Предикторы сердечно-сосудистого риска у женщин: роль половых гормонов и образа жизни

Д.м.н. С.В. Юренева¹, к.м.н. Л.М. Ильина²

Эффективная Фармакотерапия (эндокринология) 2013 №6, с. 14-24

¹ФБГУ  Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития (дир. — акад. РАМН Г.Т. Сухих), ²Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

 

¹syureneva@gmail.com

 

Резюме

Повышение продолжительности жизни сопровождается увеличением распространенности  модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета  2 типа, в связи с чем, во многих случаях их развития можно избежать. Следует информировать женщин о преимуществах ведения здорового образа жизни. Своевременно назначенная и индивидуально подобранная заместительная гормональная терапия  может явиться важным компонентом здорового старения. 

_____________________________________________________________________________________________________________

 

Ключевые слова: Старение, постменопауза, качество жизни, метаболические нарушения, заместительная гормональная терапия

 

Введение.

За прошедшие 150 лет продолжительность жизни населения развитых стран мира прогрессивно  повышалась примерно на 2.5 года за каждое 10-летие [1]. За последние несколько десятилетий этот показатель у мужчин и женщин возрос на 20 % (на 11.1 и 12.1 лет), соответственно, во многом,  благодаря снижению уровня смертности  лиц старшего возраста [2].

 

Однако параллельно увеличению продолжительности жизни растет и распространенность заболеваний, связанных с образом жизни, таких как  сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ожирение и сахарный диабет  2 типа (СД 2 типа) [3]. Определены гендерные  различия заболеваемости, которые наблюдаются в большинстве стран мира и сохраняются до старости [4]. Например,  женщины чаще страдают от остеопороза и скелетно-мышечных нарушений. Что касается ССЗ, известно, что они развиваются у них примерно на 10 лет позднее, чем у мужчин благодаря защитному влиянию эстрогенов. Хотя продолжительность жизни женщин выше по сравнению с мужчинами,  к сожалению, эти «дополнительные» годы нередко сопровождаются потерей здоровья. Неизбежно встает вопрос, согласны ли женщины платить столь высокую цену, как  ограничение физических и ментальных способностей и тем более инвалидность, за более длинную жизнь?

 

Распространенность общеизвестных факторов сердечно-сосудистого риска повышается с возрастом. Показано, что  от одной трети до половины возрастных различий риска между возрастными группами лиц 25-49 лет, 50-59 лет и 60-64 года в отношении ИБС  объясняются курением, снижением соотношения уровней липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)/общего холестерина, повышением уровня систолического артериального давления (САД), индекса массы тела (ИМТ) и наличием сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). Недостаточная физическая активность и низкий социально-экономический уровень, также могут влиять на возрастные различия показателей сердечно-сосудистого риска [5].

 

Ключевые факторы сердечно-сосудистого риска

 

Артериальная гипертензия. Частота артериальной гипертензии (АГ), являющейся важнейшим фактором риска ССЗ, c возрастом повышается как у мужчин, так и у женщин. В последнем отчете Центров  по контролю и профилактике заболеваний  (CDC) [6] за период времени от 2003 до 2010 гг. АГ была выявлена у  30.4 %  населения США в возрасте ≥ 18 лет (≈у 66.9 млн. человек), при этом в 53.5 % случаев она была неконтролируемой.

 

По сравнению с мужчинами у женщин повышение  АД с возрастом, особенно САД, отмечается гораздо чаще, при этом прослеживается четкая взаимосвязь этих сдвигов с наступлением менопаузы: частота АГ (систолическое артериальное давление (САД) ≥ 140 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 90 мм рт.ст.)  у женщин в возрасте 65-74 года в три раза выше таковой у женщин в возрасте  45-54 лет [7]. Перед началом нашумевшего исследования «Инициатива во имя здоровья женщин»  (Women’s Health Initiative  (WHI) (n=9 870, возраст 50-79 лет) АГ была выявлена у 37,8 % участниц [8]. Важно отметить, что, несмотря на то, что 64,3% из этих женщин получали антигипертензивную терапию, контроль уровня АД  достигался только у трети из них.

 

Хотя механизмы, ответственные за повышение частоты АГ у женщин в постменопаузе до конца не изучены, развитие эстрогенного дефицита является важным звеном, поскольку приводит к нарушению образования оксида азота − вещества, улучшающего вазодилятацию, повышающего кровоток и ингибирующего пролиферацию гладко-мышечных клеток сосудистой стенки, а значит, процессы ее ремоделирования, лежащие в основе ранних процессов атерогенеза. Доказано, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) также играет ключевую роль [9]. Альдостерон  усиливает  реабсорбцию натрия почками, что способствует повышению объема циркулирующей крови и уровня АД, а стимуляция пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток, развитие эндотелиальной дисфункции и воспалительных изменений в стенке сосудов ведет к развитию структурных необратимых изменений и создает морфологическую базу для «закрепления» транзиторной АГ.

 

Многие исследования показывают, что АГ в постменопаузе сопровождается усилением жесткости артериальной стенки [10]. В статье  Montalcini и соавт. [11] представлены интересные данные, касающиеся возможной патофизиологии ранних процессов атерогенеза у женщин в постменопаузе, в частности, они обнаружили  увеличение пульсового давления (ПД),  как маркера начальных процессов ремоделирования сосудистой стенки. Повышение ПД,  обусловленное увеличением жесткости сосудистой стенки, коррелирует с существенным ростом ССЗ и смертности, поэтому согласно Рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии в  2006 г. впервые оно отнесено  к факторам риска ССЗ  у женщин старшего возраста [12]. Известно, что альдостерон играет ключевую роль в повреждении органов-мишеней, в том числе в повышении жесткости стенки артерий, отражением которой являются изменения  величины ПД.

 

Следует уделять особое внимание своевременному выявлению повышения уровня АД у женщин в постменопаузе уже на стадии предгипертензии (уровень САД —  120-139 мм рт.ст. ДАД  —  80-89 мм рт.ст.). По данным исследования RECALL [13] отложения коронарного кальция являющегося ключевым предиктором будущих кардиоваскулярных событий, строго коррелировали с наличием предгипертензии, особенно у женщин.  Получены данные, свидетельствующие о значимом повышении риска инсультов у  женщин при наличии  предгипертензии [14]. 

 

Огромная роль эстрогенов в поддержании «здоровья» сосудистой стенки нашла отражение в результатах исследования, проведенного среди жительниц г. Нью-Йорка. Установлено, что у женщин, прекративших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) после опубликования предварительных данных WHI о неблагоприятном балансе пользы/риска этой терапии, риск развития АГ был в 2 раза выше по сравнению с теми, кто продолжал ее получать [15]. Нельзя с уверенностью сказать, что играет ключевую роль: менопауза или возраст  [16], но эти данные позволяют предположить, что отказ от эстрогенной терапии могут оказать существенное влияние на развитие АГ у склонных к таким нарушениям женщин.

 

Ожирение. В настоящее время жировую ткань относят к числу  эндокринных органов. С возрастом мышечная масса уменьшается,  центральное отложение жировой  ткани увеличивается, нередко в отсутствии значительных изменений веса тела в целом.  Большинство исследований, в которых изучалось повышение веса и изменение  состава тела в переходный период во взаимосвязи с гормональными сдвигами,  демонстрируют увеличение количества центрального (абдоминального) и/или висцерального жира, что сопровождается ослаблением процессов окисления в жировой ткани, снижением расхода энергии и предрасположенностью к развитию  метаболического синдрома (МС). Безусловно, наиболее «опасным» в отношении повышения риска ССЗ является висцеральное ожирение. В ходе крупного проспективного мультинационального, исследования Study of Women Across the Nation (SWAN)  [17] было показано, что уровень биодоступного тестостерона в переходный период являлся более значимым прогностическим фактором накопления висцерального жира, чем концентрация эстрадиола,  сопоставимым по важности  с содержанием глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС).

 

Измерение ИМТ (в норме 18,5-24,9 в кг/рост в м2) и окружности талии (ОТ), составляющей в норме < 80 см, крайне важны для выявления нарушений не только липидного, но и углеводного обмена.   Следует помнить, что у женщин с нормальным ИМТ также могут отмечаться нарушения углеводного обмена, в том числе инсулинорезистентность (ИР). Данные последних лет свидетельствуют о том, что по сравнению с ИМТ показатель ОТ является более важным предвестником ССЗ, в том числе инсультов, у женщин. Получены данные о корреляции избыточного веса, ожирения и субклинических поражений артериальной  стенки сонной по данным толщины интимы-медии (ТИМ) общей сонной артерии в независимости от влияния других компонентов МС у женщин в постменопаузе [18]. В когорте участников Framingham Heart Study, висцеральное ожирение, измеренное с помощью мультидетекторной компьютерной томографии (КТ), служило независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий у лиц, исходно не имевших этих заболеваний, независимо от других традиционных факторов риска, включая ИМТ [19].   В исследовании приняли участие  3 086 лиц (49% женщин), представлявших две когорты: Framingham Heart Offspring Study и Third-Generation cohorts, у которых проводилась КТ абдоминальной области с целью измерения количества жировых отложений (подкожных и висцеральных) с 2002 по 2005 гг., средний возраст на  момент начала исследования  составлял  50.2 лет, а продолжительность наблюдения − 7.4 года. После корректировки полученных данных с другими факторами риска относительный риск ССЗ при наличии только висцерального ожирения составил 1.44 (95% ДИ 1.08-1.92; p = 0.01).   Таким образом, своевременное выявление висцерального ожирения у женщин в переходный период и в постменопаузе позволяет выделить лиц с более высоким риском  ССЗ, поскольку служит независимым предиктором этих заболеваний в сравнении не только с ИМТ, но и с артериальным давлением, курением, повышением уровня холестерина и диабетом.

 

Сахарный диабет. В большинстве стран мира в последние десятилетия  значимо повысилась распространенность СД 2 типа. В 2000 г. примерно  171 млн. человек во всем мире страдали этим заболеванием, как полагают,  это число к  2030 г. возрастет  до 366 млн. человек.  Согласно данным пресс-релиза CDC между 1995 и 2010 г.г. прирост диагностированных случаев диабета  в 42 штатах США составил 50%, а в  18 штатах − ≥ 100%  [20].  Основная причина столь драматического увеличения диагностирования диабета– это рост окружности талии американцев (ожирения).  Особую трагичность этой ситуации придает тот факт, что СД 2 типа, составляющий 90-95% от числа всех случаев диабета США, в большинстве случаев можно было предотвратить путем  изменения образа жизни. В настоящее время в США разработана и активно действует Национальная Программа Профилактики Диабета.

 

Наличие СД 2 типа крайне  негативно сказывается на здоровье женщин, так как он является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, особенно в постменопаузе, и  основным фактором риска ССЗ. Существует  немного исследований, в которых анализируется взаимосвязь между СД 2 типа  и менопаузой из-за сложного взаимодействия многочисленных дополнительных  факторов, оказывающих влияние  на оба эти состояния. По данным крупных эпидемиологических исследований СД 2 типа  у женщин встречается чаще, оказывает более негативное влияние на смертность от ССЗ  по сравнению с мужчинами и наличие его, по сути, полностью нивелирует защитное влияние женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему.  Так по данным Исследовании здоровья медсестер (Nurse’s Health Study), у женщин, страдающих СД, риск развития ССЗ возрастает в 3-7 раз по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста. В ходе крупного европейского эпидемиологического исследования DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative  analysis of Diagnostic criteria in Europe) проводилась оценка причин сердечно-сосудистой смертности у женщин и мужчин с нормальным уровнем АД и АГ, а также при наличии или отсутствии СД. Было убедительно продемонстрировано, что при сочетании АГ и СД риск смертности у женщин был в 2 раза выше, чем у мужчин [21]. Следует подчеркнуть, что примерно половина женщин с СД 2 типа не знает о его наличии и заболевание нередко диагностируется впервые после происшедшего инфаркта миокарда.

 

О роли половых гормонов в повышении риска СД 2 типа убедительно свидетельствуют данные, полученные  в ходе крупного проспективного  InterAct  study у женщин с ранней менопаузой, для которых характерно повышение риска СД 2 типа [22].  Это  исследование  случай-контроль проведено в рамках крупного исследования  European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, всего в анализ были включены данные 3 691 женщины в постменопаузе  с диагностированным СД 2 типа (случаи) и  4 408 здоровых женщин (контроль), средний возраст − 59.2 лет. Наблюдение за участницами осуществлялось в течение 11 лет. После проведения корреляции полученных данных с общеизвестными модифицируемыми факторам риска, такими как ИМТ, ОТ и курение относительный риск (ОР) для СД 2 типа составил 1.32 (95% ДИ 1.04–1.69), 1.09 (0.90–1.31), 0.97 (0.86–1.10) и 0.85 (0.70–1.03) для женщин с возрастом наступления менопаузы < 40, 40–44, 45–49 и  ≥55 лет, соответственно, по сравнению с теми женщинами, у которых она наступила своевременно в возрасте  50–54 лет.

 

Авторы пришли к заключению, что ранняя менопауза связана с повышением риска СД 2 типа. Отрицательное  воздействие ранней менопаузы может быть важным фактором для осуществления мер профилактики СД 2 типа в этой популяции женщин. Это тем более важно, потому что в мультиэтнической когорте женщин (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) было  убедительно показано, что в случае ранней постменопаузы риск ИБС и инсульта  повышается в 2 раза (ОР 2.08; 95% ДИ,1.17-3.70; ОР, 2.19; 95% ДИ, 1.11-4.32, соответственно) по сравнению с женщинами со своевременной менопаузой [23].
Положительное влияние эстрогенов доказано в РКИ, в котором прием ЗГТ сопровождался снижением риска СД на 35% по сравнению с влиянием плацебо [24].

 

Половые различия  сердечно-сосудистого риска

В развитых странах мира ССЗ остаются основной причиной смертности среди лиц обоего пола. Несмотря на то, что смертность, связанная с ССЗ неуклонно снижается, одна из трех смертей все еще происходит по этой причине [25]. 

CСЗ  − основная причина смерти  женщин во всех европейских странах; до возраста 75 лет 42 % женщин умирают от CСЗ по сравнению с 38 % мужчин [26].  В странах Европы уровень смертности в результате ишемической болезни сердца (ИБС) среди женщин 56-65 лет продолжает повышаться, примерно четверть смертей в этой возрастной группе связано с этими нарушениями. Как уже отмечалось, у женщин ССЗ развиваются, в среднем,  на 10 лет позднее, чем у сверстников-мужчин, но прогноз, как правило, хуже из-за потери трудоспособности и инвалидности.

 

В независимости от возраста в постменопаузе частота ССЗ выше по сравнению с женщинами в пременопаузе.  Безусловно, эстрогенный дефицит оказывает дополнительное негативное воздействие наряду с закономерными процессами старения, способствующими увеличению риска этой патологии, что особенно актуально для женщин с преждевременной и хирургической менопаузой. В отличие от мужчин у женщин, как правило, определяются  множественные факторы риска ССЗ: абдоминальное/висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия (низкий уровень липопротеинов высокой плотности холестерина (ЛПВП-Х),  повышение содержания триглицеридов (ТГ) и преобладание мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности холестерина (ЛПНП-Х), АГ, ИР или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), характеризующие МС. Повышенное содержание ЛПНП-Х является неблагоприятным прогностическим фактором ССЗ у лиц обоего пола, а низкое соотношение уровня  ЛПВП-Х к уровню ЛПНП-Х является  более важным для женщин, как и повышенное содержание ТГ.

Половые гормоны, играют огромную роль в биологических различиях развития ССЗ у мужчин и у женщин, включая  особенности эпидемиологии, лечения  и прогноза [27]. С меньшей вероятностью у женщин встречаются  типичные симптомы стенокардии, но чаще отмечается нераспознанный инфаркт миокарда, они реже получают своевременную адекватную терапию по сравнению с мужчинами [28,29]. Профиль факторов  риска также имеет гендерные различия: мужчины более физически активны, тогда как женщины, чаще поддерживают «здоровый» вес [25]. Так как большинство CСЗ, включая ИБС и инсульт, при своевременном вмешательстве можно предотвратить, четкое понимание сердечно-сосудистых характеристик у женщин в постменопаузе имеет большое значение.

Показано, что увеличение уровня свободного тестостерона и снижение содержания ГСПС прямо коррелируют с увеличением частоты кальцификации аорты и  коронарных сосудов [30]. Данные поперечного исследования не позволяют определить причинную связь, однако большинство авторов полагает, что развивающаяся в переходный период и в ранней постменопаузе относительная гиперандрогения связана с нарушением ключевых факторов риска.  Результаты  Women’s Health Study показали, что у женщин с самыми высокими уровнями андрогенов наблюдалась наибольшая распространенность МС и  повышен риск событий ССЗ в 2 раза [31]. Артериальная гипертензия нередко является запоздалым проявлением комплекса метаболических расстройств. Поэтому первичная профилактика всей совокупности вышеуказанных нарушений приобретает огромное значение.

Подсчет сердечно-сосудистого риска.

Фрамингемская шкала риска (Framingham Risk Score (FRS), применяемая в США для подсчета сердечно-сосудистого риска, основана на данных крупного проспективного когортного исследования (Framingham Heart Study) [32] и учитывает возраст, пол, уровень холестерина, курение и показатели АД.  С помощью шкалы FRS можно подсчитать риск ССЗ в ближайшие 10 лет, но  как полагают многие эксперты, она не позволяет достоверно оценить риск у женщин [33]. Только что опубликованы разработанные Американской ассоциацией сердца и Американской коллегией кардиологов  рекомендации (AHA/ACC) под эгидой  National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) по  оценке сердечно-сосудистого риска, дислипидемии и ожирения, а также по образу жизни. Разработан новый инструмент Pooled Cohort Equations для подсчета 10-летнего риска атеросклеротических ССЗ у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет, не имеющих на данный момент времени каких либо заболеваний [34]. Повышение риска констатируется при значениях Pooled Cohort Equations  ≥ 7.5%, после чего рекомендуется  активное вмешательство, однако многие кардиологи считают, что этот показатель завышен и если следовать этим рекомендациям, многим пациентам может быть назначено лечение, в котором они на данный момент времени не нуждаются.

 

Альтернативу FRS в Европе составляет шкала для подсчета сердечного риска  SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation Project), основанная на данных проведенных в Европе крупномасштабных исследований и рекомендуемая Европейским обществом кардиологов (European Society of Cardiology) [35]. Шкала SCORE позволяет подсчитать на основе возраста, курения, уровней общего холестерина и АД риск фатальных сердечно-сосудистых событий в последующие 10 лет у лиц обоего пола, не предъявляющих жалоб в настоящий момент времени. Если сердечно-сосудистый риск ≥ 5% или прогнозируется достижение такого показателя у данной женщины к 60 годам  (повышение риска), следует оценить дополнительные, важные факторы риска и разработать план профилактических мероприятий.

Женщины, как правило, имеют более низкий абсолютный  риск в младших возрастных группах, но могут характеризоваться более высокими уровнями специфических  факторов риска. Поэтому при принятии клинического решения о возможном вмешательстве надо руководствоваться здравым смыслом и не опираться только на показатели вышеприведенных шкал для подсчета сердечно-сосудистого риска в будущем.

В  опубликованных в 2011 г. специальных рекомендациях Американской ассоциации сердца (American Heart Association (AHA)  [36]  подчеркивается, что рекомендации по профилактике сердечно-сосудистого риска для лиц обоего пола за редким исключением являются сходными. В этом документе эксперты  AHA внесли новую категорию «идеального сердечно-сосудистого здоровья», которая включает отсутствие повышенных факторов риска, ИМТ = 25 кг/м 2, регулярные физические нагрузки   умеренной/ значительной интенсивности и здоровую диету. Если полагаться на эти критерии, в WHI  только 4 % женщин относились к этой идеальной категории, а 13 % хотя и не  имели никаких факторов риска, но не следовали здоровому образу жизни  [37].

Ведение женщин в постменопаузе.

Образ жизни.

Влияние привычной физической нагрузки на сердечно-сосудистые риски было оценено в  когортном исследовании с участием женщин в пре-, пери- и в постменопаузе (n=292), средний возраст которых составил 57.1 лет (среднее стандартное отклонение 5.4) [ ]. Авторы  измеряли наиболее важные антропометрические и метаболические параметры. Обычная физическая активность оценивалась с помощью цифрового шагометра в течение 7 дней, в зависимости от полученных результатов  участницы были разделены на две группы, как активные или ведущие сидячий образ жизни   (≥ 6000 и  < 6000 шагов в день, соответственно).

Неактивные женщины характеризовались более высоким риском избыточной массы тела/ожирения (относительный риск (OР) 2.1; 95% ДИ 1.2–3.6; p = 0.006) и окружностью талии > 88 см (OР 1.7; 95% ДИ 1.1–2.9; p = 0.03) даже после корректировки с возрастом, менопаузальным статусом, курением и приемом ЗГТ. У неактивных женщин выявлен также повышенный риск СД (OР 2.7; 95%  ДИ 1.2–6.3; p = 0.014) и метаболического синдрома (OР 2.5; 95% ДИ 1.4–4.3; p = 0.001).

В новом посвященном образу жизни документе AHA/ACC [39] представлены три главные рекомендации: (1) следование средиземноморской или так называемой DASH-диете (Dietary Approaches to Stop Hypertension-type diet), которые включают фрукты, овощи, цельные зерна, орехи, бобовые, рыбу, обезжиренные молочные продукты, отказ от красного мяса и злоупотребления алкоголем; (2) ограничение потребления насыщенных жиров, транс-жирных кислот, сладостей, подслащенных напитков и двууглекислого натрия; (3) аэробная физическая активность от умеренной до интенсивной в течение 40 минут  три — четыре раза в неделю.

Изучение взаимосвязи между особенностями диеты в среднем возрасте  и распространенностью здорового старения  в будущем [40] показало, что женщины с более «здоровыми» характеристиками диеты в  середине жизни с большей вероятностью (на 40 %) доживут до возраста ≥ 70 лет без главных связанных с возрастом хронических заболеваний и без значительного ущерба для физического состояния, познавательной функции или психического здоровья. Это новое исследование добавило аргументы в пользу средиземноморской диеты. Ранее многие работы показали, что эта диета может способствовать снижению уровня глюкозы натощак и  содержания липидов у лиц с повышенным риском СД, что приведет  к  уменьшению риска  сердечно-сосудистых событий и инсульта, а также  может улучшить познавательную функцию. 

 

Полагают, что суммарные воздействия  факторов окружающей среды в течение всей  жизни, более важны, чем их влияние в более позднем возрасте для определения состояния здоровья у лиц старшего возраста. Многие из патогенетических механизмов возрастных хронических заболеваний, например, атеросклероза и  заболеваний сердца, поражение головного мозга при деменции, «запускаются» в среднем возрасте. Поэтому именно средний возраст, вероятно, является самым подходящим временем для профилактики хронических заболеваний старения, которые развиваются постепенно в течение многих лет.

 

Медикаментозная профилактика и коррекция сердечно-сосудистых рисков

Согласно ранее существовавшему мнению, полученные в результате интервенционных исследований с участием мужчин данные можно полностью экстраполировать на женщин, что привело к  рассмотрению вопросов первичной профилактики  ИБС у женщин в том же ключе, что и у мужчин. Однако за прошлое десятилетие накопилось много данных, опровергающих эту гипотезу. Полученные  доказательства, в том числе, касаются гендерных различий эффективности  отдельных методов лечения, направленных на первичную профилактику ИБС.

Лечение статинами эффективно для снижения риска сердечно-сосудистых событий и признано безопасным лечением, которое хорошо переносится [41]. Однако их использование может быть связано с незначительным повышение заболеваемости СД [42]. Результаты большинства работ основывались на исследованиях с участием, главным образом, мужчин. Половые различия в патогенезе СД общепризнаны, поэтому развитие новых случаев заболевания, связанных с использованием статинов, может быть более распространено среди женщин,  чем у мужчин. Это подтвердили результаты исследования Culver и соавт., продолжавшегося  в течение 3 лет (n=153 840) в  рамках наблюдательной части WHI, которые выявили взаимосвязь между исходным применением статинов и частотой новых случаев СД [43]. Откорректированное отношение риска развития СД для пользователей статинов в целом составило 1.48 (95% ДИ 1.38–1.59). Использование статинов было связано с увеличением риска СД особенно у женщин в ранней постменопаузе и у худощавых женщин. Эти данные имеют  важное клиническое значение при оценке баланса  риска и пользы применения статинов у женщин, особенно при проведении первичной профилактики, тем более, что недавно проведенный мета-анализ не выявил благоприятного влияния статинов у женщин в отношении общей смертности [44].

Заместительная гормональная терапия

Гормоны – такие же  лекарства, как и многие другие, они имеют показания  и противопоказания. ЗГТ является всего лишь одним из  компонентов среди  многих других лекарственных средств, которые могут потребоваться женщине среднего возраста. В 2002 г. предварительные результаты исследования WHI не показали выгоды  от применения ЗГТ в отношении сердечно-сосудистой системы, что ранее было отмечено в многочисленных наблюдательных исследованиях. Наоборот они выявили некоторые негативные эффекты. Исследование WHI нанесло непоправимый ущерб женщинам во всем  мире, отказавшимся от необходимого им лечения. Последующий углубленный ре-анализ полученных в ходе WHI данных и результаты многих РКИ и наблюдательных исследований с хорошим дизайном опровергли многие скоропалительные утверждения о неблагоприятном профиле риска этой терапии и способствовали лучшему пониманию воздействия ЗГТ у женщин в постменопаузе, показав, что время началатерапии в пери- и в ранней постменопаузе может иметь ключевое значение.

 

Наибольший интерес  представляют результаты трех исследований с различным дизайном, выполненные у женщин в постменопаузе, в двух из которых использовался циклический, а в одном – непрерывный режим ЗГТ, а также различные прогестагены и пути введения гормонов.

 

Целью четырехлетнего рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования KEEPS явилось изучение влияния пероральных конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) в низкой дозе (0.45 мг/день) и парентерального эстрогена (пластырь Климара^® 50 мкг/день), которые назначались в комбинации с микронизированным  прогестероном в дозе 200 мг в течение 12 дней каждого месяца у здоровых женщин (n=727) в возрасте 42-58 (средний возраст 52 года), продолжительность постменопаузы на  момент рандомизации  составляла не более 3 лет [45].  В отличие от трансдермального эстрогена, применение пероральных КЭЭ было связано с увеличением уровня ЛПВП-Х, однако в этой группе женщин отмечалось не только снижение уровня ЛПНП-Х, но также увеличение уровней ТГ. Трансдермальный E2 несколько улучшал чувствительность к инсулину  по данным уровней  глюкозы и  инсулина, в том числе показателя HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). В течение 48 месяцев лечения любым из вышеуказанных типов гормональной терапии, не было выявлено никаких значимых воздействий на атерогенез у здоровых участниц KEEPS по данным ультразвукового исследования ТИМ сонной артерии по сравнению с плацебо,  обнаружена  статистически незначимая тенденция к снижению накопления кальция в  коронарных артериях (CAC).

Таким образом, исследование KEEPS  предоставило доказательства того, что комбинированная низкодозированная гормональная терапия у женщин в ранней постменопаузе не оказывает негативного влияния на  сердечно-сосудистую систему по данным визуализации артерий, содержания биомаркеров или других факторов риска ССЗ.

Целью открытого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), выполненного в рамках Danish Osteoporosis Prevention Study [46] явилось изучение сердечно-сосудистых исходов у женщин в ранней постменопаузе.  Участницами  исследования стали 1 006 здоровых женщин в возрасте 45–58 лет (средний возраст 50 лет)  в ранней постменопаузе (в среднем, 7 месяцев) с менопаузальными симптомами, которые рандомизированно были разделены на две группы: первая группа  (n=502) получала трехфазный препарат, содержащий эстрадиол в комбинации с норэтистерона ацетатом, или 2 мг эстрадиола в случае гистерэктомии в анамнезе,  а вторая контрольная группа (n=504) не получала никакого лечения.  Запланированная продолжительность исследования составляла 20 лет, но после опубликования  в 2002 г. предварительных данных WHI примерно через 11 лет после его начала, оно было остановлено.  Однако участницы продолжали наблюдаться, общий период наблюдения составил не менее 16 лет, в ходе которого регистрировались все сердечно-сосудистые события, заболеваемость раком и показатели смертности.

 

Через  10 лет лечения в группе женщин, получавших ЗГТ, отмечено  снижение общей смертности  (относительный  риск (ОР) 0.57, 95% 0.30-1.08; P=0.084) и сердечно-сосудистых событий (ОР 0.48, 95% ДИ 0.26-0.87;P=0.015).

 

Авторы пришли к заключению, что женщины, получавшие ЗГТ в течение 10 лет в ранней постменопаузе, характеризовались значимым снижением риска общей смертности, сердечной недостаточности или инфаркта миокарда без какого либо повышения риска рака, венозной тромбоэмболии и инсульта. Важно отметить, что после  16 лет наблюдения эти  преимущества, в том числе снижение общей смертности и других важных сердечно-сосудистых исходов, сохранялись.

 

Крупномасштабное контролируемое, проспективное  исследование с активным наблюдением EURAS-HRT (European Active Surveillance Study of Women) было проведено в 7 европейских странах (> 30 000 участниц и > 100 000 женщин-лет  наблюдения) с целью сравнения безопасности комбинации 1 мг Е2/2 мг ДРСП с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима ЗГТ (нкЗГТ) и продолжалось более 6 лет [47]. На  фоне комбинации Е2/ДРСП  обнаружена статистически значимо более низкая частота неблагоприятных артериальных событий: скорректированный ОР для артериальной тромбоэмболии составил 0.5 (95% ДИ: 0.3–0.8); для острого инфаркта миокарда −  0.5 (95% ДИ: 0.2 – 1.2); для ишемического инсульта −  0.5 (95% ДИ: 0.2 – 1.0); p<0.05) по сравнению с другими препаратами для нкЗГТ и при этом не было выявлено никаких различий в показателях ВТЭ.

 

Комбинация «Е2/дроспиренон»: преимущества в отношении сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе

 

Ключевым преимуществом комбинации E2 1 мг/ДРСП 2 мг является уникальное сочетание антиандрогенного и антиминералокортикоидного эффектов прогестагена,  благодаря чему препарат благоприятно влияет на уровень АД,  липидный профиль, углеводный/инсулиновый обмен и  композиционный состав тела (профилактика развития висцерального ожирения).

 

Как уже отмечалось выше характерное для переходного периода и ранней постменопаузы увеличение уровня свободного тестостерона и снижение содержания  ГСПС, прямо  коррелирует с увеличением частоты кальцификации аорты и  коронарных сосудов [30]. В этой связи, значимость мощного антиандрогенного влияния препарата в отношении профилактики атерогенеза существенно возрастает.

 

В последнее время широко обсуждается потенциальная роль прогестерона и прогестинов с антиминералокортикоидными свойствами в контроле массы тела и пролиферации жировой ткани после обнаружения важной роли минералокортикоидных рецепторов в дифференциации жировой ткани [48]. Следует отметить, что рост ожирения не только носит характер эпидемии, но и часто связан с АГ, особенно с резистентными к традиционному лечению формами. Существует гипотеза о ключевой роли минералокортикоидов в патогенезе связанной с ожирением артериальной гипертензии [49]. Правомерность этой гипотезы подтверждается клиническими данными, полученными Engeli S и соавт. [50]. Они  изучали влияние РААС по данным уровня ангиотензиногена, ренина, альдостерона, ангиотензин-превращающего фермента и ангиотензина II в крови и также ряда этих параметров в биоптатах жировой ткани, на связанную с ожирением гипертензию. Авторы подсчитали, что снижение веса на 5% коррелирует со значимым снижением показателей активности РААС в крови и жировой ткани, и вносит свой вклад в уменьшение уровня АД. Результаты этого исследования подтверждают четкую взаимосвязь между ожирением, уровнем АД и активностью РААС. В исследовании EURAS-HRT пациентки реже нуждались в гипотензивной терапии на фоне комбинации E2 1 мг/ДРСП 2 мг по сравнению с другими изучаемыми режимами ЗГТ [47].

 

Наряду с эндотелиальной дисфункцией МС играет существенную роль в повышении сердечно-сосудистого риска в постменопаузе. В двух работах оценивалось влияние комбинации  E2 1 мг/ДРСП 2 мг на важнейшие кардиометаболические  параметры  у женщин с МС по сравнению с женщинами без этих расстройств. В одном из них [51]  после 6 месяцев лечения отмечено улучшение метаболических параметров в обеих группах женщин, однако только у  пациенток с МС снижение уровня ТГ, общего холестерина и САД  было статистически значимым. В другом исследовании сравнивались эффекты использования двух комбинаций: E2 1 мг/2 мг ДРСП и E2 1 мг/дидрогестерон (ДГ) 5 мг в течение  6 месяцев у женщин в постменопаузе с МС (n=160)  [52].  Исходно и спустя 6 месяцев лечения измерялись важнейшие антропометрические параметры, маркеры воспаления  и  метаболические показатели, включая колебания уровня глюкозы в крови в течение 48 часов (mean amplitude of glycemic excursions (MAGE). К концу лечения в обеих группах женщин отмечено снижение уровня глюкозы натощак (p<0.05), однако только на фоне комбинации  E2 1 мг/ДРСП 2 мг выявлено статистически значимое уменьшение окружности талии, уровня глюкозы после приема пищи, концентрации триглицеридов, показателя MAGE, индекса HOMА-IR  и содержания в плазме провоспалительного маркера ИЛ-6 (p<0.05).

 

В ближайшее время ожидается поступление на российский  рынок  комбинации E2 0,5 мг/ ДРСП 0,25 мг (Анжелик^® МИКРО). Новые ультранизкодозированные препараты полностью отвечают современным стратегиям применения ЗГТ в минимальной эффективной дозе, поскольку  демонстрируют сходную эффективность для лечения менопаузальных симптомов, профилактики остеопороза и сохранения качества жизни при минимизации  побочных эффектов и рисков. Микродозированные препараты расширяют арсенал врача  для оказания помощи тем женщинам, которые начали терапию еще в ранней постменопаузе и на данном этапе нуждаются в снижении дозы гормонов, прежде, чем полностью прекратить лечение.

 

Заключение

В большинстве случаев гинекологи не наблюдают женщин с установленной ИБС, но, учитывая тот факт, что более половины из них, в конечном счете, погибнет от ССЗ следует стремиться к максимальному повышению информированности пациенток о важности сердечного-сосудистого здоровья в среднем возрасте  и давать необходимые рекомендации по улучшению образа жизни (прекращение курение, следование «здоровой» диете, физические занятия и сохранение нормального веса и др.). Приверженность здоровому образу жизни  в Исследовании здоровья медсестер (Nurse’s Health Study), была связана со значимым снижением риска внезапной кардиальной смерти [53]. В случае недостаточного эффекта модификации образа жизни при необходимости могут назначаться средства для снижения уровня АД, глюкозы и холестерина. Необходимо ознакомить пациенток с особенностями клинических проявлений заболеваний сердца у женщин, внимательно выслушать их жалобы и в случае подозрительных  на наличие ССЗ жалоб  −  посоветовать женщине  обратиться к кардиологу.

 

Регулярная и адекватная физическая нагрузка способствует не только поддержанию нормального веса тела, но и снижению АД, нормализации липидного профиля и снижению инсулинорезистентности.

 

Правильно подобранная и своевременная ЗГТ, хотя и назначается по четко установленным показаниям (вазомоторные симптомы, урогенитальные расстройства и профилактика  постменопаузального остеопороза), может оказать значительное профилактическое влияние на кардиометаболические факторы риска ССЗ. В обновленных рекомендациях Международного общества по менопаузе  (2013 г.) говорится: «Данные РКИ и наблюдательных исследований представляют убедительные доказательства того, что терапия эстрогенами в стандартной дозе снижает риск ишемической болезни сердца и общей смертности у женщин моложе 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы. Данные в отношении эстроген-прогестагенной терапии в этой популяции женщин, хотя и являются менее четкими, демонстрируют сходную тенденцию» [54]. Действительно, таких убедительных данных о благоприятном влиянии терапии на смертность от сердечно-сосудистых причин [55] не существует ни по одной группе препаратов, применяющихся для профилактики и лечения ССЗ, в том числе, статинов.  Представляется важным уже в  перименопаузе, если это не было сделано ранее, выработать на долговременную перспективу индивидуальную «программу здоровья» для каждой женщины с учетом семейного и личного риска основных болезней старения.

Литература.

1. Oeppen J, Vaupel JW. Demography. Broken limits to life expectancy. Science 2002;296(5571):1029-31
2. Wang H, Dwyer-Lindgren L, Lofgren KT, et al. Age-specific and sex-specific mortality in 187 countries, 1970–2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380:2071-94]
3. Uijen AA, van de Lisdonk EH. Multimorbidity in primary care: prevalence and trend over the last 20 years. Eur J Gen Pract 2008;14(Suppl.1):28-32
4. Engelaer FM, van Bodegom D, Westendorp RGJ. Sex differences in healthy life expectancy in the Netherlands. Ann Rev Gerontol Geriatr Engelaer FM, van Bodegom D, Westendorp RGJ. Sex differences in healthy life expectancy in the Netherlands. Annual Review of Gerontology and Geriatrics 2013;33:361–71 2013;33:361-71
5. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J  2012;33:1635-1701
6. Vital Signs: Awareness and Treatment of Uncontrolled Hypertension Among Adults — United States, 2003–2010. Morbidity and mortality  weekly report  (MMWR) 2012;61:1-7
7. Rosenthal T, Oparil S. Hypertension in women. J Hum Hypertens 2000;14:691-704
8. Wassertheil-Smoller S, Anderson G, Psaty BM, et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women's Health Initiative. Hypertension. 2000;36:780-789
9. Reckelhoff JF. Basic research into the mechanisms responsible for postmenopausal hypertension. Int J Clin Pract 2004;58 (Suppl 139):13-19
10. Takahashi K, Miura S, Mori-Abe A, et al. Impact of menopause on the augmentation of arterial stiffness with aging. Gynecol Obstet Invest 2005;60:162-166
11. Montalcini T, Gorgone G, Fava A, et al. Carotid and brachial arterial enlargement in postmenopausal women with hypertension. Menopause 2012;19:145-149
12. Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG, et al. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:994-1005.
13. Erbel R, Lehmann N, Möhlenkamp S, et al. Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension: result of the Heinz Nixdorf Recall Study. Hypertension 2012;59:44-53
14. Lee M, Saver JL, Chang B, et al. Presence of baseline prehypertension and risk of incident stroke: a meta-analysis. Neurology. 2011;77(14):1330-1337
15. Warren MP, Richardson O, Chaundry S, et al. The effect of estrogen and hormone therapy withdrawal on health and quality of life after publication of the Women’s Health Initiative in New York City. Menopause 2011;18:134
16. Lobo RA. What is the effect of estrogen on blood pressure after menopause? Menopause 2006;13:331-333
17. Janssen I, Powel LH, Kazlauskaite R, et al.  Testosterone and Visceral Fat in Midlife Women: The Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) Fat Patterning Study. Obesity 2010;18(3):604-610
18. Gentile M,  Iannuzzi A,  Iannuzzo G,  et al. Relation of body mass index with carotid intima-media thickness and diameter is independent of metabolic syndrome in postmenopausal Mediterranean women. Menopause 2013;19(10):1104-1108
19. Britton KA, Massaro JM, Murabito JM, et al. Body fat distribution, incident cardiovascular disease, cancer, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol 2013; 2013;62(10):921-925
20. Centers for Disease Control and Prevention. Press Release. Nov. 16, 2012, Morbidity and Mortality Weekly Report
21. Hu G. DECODE Study Group. Gender difference in all-cause and cardiovascular mortality related to hyperglycaemia and newly-diagnosed diabetes. Diabetologia 2003;46:608-17
22. Brand JS, van der Schouw YT,  Onland-Moret NC, et al.  Age at menopause, reproductive life span, and type 2 diabetes risk: results from the EPIC-InterAct study. Diabetes Care 2013;36(4):1012-9
23. Wellons M, Ouyang P, Schreiner PJ, et al. Early menopause predicts future coronary heart disease and stroke: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Menopause 2012;19(10):1081-1087
24. Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, et al. Glycemic Effects of Postmenopausal Hormone Therapy: The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med 2003; 138:1-9
25. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart and stroke statistics—2013 update: A report from the American Heart Association. Circulation 2013; 127(1):6-245
26. European Heart Network. European Cardiovascular Disease Statistics. 2008 edition
27. Luczak ED, Leinwand LA. Sex-based cardiac physiology. Ann Rev Physiol 2009;71:1-18
28. Shlipak MG, Elmouchi DA, Herrington DM et al. The incidence of unrecognized myocardial infarction in women with coronary heart disease. Ann Intern Med 2001;134(11):1043-1047
29. Rathore SS, Chen J, Wang Y, et al.  Sex differences in cardiac catheterization: the role of physician gender. JAMA 2001;286(22):2849-2856
30. Sutton-Tyrrell K, Wildman RP, Matthews KA, et al. Sex-hormone-binding globulin and the free androgen index are related to cardiovascular risk factors in multiethnic premenopausal and perimenopausal women enrolled in the Study of Women Across the Nation (SWAN). Circulation 2005;111:1242-1249
31. Weinberg ME, Manson JE, Buring JE, et al. Low sex hormone-binding globulin is associated with the metabolic syndrome in postmenopausal women. Metabolism 2006;55:1473-1480
32. D'Agostino RB, Grundy S, Sullivan LM, Wilson P. CHD Risk Prediction Group. Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA 2001;286(2):180-187
33. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007;297(6):611–619
34. Goff DC, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al.  2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation.published online November 12, 2013
35. Perk J, De Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): the fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Atherosclerosis 2012;223(1):1–68
36. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women–2011 update: a guideline from the American Heart Association. Circulation 2011;123(11):1243-1262
37. Hsia J, Rodabough RJ, Manson JE et al. Evaluation of the American Heart Association cardiovascular disease prevention guideline for women. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes 2010;3(2),128–134
38. Colpani V, et al. Association between habitual physical activity and lower cardiovascular risk in premenopausal, perimenopausal, and postmenopausal women: A population-based study. Menopause 2012;20:1
39. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology American/Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013 published online November 12, 2013
40. Samieri C et al. The Association Between Dietary Patterns at Midlife and Health in Aging: An Observational Study. Ann Intern Med. 2013;159(9):584-591
41. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681
42. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborate meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735-42
43. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Statin use and the risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2012;172:144-152
44. Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med 2010;170:1024-31
45. Kronos Longevity Research Institute. Hormone therapy has many favorable effects in newly menopausal women: initial findings of the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) [press release] October 3, 2012.
46. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: Randomised trial. BMJ 2012; 345:6409
47. Heinemann K, Assmann A,  Dinger J.  The Safety of Oral Hormone Replacement Therapy: Final Results from the EURAS-HRT Study. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2012;21 (Suppl.3):365
48. Caprio M, Antelmi A, Chetrite G. et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome. Endocrinology 2011;152(1):113–125
49. Byrd JB, Brook RD. A critical review of the evidence supporting aldosterone in the etiology and its blockade in the treatment of obesity-associated hypertension. J Hum Hypertens 2014;28:3–9
50. Engeli S, Böhnke J; Gorzelniak K, et al. Weight Loss and the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. Hypertension. 2005;45:356-62
51. Franciscis PD, Mainini G, Labriola D, et al. Low-dose estrogen and drospirenone combination: effects on metabolism and endothelial function in postmenopausal women with metabolic syndrome. Clin Exp Obstet Gynecol 2013;40(2):233-235
52. Rizzo MR, Leo S, De Franciscis P, et al. Short-term effects of low-dose estrogen/drospirenone vs low-dose estrogen/dydrogesterone on glycemic fluctuations in postmenopausal women with metabolic syndrome. Age.  Published online 07 July 2013. DOI 10.1007/s11357-013-9554-7
53. Chiuve SE, Fung TT, Rexrode KM, et al. Adherence to a low-risk, healthy lifestyle and risk of sudden cardiac death among women. JAMA 2011;306:62-69
54. de Villiers T J, A. Pines A , Panay N,  et al., on behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013;16:316–337