Современные критерии диагностики хронического эндометрита (обзор литературы).

Н.А. Гомболевская,  Л.А. Марченко
Журнал "Проблемы репродукции", 2012 год, том 18 номер 1 С. 42-46.
Научный  центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
e-mail: gombolevskaya@yandex.ru
 

Резюме.

В обзоре представлены современные клинико-морфологические, иммуногистохимические, гистероскопические критерии диагностики хронического эндометрита. Обсуждается роль условно-патогенных микроорганизмов в развитии хронического воспаления в слизистой оболочке матки. Приведены данные о механизмах врожденного иммунного ответа эндометрия.
Ключевые слова: хронический эндометрит, эндометрий, диагностика.

До настоящего времени не разработаны валидные  клинические признаки хронического эндометрита (ХЭ). В большинстве зарубежных работ это заболевание характеризуется как морфологический синдром с обязательным присутствием плазматических клеток, стромального отека и воспалительных лимфоидных инфильтратов [1, 2, 3]. При этом в полной мере не описываются клинико-функциональные изменения, присущие этому заболеванию. Наиболее четко  современные воззрения как клиницистов, так и морфологов представлены в серии работ А.В. Шуршалиной [4]. По данным которой, ХЭ – это клинико-морфологический синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия, приводящих к нарушению его циклической трансформации и рецептивности. Учитывая высокий процент бессимптомно и атипично протекающих форм заболевания, на сегодняшний день диагноз ХЭ верифицируется на основании обнаружения в эндометрии в пролиферативную фазу менструального цикла морфологических и иммуногистохимических признаков воспаления [4, 5, 6].
Распространенность ХЭ в общей популяции женского населения окончательно не изучена и колеблется в пределах от 0.8 %  до 19.0 %  [7]. По данным А.В. Шуршалиной [4], доля больных с клиническими проявлениями ХЭ, среди всех госпитализированных в «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» за 10 лет, составляет 1,7- 3,3%. В то время как по результатам биоптата эндометрия эта патология за тот же период наблюдения значительно превышает показатель, полученный на основании только клинических проявлений заболевания, и составляет от 2,3% до 19,2%. При этом его частота зависит от характера нозоологической патологии: ХЭ обнаруживается более чем в 72 % гистологических образцов биоптата эндометрия у женщин с инфекциями передаваемыми половым путем (ИППП), у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия этот показатель составляет 12-68% [7, 8, 9]. Наиболее высокие показатели распространенности ХЭ отмечены у больных с привычным невынашиванием беременности — 33,5-86,7% [1, 2, 10].

ХЭ протекает бессимптомно или сопровождается следующими клиническими проявлениями: перименструальными кровянистыми выделениями, обильными менструациями, ациклическими маточными кровотечениями,  тазовой болью, диспареунией, бесплодием, привычным невынашиванием беременности, преждевременными родами, обильными белями серозного и гноевидного характера [3, 9, 11]. Большинство исследователей [4, 9, 11], полагают, что ключевой клинический симптом ХЭ — перименструальные кровянистые выделения из половых путей. K сожалению, данный симптом не обладает высокой специфичностью, так как может сопровождать другие патологические состояния эндометрия. В обзорной статье D.S. Heller [12, 13], обсуждая патофизиологические основы ациклических маточных кровотечений, подчеркивает, что на фоне хронического воспалительного процесса в полости матки, секретируется избыточное количество протеолитических ферментов, которые повреждают субэпителиальные капилляры. При этом происходят изменения проницаемости сосудов слизистой оболочки матки, неполная циклическая трансформация эндометрия, нарушаются процессы регенерации функционального слоя. Ряд авторов считают, что ведущим клиническим симптомом ХЭ являются циклические маточные кровотечения и наличие стойкого болевого синдрома, которые диагностируются в 94%  и 56% случаев соответственно [3, 14]. Особое место в современной литературе [1, 2, 10] уделяется роли бесплодия, неудачных попыток ЭКО и привычного невынашивания беременности, как клинических маркеров воспаления в слизистой оболочке матки. Обращают внимание на увеличение случаев бессимптомного течения ХЭ, которое наблюдается в 9-38% случаев [4, 11].

Таким образом, представленные данные указывают на отсутствие единого  клинического высоко специфического проявления ХЭ, чем и объясняются трудности его диагностики.
В настоящее время в основном диагноз ХЭ — это случайная находка, основанная на результатах биоптатов эндометрия, полученных при различных гинекологических заболеваниях. По данным литературы [3, 4, 8, 14], общепринятыми критериями морфологической диагностики ХЭ являются: наличие лимфоидных инфильтратов, расположенных чаще вокруг желез и кровеносных сосудов, присутствие в строме плазматических клеток, наличие очагового фиброзирования стромы эндометрия в сочетании со склеротическими патологическими  изменениями  стенок спиральных артерий. В большинстве работ [3, 8, 14] показано, что при ХЭ в эндометрии присутствуют плазматические клетки. Интенсивность проявления клинических симптомов заболевания связана с повышенной концентрацией плазматических клеток в эндометрии [7]. А.В. Шуршалина [4] показала, что иммуногистохимическая детекция плазматических клеток с помощью маркера CD138 позволяет выявить их в 100% случаев, в то время как в тех же образцах эндометрия при световой микроскопии только в 68%. Следовательно, иммуногистохимический метод идентификации плазматических клеток существенно помогает в диагностике ХЭ. I.B. Bayer-Garner и соавт. [5] показали, что у пациенток с клиническими признаки ХЭ, при обнаружении иммуногистохимическим методом плазматических клеток, воспаление в эндометрии выявляется в 100% случаев, в то время как у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями, без каких-либо гистопатологических изменений эндометрия, плазматические клетки отсутствуют. Однако в литературе имеются и совершенно противоположные воззрения [8, 15]. S.L. Achilles [15] отмечает, что плазматические клетки были выявлены у 48,3% здоровых фертильных женщин при отсутствии клинических проявлений ХЭ и лабораторно-подтвержденных случаев ИППП. Вполне возможно, что диагноз ХЭ имеет низкую конкордантность с наличием плазматических клеток [8].

Таким образом, несмотря на разноречивость представленных данных, большинство патоморфологов при выявлении плазматических клеток в строме, трактуют их как гистопатологический критерий ХЭ.
В настоящее время, сформировались две предположительно противоположные точки зрения на роль инфекционного фактора в генезе ХЭ: наиболее традиционное, устоявшееся мнение указывает на ведущую роль условно-патогенных аэробно-анаэробных микроорганизмов, которых выявляют в верхних отделах полового тракта в 60 и более % случаев [9, 16], другие исследователи утверждают, что присутствие  микроорганизмов в полости матки не обязательно имеет этиологическое значение [17]. Согласно традиционной точке зрения  условно-патогенных микроорганизмы являются пусковой причиной воспаления, что подтверждается наличием микроорганизмов в эндометрии при гистологически подтвержденном ХЭ в 73,1%.  При отсутствии морфологических признаков ХЭ микробные агенты в слизистой матки выявляются только у 5% пациентов [9].

Важно помнить, что для правильной интерпретации данных необходимо знать представленность микроорганизмов не только в верхних, но и в нижних отделах репродуктивного тракта, так как при взятии материала из верхних отделов репродуктивного тракта нельзя исключить непреднамеренную контаминацию полости матки микробной флорой влагалища. Ряд авторов полагают, что «загрязнение» внутриматочных проб содержимым влагалища и эндоцервикса при трансцервикальном заборе материала трудно избежать, за счет чего частота положительных эндометриальных культур составила 72,2%, в то время как у этой же категории больных при трансфудальном взятии — 38,8% [18].  В настоящее время при использовании современных методов взятия материала с помощью эндобраншей трансцервикальным путем контаминация флорой влагалища составляет 4,1-7,5% [19, 20]. В современных исследованиях [9] показана низкая конкордантность влагалищных с внутриматочными культурами: только в 32 % случаев одни и те же виды микроорганизмов были найденный и во влагалище, и в полости матки, в то время как приблизительно в 20% случаев определенные виды бактерий были выделены лишь из эндометрия. Представленные данные еще раз подтверждают роль микробного фактора в генезе ХЭ.

В настоящее время открыто стоит вопрос о стерильности полости матки у здоровых женщин. Существует точка зрения, что полость матки стерильна, и что микробное проникновение в полость матки происходит при восходящем инфицировании у женщин с наличием ИППП, многократных хирургических вмешательствах в слизистую оболочку матки, при бактериальном вагинозе, вагинитах, при использовании внутриматочных противозачаточных средств [8, 21].

R. Ansbacher и другие исследователи [22] оценивали возможность персистенции условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии у женщин (n=78),  которым  производили гистерэктомию по различным гинекологическим показаниям. Только у 6 % результаты посевов цугов эндометрия были положительные, но у большинства пациенток бактерии были выделены из цервикального канала. Исследователи в ходе данной работы пришли к выводу, что эндометрий, но не эндоцервикс, обычно стерилен. Однако, существует другая точка зрения, широко поддерживаемая рядом авторов во главе с J. Espinoza: трудно представить, что слизистая оболочка матки может быть стерильна при том, что она непрерывно подвергается воздействию восходящей инфекции из нижних отделов полового тракта, особенно при половом контакте, при котором сперма, нагруженная условно-патогенными микроорганизмами и эндотоксинами, беспрепятственно проникает через слизистую пробку цервикального канала в матку и маточные трубы [17]. В результате циклического отторжения слизистой матки во время менструации осуществляется физиологическая защита эндометрия от микроорганизмов. Однако, в некоторых случаях, данный механизм оказывается не достаточным для защиты слизистой оболочки матки от патогенов, в результате чего, вероятно, происходит  микробное вторжение в эндометрий с развитием каскада воспалительной реакции [17]. Из всего сказанного, вполне вероятно, что микроорганизмы могут присутствовать в эндометрия почти у всех женщин. Тем не менее, не просчитан риск их проникновения в эпителиальный покров и строму слизистых оболочек полового тракта с формированием хронического воспалительного процесса. Таким образом, вопрос стерильна ли полость матки остается открытым.

Все описанные выше исследования по изучению микрофлоры верхних отделов полового тракта полагались лишь на традиционные культуральные методы, которые являются «золотым стандартом» этиологической лабораторной диагностики любого инфекционного процесса [23]. Однако, и культуральный способ диагностики не лишен ряда ограничений. В последние годы с внедрением молекулярно-генетических методов были идентифицированы новые микроорганизмы (Atopobium vaginae, Mycoplasma genitalium и др.), которые трудно или вовсе не культивируются стандартной техникой [24]. К недостаткам классического микробиологического исследования можно отнести длительные сроки культивирования микроорганизмов, необходимость сохранения их высокой жизнеспособности до момента поступления биоматериала в лабораторию. В последние годы появился новый подход к исследованию условно-патогенной микрофлоры — метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Фемофлор 16), который помогает количественно исследовать микрофлору, наличие, степень и характер дисбаланса микробиоты. Важно отметить, что к недостаткам метода ПЦР в реальном времени относится  невозможность определить чувствительность микроорганизмов к антибиотикам, а также оценить наличие и степень местной воспалительной реакции [25]. К настоящему времени сформировалась необходимость использования метода ПЦР в реальном времени для определения микробной обсемененности слизистой матки, по аналогии с тест-системами, используемыми для диагностики биоценоза влагалища [24].

Во многих источниках сообщается, что патологическая колонизация микроорганизмами нижних отделов полового тракта может способствовать инфицированию  слизистой оболочки матки [26]. Защитные механизмы должны работать не только на уровне вторжения бактериальных агентов, но и их распространения. При этом произойдет ли пенетрация микробных агентов в эпителиальный и стромальный покров слизистой оболочки матки и разовьется ли на этом фоне воспалительный процесс, по-видимому, в определяющей мере будет зависеть от состояния иммунной системы организма-хозяина, которое во многом определяется генетической предрасположенностью и наличием факторов риска. В последние годы появилась возможность изучения эффекторов иммунной системы: экспрессии Toll-like рецепторов (TLRs) в половом тракте, которые поддерживают механизмы врожденной противомикробной резистентности  [27, 28, 29], природных антимикробных пептидов,  присутствующих в эндометрии, в том числе бета-дефензинов 1-4, ингибиторов секреторной лейкоцитарной протеазы, лактоферрина, лизоцима [30]. Все эти факторы имеют существенную значимость, в противостоянии микробной колонизации слизистой оболочки матки. Микробные агенты, связываясь с TLRs, активируют клетки макрофагально-моноцитарного ряда, продуцирующие провоспалительные цитокины (ИЛ-1,-2,-6,-8,-12, TNF-α, IFN-γ и др.), которые поддерживают врожденный иммунный ответ, направленный на ликвидацию бактерий и вирусов [27, 31]. В настоящее время у человека открыто 11 типов TLRs. Каждый рецептор различается по специфичности к различным лигандам микробных клеток. Все семейство TLRs может отвечать на широкий спектр протеинов бактерий, вирусов, грибов, паразитов [29, 31]. В последние годы доказана экспрессия TLRs в половых путях [29]. По данным ряда авторов [29] врожденные иммунные реакции против патогенов в эндометрии осуществляются за счет активации TLRs 2, 3, 4 и 9 типов. TLRs играют важную роль в осуществлении физиологических механизмов у женщин с нормальной гормональной функцией. В работах T. Hirataa [29] показано, что высокий уровень экспрессии четырех типов TLRs (2,3,4,9) имеет место в перименструальном и низкий уровень в периовуляторном периоде. Такие временные изменения экспрессии TLRs могут обеспечить тонкую настройку врожденного локального иммунитета в эндометрии. Учитывая, что пролиферативная фаза менструального цикла, особенно с 1 по 7 день, является основным фактором риска для восходящей инфекции [8, 14], повышенная экспрессия TLRs в перименструальной фазе может быть надежным механизмом защиты матки. И, наоборот, в периовуляторном периоде низкая экспрессия TLRs может предотвратить неблагоприятный воспалительный ответ в эндометрии, чаще всего обусловленный микробной обсемененностью спермы, влагалища [32].

Учитывая, что эндометрий меняет свою структуру в течение менструального цикла под влиянием гормонов яичников, степень выраженности иммунного ответа в слизистой матки зависит от фазы цикла. При реализации реакции врожденного иммунитета, кроме TLRs, особую роль играют другие эффекторы иммунной системы: дефензины, секреторные ингибиторы протеазы лейкоцитов, экспрессия которых также изменяется в течение менструального цикла [29, 30]. Таким образом, активация TLRs и других эффекторов иммунной системы ведет к экспрессии большого количества генов хемокинов и провоспалительных цитокинов, которые участвуют в защите организма от бактериальных и вирусных инфекций, осуществляют связь между иммунной, эндокринной, кроветворной системами и регуляцию единой защитной реакции [29, 31, 30].

В настоящее время диагностика ХЭ базируется не только на клинико-морфологических критериях, но большое внимание придается гистероскопической картине. По данным E. Cicinelli [9], при обследовании 2190 женщин, которым по различным показаниям проводили гистероскопию, ХЭ был заподозрен в 20% (у 438 пациенток), при этом гистологические признаки ХЭ были обнаружены в 88,6 % (у 388 из 438 пациенток). Для постановки диагноза авторы использовали общепринятые визуальные критерии воспалительного процесса: наличием локально  или диффузно расположенной гиперемии, cтромального отека и внутриматочных микрополипов в слизистой оболочке матки. Наряду с этим наиболее надежным гистероскопическим маркером ХЭ служат микрополипы, представляющие васкуляризированные врастания менее 1 мм в диаметре, покрытые эндометрием и характеризующиеся накоплением лимфоцитов, плазматических клеток [33]. Микрополипы, по мнению ряда авторов, способствуют запуску активных внутриматочных реакций и массивному выбросу интерлейкинов и местных факторов роста [9, 33, 34]. Ряд исследователей показали, что при обнаружении микрополипов в эндометрии, гистологические критерии ХЭ подтверждались в 93,7% случаев, в то время как при отсутствии микрополипов, ХЭ встречался у 10,8 % пациенток [9]. Таким образом, анализируя эти данные можно сделать вывод, что использование только гистероскопических критериев может привести к гипердиагностике, несмотря на то, что чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность при гистероскопии составили, по данным E. Cicinelli, 54%, 99%, 94% и 89% соответственно [9]. Комбинация гиперемии, отека и микрополипов при данном методе имеет диагностическую точность 93.4 %, подтверждая, что гистероскопия может быть одним из полезных методом для диагностики ХЭ [33, 34]. 

Таким образом, для надежности постановки диагноза ХЭ важно учитывать: клинические проявления заболевания, микробную обсемененность верхних и нижних отделов полового тракта, морфологические, иммуногистохимические, а также гистероскопические критерии диагностики воспалительного процесса в слизистой оболочке полости матки. Учитывая, что для точной верификации диагноза ХЭ врач вынужден прибегать к инвазивным процедурами, возникает необходимость разработки неинвазивных биомолекулярных маркеров, на основании которых в будущем можно будет с высокой достоверностью судить о наличии хронической воспалительной реакции в эндометрии.

Литература

1. Sharkey A.M., Smith S.K.  Тhe endometrium as a cause of implantation failure. Best Practis and Reseach Clinical Obstetrics and Gynecology 2003; 17:2:289-307. 
2. Romero R, Espinoza J., Mazor M. Can endometrial infection/inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization? Fertil Steril 2004;82:799–804.
3. Greenwood S.M., Moran J.J. Chronic endometritis: morphologic and clinical observations. Obstet Gynecol 1981;58:176–84.
4. Шуршалина А.В. Роль хронического эндометрита в развитии патологии репродуктивной функции. Российский медицинский журнал
2007;4:25-27.
5. Bayer-Garner I.B., Korourian S. Plasma сells in сhronic endometritis are easily identified when stained with Syndecan-1. Mod. Pathol 2001;14: 9:877–879.
6. Matteo M., Cicinelli E., Greco P. et al. Abnormal pattern of  lymphocyte subpopulations in the endometrium of  infertile women with chronic endometritis.  American Journal of Reproductive Immunology 2009; 61:322–329.
7. Polisseni F., Bambirra E.A., Camargos A.F. Detection of chronic endometritis by diagnostic hysteroscopy in asymptomatic infertile patients. Gynecol Obstet Invest 2003;55:205–210.
8. Korn A.P., Nessol N., Padian N. Commonly used diagnostic criteria for pelvic inflammatory disease have poor sensitivity for plasma cell endometritis. Sex Transm Dis 1995;22:6:335-341.
9. Cicinelli E., De Ziegler D., Nicoletti R., Colafiglio G. et al. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologicfindings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies. Fertil Steril 2008;89:3:677–684.
10. Johnston-MacAnanny E.B., Hartnett J., Engmann L.L., Nulsen J.C. et al. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril 2010; 93:2: 437–441.
11. Cicinelli E., Resta L., Nicoletti R., Tartagni M. et al. Detection of chronic endometritis at fluid hysteroscopy. J Minim Invasive Gynecol 2005;12:514–8.
12. Heller D.S. Pathologic basis for abnormal uterine bleeding with organic uterine pathologies. Menopause 2011; 18: 4 : 412-415.
13. Ferenczy A. Pathophysiology of endometrial bleeding. Maturitas 2003;45:1:1-14.
14. Ekchert L.О., Hawes S.E. Endometritis: The clinical-pathologiс syndrome. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:4:690-695.
15. Achilles S.L, Amortegui A.J, Wiesenfeld H.C. Endometrial plasma cells: do they indicate subclinical pelvic inflammatory disease? Sex Transm Dis 2005;32:185-188.
16. Ness R.B., Soper D.E., Holley R.L., Peipert J.F.. et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2002;186:929–937.
17. Espinoza J., Erez O., Romero R., Preconceptional antibiotic treatment to prevent preterm birth in women with a previous preterm delivery Am J Obstet Gynecol 2006;194:630–637.
18. Duff P., Gibbs R.S., Blanco J.D., St Clair P.J.. Endometrial culture techniques in puerperal patients. Obstet Gynecol 1983;61:217–222.
19. Andrews W.W., Hauth J C., Cliver S.P., Conner M.G. et al. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis in nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:1611–1616.
20. Andrews W.W, Goldenberg R.L, Hauth J.C, Cliver S.P, et al. Endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis after spontaneous or indicated preterm versus term delivery. Am J Obstet Gynecol 2005;193:739-745.
21. Haggerty C.L., Hillier S.L., Bass D.C., Ness R.B. Bacterial vaginosis and anaerobic bacteria are associated with endometritis. Clin Infect Dis 2004;39:990-995.
22. Ansbacher R., Boyson W.A., Morris J.A. Sterility of the uterine cavity. Am J Obstet Gynecol 1967;99:394–396.
23. Анкирская А.С., Муравьева В.В. Опыт микробиологической диагностики оппортунистических инфекций влагалища. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерпия 2001;т.3:2:190-194.
24. Ferris M.J., Masztal A., Aldridge K.E. et al. Association of Atopobium vaginae, a recently described metronidazole resistant anaerobe, with bacterial vaginosis. BMC Infect Dis. 2004 Feb 13;4:5.
25. Шипицына Е.В., Мартикайнен З.М., Воробьева Н.Е. и др. Применение теста Фемофлор для оценки микробиоценоза влагалища. Журнал акушерства и женских болезней 2009;№3:38-44.
26. Simhan H.N., Caritis S.N., Krohn M.A., Hillier SL. Elevated vaginal pH and neutrophils are associated strongly with  early spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1150-1154.
27. Horne A.W., Stock S. J., King A. E. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract..Reproduction 2008;135:739–749.
28. Aflatoonian R., Fazeli A. Toll-like receptors in female reproductive tract and their menstrual cycle dependent expression. J Reprod Immunol 2008;77:7–13.
29. Hirata T., Osuga Y., Hamasakia K., Hirota Y. et al. Expression  of toll-like receptors 2,  3, 4,  and 9 genes in the human endometrium during the menstrual cycle. J Reprod Immunol 2007;74: 1-2:53-60.
30. King A.E., Fleming D.C., Critchley H.O., Kelly R.W. Differential expression of the natural antimicrobials, beta-defensins 3 and 4, in human endometrium. J Reprod Immunol 2003;59:1-16.
31. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и при патологии. ЖМЭИ 2005;4:96-104.
32. Svenstrup H.F, Fedder J., Abraham-Peskir J. et al. Mycoplasma genitalium attaches to human spermatozoa, Hum Reprod 2003; 18:2103–2109.
33. Di Spiezio Sard A., Guida M., Bettocchi S., Nappi L. et al. Role of hysteroscopy in evaluating chronic pelvic pain Fertil Steril 2008;90:4:1191-1196.
34. Cicinelli E., Resta L., Nicoletti R., Zappimbulso V et al. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. Hum Reprod 2005;20:1386–1389.