopause: scientific evidence and common perceptions. Climacteric 2008;11:267–72
10. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523–34
11. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary disease. Arch Intern Med 2006;166:357–65
12. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701–12
13. Preston RA, Norris PM, Alonso AB, Ni P, Hanes V, Karara AH. Randomized, placebo-controlled, trial of the effects of drospirenone-estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women receiving hydrochlorothiazide. Menopause 2007;14:408–14
14. Preston RA, White WB, Pitt B, Bakris G, Norris PM, Hanes V. Effects of drospirenone/17-beta estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 2005;18:797–804
15. White WB, Pitt B, Preston RA, Hanes V. Antihypertensive effects of drospirenone with 17-beta-estradiol, a novel hormone treatment in post-menopausal women with stage 1 hypertension. Circulation 2005;112:1979–84
16. Oelkers W. Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review. Molecular and Cellular Endocrinology 2004;217:255-261
17. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JA et al.  Postmenopausal hormone therapy  and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-77
18. Salpeter SR Walsh JME, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis.  J Gen Intern Med 2004;19:791-804
19. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2006;21:363-6
20. Hodis HN, Mack WJ. Coronary heart disease and hormone replacement therapy after menopause. Climacteric 2009;12 (Suppl 1):71-75
21.  North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2010;17:242–55
22. Archer DF,  Arnal J-F,  Birkhauser M., Bucciarelli P. et al.  Aging, menopause, cardiovascular disease and HRT. International Menopause Society Consensus Statement. The Writing Group on behalf of the Workshop Consensus Group. Climacteric  2009;12:368–377;
23. International Menopause Society. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007;10:181–94
24.  Mendelsohn ME.. Estrogen actions in the cardiovascular system. Climacteric 2009; 12 (Suppl 1):18-21
25. Simoncini T. Mechanisms of action of estrogen receptors in vascular cells: relevance for menopause and aging. Climacteric 2009; 12 (Suppl 1): 6-11
26. Gambacciani М, Pepe А. Vasomotor symptoms and cardiovascular risk. Climacteric 2009;(Suppl 1):32-35
27. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA et al. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation 2008;118:1234-1240
28. Gast G-C M, Pop V JM,  Samsioe GN, et al. Vasomotor menopausal symptoms are associated with increased risk of coronary heart disease. Menopause 2011;18(2): 146-151
29. Boggia J, Thijs L, Hansen TW, Li Y et al. Ambulatory Blood Pressure Monitoring in 9357 Subjects From 11 Populations Highlights Missed Opportunities for Cardiovascular Prevention in Women. Hypertension. 2011.Published online before print January 24, 2011, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.156828
30. Rosano G М, Vitale C, Tulli A.. Managing cardiovascular risk in menopausal women. Climacteric 2006;9 (Suppl 1):19-27
31. Parker WH, Broder MS, Chang E, et al. Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long-term health outcomes in the nurses' health study. Obstet Gynecol. 2009;113:1027-1037
32. 29 Ingelsson E, Lundholm C, Johansson AL, Altman D. Hysterectomy and risk of cardiovascular disease: a population based cohort study. Eur Heart J. 2010 Dec 24. [Epub ahead of print]
33. Bairey Merz C N,  Johnson B D,   Sharaf BL  et al. Hypoestrogenemia of Hypothalamic Origin and Coronary Artery Disease in Premenopausal Women: A Report from the NHLBI-Sponsored WISE Study. J Am Coll Cardiol 2003;41: 413–9
34. Vujovic S, Brincat M, Erel T, Gambacciani M  et al. EMAS position statement: Managing women with premature ovarian failure Maturitas 67 (2010) 91–93
35. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009; 16:15-23
36. E. Carmina. Cardiovascular risk and events in polycystic ovary syndrome Climacteric 2009;12 (Suppl 1):22-25
37. Smith GC, Wood AM, White IR, Pell JP, Hattie J. Birth weight and the risk of cardiovascular disease in the maternal grandparents. Am J Epidemiol 2010;171:736–44
38. Lykke JA, Langhoff-Roos J, Sibai BM, Funai EF et al. Hypewrtensive pregnancy didorders and subsequent cardiovascular morbidity and type 2 diabetes mellitus in the mother. Hypertension 2009;53:944-951
39.  Rodie VA. Freeman DJ, Sattar N and Greert IA.  Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic sybdrom of pregnancy? Atherosclerosis 2004;175:189-202
40. Carpenter MW. Gestational diabetes, pregnancy hypertension, and late vascular disease. Diabetes Care.2007;30(Suppl 2):246-250
41. Garovic VD, Hayman SR. Hypertension in pregnancy: an emerging risk factor for cardiovascular disease. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:613–622
42. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;335:974
43.  Ray JC, Vermeulen MJ, Dchull MJ et al. Cardiovascular Health After Maternal Placental Syndromes (CHAMPS):population-based retrospective cohort study Lancet 2005;356:1797-1803
44. Wilson BJ, Watson MS, Prescott GJ et al. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results from cohort study BMJ 2003;326:845
45. Duley L. The global impact of pre-eclampsia. Semin Perinatol 2009;33:130-137
46. Kssja RJ, Greer IA. Manifestations of chronic disease during pregnancy. JAMA 2005;294:2751-2757
47. Hu G, Jousilahti P, Qiao Q, Peltonen M, Katoh S, Tuomilehto J. The gender-specific impact of diabetes mellitus and myocardial infarction at baseline and during follow-up on mortality from all causes and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2005;45:1413–18
48. van der Schouw YT. Incidence and mortality of cardiovascular disease in postmenopausal women world-wide and relevance for preventive strategies. Climacteric 2009; 12(Suppl 1):1–5
49.  Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA et al. Forecasting the Future of Cardiovascular Disease in the United States: A Policy Statement From the American Heart Association.  Circulation 2011;123:00-00 [Epub ahead of print] DOI:10.1161/CIR.0b013e31820a55f5. Available at: http://circ.ahajournals.org
50. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et аl.; on behalf of the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics—2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:e18–e209
51. Мычка В.Б. Кузнецова И.В., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А. и др. Женский вопрос в кардиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 9(4)
52. The Writing Group on behalf of the Workshop Consensus Group. Aging, menopause, cardiovascular disease and HRT. Climacteric 2009;12:368–77
53. Сметник В.П., Балан В.Е, Зайдиева Я.З., Майчук Е.Ю, Мычка В.Б. и др. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери- и постменопаузе. Российский кардиологический журнал 2008 №4 с.40-57
54. Collins P, Rosano G, Casey C et al. Management of cardiovascular risk in the perimenopausal women: a consensus statement of European cardiologist and gynaecologist. Eur Heart J 2007;28:2028–4
55. Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG, et al. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27: 994–1005
56. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321–333
57. Ford ES, Ajani UA, Croft JB et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980–2000. N Engl J Med. 2007;356:2388 –2398
58. Xu JQ, Kochanek KD, Murphy SL, B. T-V. Deaths: Final Data for 2007: National Vital Statistics Reports. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; 2010;   Ford ES, Ajani UA, Croft JB et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980–2000. N Engl J Med. 2007;356:2388 –2398
59. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of CVD in women-2011 update. A guideline from the American Heart Association Circulation 2011; 123:DOI:10.1161/CIR.0b013e31820faaf8
60. Mosca L, Mochari-Greenberger H, Dolor RJ et al. Twelve-year follow-up of American women’s awareness of cardiovascular disease risk and barriers to heart health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:120–127