Старение репродуктивной системы женщин: от теории к клинической практике

Д.м.н  С.В. Юренева¹,   к.м.н. Л.М. Ильина²

 

Часть II. Роль  гормональной терапии в решении проблем переходного периода и ранней постменопаузы

 

Акушерство и гинекология 2014, №4, с…

¹ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава РФ (дир. – акад. РАМН Г.Т. Сухих),   ²Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

В обзоре обсуждается выбор комбинированных оральных контрацептивов и препаратов для заместительной гормональной терапии во взаимосвязи с  клиническими проблемами женщин от позднего репродуктивного периода до ранней постменопаузы

Ключевые слова: комбинированные оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия _________________________________________________________________________________________

Введение. Самая драматичная «перестройка» женского организма происходит за два года до менопаузы  и   в первые два года постменопаузы, когда  резко повышается концентрация ФСГ и снижается уровень эстрогенов, образуя своеобразные «ножницы».  Именно в этот период наиболее вероятно появляются менопаузальные симптомы, усиливается потеря минеральной плотности костной ткани (МПК), коллагена в коже и в других соединительнотканных структурах, изменяются состав тела и пропорции фигуры. Однако продолжительность переходного периода четко не определена, у отдельных женщин он может начинаться задолго до менопаузы [1] и сопровождаться  снижением качества жизни и общего благополучия из-за вышеуказанных симптомов и признаков. Многие женщины не связывают их с приближающейся менопаузой или считают закономерными, не обращаясь за помощью. В переходный период, помимо лечения  менопаузальных симптомов,  врачу приходится  решать три важные проблемы: обеспечение надежной контрацепции, лечение и профилактика маточных кровотечений и выявление латентных факторов риска будущих хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным  методом лечения менопаузальных симптомов, однако выбор оптимального времени для ее начала и особенно переход с комбинированных оральных контрацептивов (КОК)  на препараты для ЗГТ нередко представляет  трудную задачу для практического врача.

Роль гормональных контрацептивов в переходный период

Контрацепция

Согласно установкам документа «Медицинские критерии приемлемости  методов контрацепции ВОЗ, 4-е издание, 2009 г.» [2],  возраст женщины  не может служить единственным противопоказанием для использования  доступных контрацептивных методов. В отсутствие классических менопаузальных симптомов контрацепция должна продолжаться в течение  двух лет после последней  менструации, особенно у женщин моложе 50 лет. Однако  многие женщины самостоятельно или по совету лечащего врача преждевременно прекращают  применять КОК: в 35-39 лет их принимают 21% женщин, в 40-44 года — 11%, а между 45 и 50 годами — только 4%. Они ошибочно полагают, что нарушение менструального цикла свидетельствует о потере фертильности и  отсутствии потребности в дальнейшей контрацепции [3]. Некоторые пациентки боятся применять КОК после  35 лет, опасаясь увеличения веса, рака молочной железы, тромбоэмболии и др., хотя здоровые некурящие женщины могут безопасно использовать современные низкодозированные препараты до  50-55 лет при правильной оценке баланса пользы и рисков такой терапии.

Неконтрацептивные эффекты КОК

Не владея информацией о многих дополнительных преимуществах КОК, в  переходный период женщины не только лишают  себя надежной защиты от нежелательной беременности, появления вазомоторных симптомов и маточных кровотечений,  но и профилактического воздействия этих препаратов в отношении некоторых  нарушений и серьезных заболеваний (Табл. 1).

Tаблица 1.  Преимущества использования КОК у женщин в переходном периоде ^[4]

 

• Высокая контрацептивная эффективность • Регуляция менструального цикла • Сохранение МПК/снижение риска переломов в последующем • Лечение аномальных маточных кровотечений и/или дисменореи* • Профилактика гиперплазии эндометрия • Купирование вазомоторных симптомов • Лечение тяжёлой формы предменструального синдрома** • Профилактика рака эндометрия и рака яичников • Профилактика колоректального рака • Лечение акне**

 

*   показания одобрены для комбинации эстрадиола валерат/диеногест;

**  показания одобрены для комбинации этинилэстрадиол/ дроспиренон

 

Изменения настроения/вазомоторные симптомы

В переходный период  нередко ухудшается психо-эмоциональное состояние женщин, появляются первые вазомоторные симптомы и нарушение сна вследствие не только снижения, но и  колебаний уровней эстрогенов.  Все КОК способны эффективно купировать даже тяжелые приливы [5], однако  некоторые режимы терапии могут иметь преимущества. Комбинация 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ)/3 мг дроспиренона (ДРСП) в режиме 24/4  обеспечивает меньшие гормональные колебания  по сравнению с традиционным режимом  приема 21/7, поэтому этот  препарат  является эффективной терапией эмоциональных и физических симптомов предменструального дисфорического расстройства  [6]. Комбинированный препарат, характеризующийся динамическим режимом дозирования эстрадиола валерата (Э2В) и прогестагена диеногеста (ДНГ) также позволяет сохранить относительно стабильный уровень эстрогенов, что подтверждается снижением проявлений менструальной мигрени (не путать с истинной мигренью с аурой) при использовании комбинации  Э2В/ДНГ [7]. Наличие натурального эстрогена в составе этого препарата является важным преимуществом у женщин старшего возраста.

Поддержание минеральной плотности костной ткани

После 40 лет начинается связанная с возрастом потеря МПК (≈ на  1 % ежегодно) и КОК    могут оказать профилактическое воздействие на  этот процесс  [8]. Хотя систематический обзор имеющихся данных не обнаружил четкого значимого влияния КОК  на риск переломов в последующем [9], по-видимому,  их защитный эффект зависит от возраста женщины на момент начала лечения и длительности приема [10].

Контроль цикла/профилактика и лечение маточных кровотечений.

Обильные менструальные кровотечения (ОМК) – распространенная  проблема у женщин в переходный период. КОК способствуют уменьшению ежемесячной кровопотери, увеличению концентрации гемоглобина и  рекомендуются в качестве терапии первой линии во многих  руководствах для практических врачей [11-12].

Комбинация Е2В/ДНГ  позволяет надежно решать проблему контроля цикла и демонстрирует  более высокую эффективность в отношении ОМК по сравнению с плацебо [13], транексамовой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами  [14], а также другими КОК [15].  Препарат получил одобрение  в  США, Европе и в России для лечения кровотечений, не связанных с органическими заболеваниями матки,  у женщин,  нуждающихся в контрацепции.

В большинстве стран Европы, включая Россию, в США и Канаде ВМС-ЛНГ одобрена для лечения маточных кровотечений, поскольку приводит к сокращению кровопотери более чем на  90%  к 12-му месяцу лечения и характеризуется высокой приемлемостью [11-12].  Результаты систематического обзора и мета-анализа позволяют приравнять  эффективность ВМС-ЛНГ при лечении маточных кровотечений к таковой аблации эндометрия [16], а улучшение гематологических параметров и качества жизни сопоставимы с результатами гистерэктомии [17].

Сексуальная функция

Существует устоявшееся мнение, что КОК, особенно  с  антиандрогенными прогестинами,  могут оказывать негативное влияние  на сексуальную  функцию предрасположенных к таким нарушениям женщин. Это связано с уменьшением андрогенного влияния за счет антигонадотропного эффекта/снижения образования андрогенов в яичниках на фоне КОК, а также  повышения концентрации  глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС)/снижения содержания биодоступного тестостерона (Т) под влиянием эстрогенного компонента. Поэтому  многие врачи назначают КОК с «андрогенными» прогестагенами, например с ЛНГ, если женщина  предъявляет жалобы на сексуальную дисфункцию или если она  развивается на фоне других препаратов.

Результаты  исследования STABLE [18], в котором сравнивалось влияние  комбинации Е2В/ДНГ с динамическим режимом дозирования и комбинации ЭЭ/ЛНГ в монофазном режиме  у женщин со снижением либидо при приеме других КОК, опровергают это мнение.  Препарат, включающий антиандрогенный прогестаген ДНГ в сочетании с Е2В,  не уступал комбинации ЭЭ/ЛНГ по всем показателям Индекса женской сексуальной функции  (Female Sexual Function Index (FSFI) [18].  Ранее при  назначении Е2В/ДНГ в течение 6 циклов было продемонстрировано  улучшение таких показателей, как  желание, возбуждение, оргазм, удовольствие и сексуальная активность, а также снижение выраженности диспареунии  [19].

Эти эффекты комбинации Е2В/ДНГ, по-видимому,  связаны  с благоприятным воздействием  натурального эстрогена на локальном уровне, а также с отсутствием  существенного влияния ДНГ и более «слабого» (по сравнению с ЭЭ) Е2В на уровень ГСПС. Не следует забывать, что общее воздействие  КОК на сексуальную функцию  отражает эффекты обоих компонентов  препарата на уровень ГСПС и   содержание свободного Т. Остаточные  андрогенные свойства  прогестагенов представляют особую важность у женщин  старшей возрастной группы, поскольку могут нивелировать благоприятное влияние эстрогенного компонента  КОК и способствовать  ухудшению важных факторов риска ССЗ (снижение уровня  холестерина липопротеинов высокой  плотности, повышение  инсулинорезистентности (ИР), нарушение толерантности к глюкозе) [20].

КОК и кардиометаболические риски

В ходе крупного проспективного мультинационального, исследования Study of Women Across the Nation (SWAN)  [21] было показано, что уровень биодоступного Т являлся более значимым прогностическим фактором накопления висцерального жира в переходный период, чем концентрация эстрадиола,  и сопоставимым по важности  с содержанием ГСПС.

Высокоселективный  и метаболически нейтральный прогестаген четвертого поколения  ДНГ по своему антиандрогенному влиянию уступает только ципротерону ацетату [22].   В опубликованном в 2013 г. исследовании было показано, что назначение комбинации Е2В/ДНГ уже в течение трех месяцев приводит к нормализации нарушений углеводного обмена по данным перорального глюкозотолерантного теста и индекса HOMA-IR  у женщин с ИР и избыточной массой тела, хотя и не влияет на величину индекса массы тела (ИМТ) [23].

Тем не менее, эстроген-содержащие контрацептивы следует применять с большой осторожностью у женщин в возрасте > 40 лет, имеющих дополнительные сердечно-сосудистые факторы риска. Выбор контрацептивного средства должен быть строго индивидуальным и проводиться с учетом не только возраста женщины, величины ИМТ или неблагоприятной наследственности по тромбофилическим  мутациям, но и наличия других факторов риска тромбозов (курение, не компенсированный диабет, неконтролируемая гипертензия, мигрени с аурой и др.) [2]. В таких  случаях лучше остановиться на препаратах, включающих только прогестагены, например ВМС-ЛНГ, при возникновении приливов можно  добавить парентеральные формы натуральных  эстрогенов в непрерывном режиме, что предоставит женщине очень удобный  метод контрацепции, встроенной в режим ЗГТ.

Таким образом, обеспечение оптимальной контрацепции с помощью правильно подобранных препаратов − это одновременное решение большинства специфических проблем женщин в переходный период. Однако неизбежно встает вопрос о сроках прекращения контрацепции и возможного назначения препаратов для ЗГТ, если для этого имеются показания.

Дилемма: когда и как переключиться с КОК на ЗГТ?

Многие эксперты в своей клинической практике придерживаются следующих рекомендаций: после подтверждения стабильной ановуляции контрацепцию необходимо продолжить  в течение одного года у женщин в возрасте > 50 лет  или двух лет у более молодых женщин  [24,25]. Наличие ановуляции можно предположить в случае продолжительной аменореи и определенного дважды с промежутком  в 6-8 недель уровня ФСГ в сыворотке ≥ 30 МЕ/л, хотя этот  маркер не является надежным. В Табл.2 представлены возможные сроки прекращения использования различных методов контрацепции в зависимости от возраста женщины.
Tаблица  2  Возможные сроки прекращения контрацепции у женщин в  переходном периоде ^[3]

 

Контрацепция	Возраст < 50 лет	Возраст  ≥ 50 лет
Негормональные методы	Можно прекратить после 2 лет аменореи	Можно прекратить после 1 года аменореи
Прогестагены (ВМС, импланты, инъекционные  и пероральные формы)	Могут применяться до 55 лет	Можно продолжить прием до 55 лет или переключиться на негормональные методы после 1 года аменореи
Эстроген-содержащие средства (пероральные, пластыри, вагинальные кольца)	Могут применяться до возраста 50 лет или старше при отсутствии сердечно-сосудистых факторов риска	Можно продолжить прием до 55 лет в отсутствие сердечно-сосудистых факторов риска или переключиться на негормональные методы и прекратить контрацепцию после  1 года аменореи

 

Появление  менопаузальных симптомов (например, легких приливов)  во время 7-дневного перерыва в приеме КОК  может служить клиническим признаком менопаузы, однако врач, как правило, сталкивается с дилеммой – прекращать ли прием КОК и на какое время для оценки гормонального статуса, поскольку большинство женщин крайне отрицательно относятся к такому перерыву.  Примерно 50 % женщин в возрасте 52 лет еще не достигли менопаузы и только после  55 лет большинство из них минует этот «порог», поэтому существует другой подход  − продолжить прием  низкодозированных КОК  до  55 лет и затем «спокойно» переключиться на ЗГТ [25]. Однако такой подход приемлем только у здоровых некурящих женщин, которые хорошо переносят КОК, не настроены делать перерывы в лечении, строго следуют рекомендациям и регулярно посещают врача для оценки баланса пользы/риска такой терапии.

Безопасность перехода от  КОК к ЗГТ

Определенное беспокойство у ряда врачей вызывает  возможность кумуляции рисков КОК и ЗГТ. Однако многие эксперты справедливо полагают, что если женщина  длительное время получала гормональные контрацептивы, она более спокойно может переключиться на ЗГТ. Общеизвестно, что риск тромботических осложнений повышается, как правило, на 1-2 году гормональной терапии вследствие проявления скрытых форм генетических тромбофилических мутаций (например, фактора V Лейдена), а затем он снижается [26]. Тщательный сбор семейного и   личного анамнеза помогает в выявлении  имеющихся факторов риска, кроме того, абсолютный риск этих осложнений у здоровых некурящих женщин с нормальным ИМТ крайне низок. Польза ЗГТ у женщин в пери- и ранней постменопаузе с менопаузальными симптомами, как правило, перевешивает незначительное повышение риска тромбозов.

Заместительная гормональная терапия в пери- и в ранней постменопаузе

ЗГТ – эффективное обеспечение качества жизни.

ЗГТ является наиболее эффективным  методом лечения вазомоторных симптомов [27,28], снижает приливы  на 80-90%, что значительно превышает эффекты плацебо и большинства негормональных средств.

Результаты Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) [29] показали, что начатая  в ранней  постменопаузе ЗГТ является безопасной, снижает менопаузальные симптомы, депрессию,  улучшает сексуальную функцию  и некоторые  познавательные параметры в отличие от результатов, полученных у женщин в поздней постменопаузе в ходе исследования  Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS). Согласно последнему руководству Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) по вульвагинальной атрофии (ВВА),  эти симптомы  могут значительно нарушать качество жизни и сексуальную функцию женщин, однако только четверть  из них  получает адекватную  помощь [30]. Выбор лечения  в каждом конкретном случае определяют тяжесть симптомов, безопасность  и эффективность терапии, а также предпочтения самой женщины.  При наличии только симптомов  ВВА могут быть вполне эффективны  вагинальные смазки и увлажняющие кремы, однако в случае неэффективности этих средств, следует назначить локальные эстрогены, а при сочетании ВВА с  другими менопаузальными симптомами системная ЗГТ остается методом первого выбора. Сходные с KEEPS данные  в отношении улучшения когнитивной функции, настроения,  общего самочувствия и уменьшения выраженности вазомоторных симптомов получены в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ)  у женщин в ранней постменопаузе (возраст 49-55 лет) на фоне комбинации 1 мг эстрадиола (Е2)/2 мг ДРСП [31]. Менопаузальные симптомы изучались с помощью общепринятого надежного опросника MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life Questionnaire), позволяющего оценить 4 группы симптомов (вазомоторные, психосоциальные, физические и сексуальные).  К 26 неделе лечения отмечено статистически значимое улучшение общего показателя MENQOL (P = 0.04) и показателя сексуальной функции (P = 0.007), скорректированных в зависимости от возраста женщин, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо. Результаты этого РКИ еще раз опровергают необходимость использования прогестагенов с остаточными андрогенными свойствами при наличии у женщин сексуальных проблем, несмотря на возможные негативные кардиометаболические последствия  [32].

ЗГТ  и кардиометаболические риски

Наибольший интерес  представляют результаты трех исследований с различным дизайном, выполненные у женщин в ранней постменопаузе, в двух из которых использовался циклический, а в одном – непрерывный режим терапии, а также различные эстрогены/прогестагены и пути их введения.

Целью вышеупомянутого четырехлетнего рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования KEEPS явилось изучение влияния пероральных конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) в низкой дозе (0.45 мг/день) и парентерального эстрогена (пластырь Климара^® 50 мкг/день), которые назначались в комбинации с микронизированным  прогестероном в дозе 200 мг в течение 12 дней каждого месяца у здоровых женщин (n=727) в возрасте 42-58 (средний возраст 52 года), продолжительность постменопаузы на  момент рандомизации  составляла не более 3 лет [29]. В течение 48 месяцев лечения любым из вышеуказанных режимов гормональной терапии, не было выявлено значимых воздействий на атерогенез по данным ультразвукового исследования толщины интимы-медии (ТИМ) сонной артерии по сравнению с плацебо,  обнаружена  статистически незначимая тенденция к снижению накопления кальция в  коронарных артериях.

Целью открытого РКИ Danish Study [33] явилось изучение сердечно-сосудистых исходов у здоровых женщин  (n=1 006) в возрасте 45–58 лет (средний возраст 50 лет)  в ранней постменопаузе (в среднем, 7 месяцев) с менопаузальными симптомами, которые  были  рандомизированы на две группы: первая группа  (n=502) получала трехфазный препарат, содержащий эстрадиол в комбинации с норэтистерона ацетатом, или 2 мг эстрадиола в случае гистерэктомии в анамнезе,  а вторая контрольная группа (n=504) не получала лечения.  Лечение продолжалось в течение примерно 11 лет, после чего участницы продолжали наблюдаться в общей сложности не менее 16 лет. Через  10 лет лечения в группе женщин, получавших ЗГТ, отмечено  снижение общей смертности  на 43% (относительный  риск (ОР) 0.57, 95% 0.30-1.08; P=0.084) и сердечно-сосудистых событий на 52% (ОР 0.48, 95% ДИ 0.26-0.87;P=0.015), при этом не было выявлено повышения частоты  каких либо форм рака (ОР 0.92, 0.58-1.45; P=0.71), в том числе рака молочной железы (ОР 0.58, 0.27-1.27; P=0.17). Важно отметить, что после  16 лет наблюдения  эти важные благоприятные результаты воздействия ЗГТ сохранялись.

Крупномасштабное контролируемое, проспективное  исследование с активным наблюдением EURAS-HRT (European Active Surveillance Study of Women) было проведено в 7 европейских странах (> 30 000 участниц и > 100 000 женщин-лет  наблюдения) с целью сравнения безопасности комбинации 1 мг Е2/2 мг ДРСП с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима ЗГТ (нкЗГТ) [34]. На  фоне комбинации Е2/ДРСП  обнаружена статистически значимо более низкая частота неблагоприятных артериальных событий: скорректированный ОР для артериальной тромбоэмболии составил 0.5 (95% ДИ: 0.3–0.8); для острого инфаркта миокарда −  0.5 (95% ДИ: 0.2 – 1.2); для ишемического инсульта −  0.5 (95% ДИ: 0.2 – 1.0); p<0.05) по сравнению с другими препаратами для нкЗГТ, при этом не было выявлено никаких различий в показателях венозной тромбоэмболии.

Результаты этих важных исследований подтверждают правомочность временной гипотезы эффективности и безопасности  ЗГТ (монотерапии  Е2 и комбинированного режима) в отношении ССЗ и согласуются с данными опубликованных ранее мета-анализов, свидетельствующих о снижении  риска ишемической болезни сердца и общей смертности у  молодых женщин, своевременно начавших ЗГТ в пери- и ранней постменопаузе в отличие от женщин более старшего возраста в поздней постменопаузе [35,36].

 

Индивидуализация ЗГТ

В настоящее время разработаны препараты, эффекты которых выходят за рамки традиционной ЗГТ, хотя они, как и другие средства этого класса, должны назначаться строго по показаниям. Многие современные прогестагены, в том числе производные прогестерона, не противодействуют благоприятному влиянию эстрогенов на кардиометаболические параметры, но только ДРСП благодаря своему комплексному антиминералокортикоидному и антиандрогенному влиянию потенцирует и дополняет их, что приобретает особую значимость у женщин в постменопаузе.

Артериальная гипертензия. О снижении уровня АД у пациенток с артериальной гипертензией на фоне комбинации  E2 1 мг/ДРСП 2 мг хорошо известно [37,38]. Анализ данных участниц исследования EURAS-HRT с предгипертензией/гипертензией показал, что  пропорция женщин, которым не потребовалась антигипертензивная терапия была значимо выше на фоне комбинации Е2/ ДРСП по сравнению с другими препаратами для нкЗГТ [34].  ДРСП не влияет на нормальный уровень АД, но при этом позволяет нивелировать предгипертензию, которая в течение долгого времени может оставаться не диагностированной и представлять существенную опасность для здоровья женщин [39]. 

Атерогенез. Благодаря блокированию эффектов альдостерона на рецепторном уровне, ДРСП потенцирует благоприятное воздействие эстрогенного компонента на функцию эндотелия, способствуя усилению активности оксида азота и вазодилятации. Помимо прочего, сохранение гомеостаза натрия/калия под влиянием ДРСП служит профилактикой провоспалительных изменений в эндотелии [40], в то время как его антиандрогенные  свойства противодействуют характерным для  постменопаузы атерогенным изменениям профиля липидов и глюкозо-инсулинового обмена  [41,42].

Снижение веса/перераспределение жира. Сочетанный анализ двух РКИ (n=333) [41] выявил хотя и небольшое, но статистически значимое снижение веса, составившее к  12 месяцу 1.5 кг, по сравнению с плацебо (p < 0.001). В третьем РКИ  (n=1 147) [43]  женщины, получавшие комбинацию E2/ДРСП, удерживали или теряли вес, в то время как на фоне плацебо он продолжал повышаться (p < 0.0125). Это нельзя объяснить только отсутствием задержки жидкости, которая хотя и  может отмечаться на фоне других препаратов за счет влияния эстрогенного компонента на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но постепенно нивелируется. В ходе 2-летнего наблюдения за здоровыми женщинами в постменопаузе на фоне комбинации  E2 1 мг/ДРСП 2 мг отмечено не только статистически значимое  снижение веса, но и соотношения центральной жировой массы/периферической жировой массы по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) по сравнению с исходными данными [44]. Одним из объяснений профилактики перераспределения жировой ткани является  конкурирование ДРСП с альдостероном и глюкокортикоидами на уровне минералокортикоидных рецепторов в жировой ткани [45]. Получение такой информации может повысить приверженность женщин, опасающихся прибавки веса, к гормональной терапии в постменопаузе.

Метаболический синдром. Метаболический синдром (МС) наряду с эндотелиальной дисфункцией играет существенную роль в повышении сердечно-сосудистого риска в постменопаузе. В двух работ оценивалось влияние комбинации  E2 1 мг/ДРСП 2 мг на важнейшие кардиометаболические  параметры  у пациенток с МС по сравнению с женщинами без этих расстройств. В одном из них [46]  после 6 месяцев лечения отмечено улучшение метаболических параметров в обеих группах женщин, однако только у  пациенток с МС снижение уровня триглицеридов, общего холестерина и систолического артериального давления было статистически значимым. В другом исследовании сравнивались эффекты использования в течение  6 месяцев двух комбинаций: E2 1 мг/2 мг ДРСП и E2 1 мг/дидрогестерон (ДГ) 5 мг у женщин в постменопаузе с МС (n=160) [47]. Исходно и спустя 6 месяцев лечения измерялись важнейшие антропометрические параметры, маркер воспаления интерлейкин-6 (ИЛ-6) и  метаболические показатели, включая колебания уровня глюкозы в крови в течение 48 часов (mean amplitude of glycemic excursions (MAGE). К концу лечения в обеих группах женщин отмечено снижение уровня глюкозы натощак (p<0.05), однако только на фоне комбинации  E2/ДРСП выявлено статистически значимое уменьшение окружности талии, уровня глюкозы после приема пищи, концентрации триглицеридов, показателя MAGE, индекса HOMА-IR  и содержания в плазме ИЛ-6 (p<0.05).

Перспективы ЗГТ.

В ближайшее время ожидается поступление на российский  рынок  ультранизкодозированной  комбинации 17ß-эстрадиол 0,5 мг/ ДРСП 0,25 мг (Анжелик^®МИКРО), показавший высокую эффективность для лечения умеренных/тяжелых приливов у женщин в постменопаузе  [48].  Ультранизкодозированные препараты полностью отвечают современным стратегиям применения ЗГТ, поскольку  демонстрируют сходную эффективность для лечения менопаузальных симптомов, профилактики остеопороза и сохранения качества жизни при минимизации  побочных эффектов и рисков [28,49]. В рекомендациях для практических врачей Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG) отмечается: «Поскольку некоторые женщины в возрасте 65 лет и старше продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов, ACOG не рекомендует  рутинное прекращение терапии у таких женщин» [50]. Анжелик^®МИКРО расширяет возможности оказания помощи тем женщинам, которые начали терапию в ранней постменопаузе, получали ее в течение нескольких лет и в настоящий момент нуждаются в титровании до минимально-эффективной дозы гормонов, прежде чем прекратить лечение.

Заключение

Фазы репродуктивного старения женщины от позднего репродуктивного периода до ранней постменопаузы характеризуется снижением  качества жизни из-за вазомоторных/эмоциональных симптомов, сексуальной дисфункции, нарушений менструального цикла/кровотечений и других проблем. Оценка  врачом личного профиля кардиометаболических  и других факторов риска в переходный период и назначение индивидуально подобранных КОК или препаратов для ЗГТ при наличии показаний могут помочь сохранить здоровье и существенно смягчить медицинское, экономическое и социальное  бремя  будущих хронических заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА.

1. Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 2012;19:387-395
2. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use, 4th ed. 2009. Available at:whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf. Accessed July 13, 2012
3. Allen RH,  Cwiak CA,  Kaunitz AM, et al. Contraception in women over 40 years of age CMAJ 2013;185(7):565
4. Ikhena DE, Johnson JV. What are the options for providing contraception to perimenopausal women? Menopausal medicine 2012;20(2):1-6
5. Kaunitz AM.  Clinical practice. Hormonal contraception in women of older reproductive age. N Engl J Med 2008;358:262-1270
6. Yonkers KA, Brown C, Pearlstein TB, et al. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol. 2005; 106:492-501
7. Nappi RE, Terreno E,   Sances G, et al. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstrually-related migraine (MRM). Contraception 2013;88(3):369-375
8. Nappi C, Bifulco G, Tommaselli GA, et al.  Hormonal contraception and bone metabolism: a systematic review.   Contraception 2012;86:606-621
9. Lopez LM, Chen M, Mullins S, et al. Steroidal contraceptives and bone fractures  in women: evidence from observational studies.   Cochrane Database Syst Rev 8. 2012
10. Isley MM, Kaunitz AM. Update on hormonal contraception and bone density. Rev Endocr Metab Disord 2011;12(2):93–106
11. ACOG Practice Bulletin No. 136: Management of Abnormal Uterine Bleeding Associated With Ovulatory Dysfunction. Obstet Gynecol. 2013;122:176-185
12. Management of acute abnormal uterine bleeding in non-pregnant women. Committee Opinion  № 557. American College of Obstetricians and Gynecologists.  Obstet Gynecol. 2013;121:891-6
13. Fraser IS, Parke S, Mellinger U, et al.  Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic cause: pooled analysis of two multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled trials of oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16:258–269
14.  Micks EA,  Jensen JT. Treatment of Heavy Menstrual Bleeding with the Estradiol Valerate and Dienogest Oral Contraceptive Pill. Advances in Therapy  2013; 30(1):1-13
15. Ahrendt HJ, Makalov D, Parke S, et al. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception 2009;80:436–444
16. Herman MС, van den Brink MJ, Geomini PM,  et al. Levonorgestrel Releasing Intrauterine System (Mirena) versus Endometrial Ablation (Novasure) in Women With Heavy Menstrual Bleeding: A Multicentre Randomised Controlled Trial BMC. Womens Health. 2013;13:32
17. Ozdegirmenci O, Kayikcioglu F, Akgul MA, et al.  Comparison of levonorgestrel intrauterine system versus hysterectomy on efficacy and quality of life in patients with adenomyosis.  Fertil Steril 2011;95:497-502
18. Davis SR, BitzerJ, Giraldi A, et al. Change to either a nonandrogenic or androgenic progestin-containing oral contraceptive preparation is associated with improved sexual function in women with oral contraceptive-associated sexual dysfunction. J Sex Med 2013 Article first published online: 12 SEP 2013. DOI: 10.1111/jsm.12310
19. Caruso S, Agnello C, Romano M et al. Preliminary study on the effect of four-phasic estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) oral contraceptive on the quality of sexual life. J Sex Med 2011;8:2841–2850
20. Sitruk-Ware R,  El-Etr M. Progesterone and related progestins: potential new health benefits. Climacteric 2013;16:1–10
21. Janssen I, Powel LH, Kazlauskaite R, et al.  Testosterone and Visceral Fat in Midlife Women: The Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) Fat Patterning Study. Obesity 2010;18(3):604-610
22. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update 2006;12:169–178
23. De Leo V, Fruzzetti F, Musacchio MC, et al. Effect of a new oral contraceptive with estradiol valerate/dienogest on carbohydrate metabolism. Contraception 2013;88(3): 364-368
24. Bhathena R K, J. Guillebaud J. Contraception for the older woman: an update. Climacteric 2006;9:264–276.
25. Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care Clinical Effectiveness Unit. FFPRHC Guidance. Contraception for women aged over 40 years. J Fam Plann Reprod Health Care 2005;31:51–64
26. Reid RL, Westhoff C, Mansour D, et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism: consensus opinion from an international workshop held in Berlin, Germany in December 2009.   J Fam Plann Reprod Health Care 2010;36:117-122
27. de Villiers T J, A. Pines A , Panay N,  et al., on behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013;16:316–337
28. ACOG Practice Bulletin No. 141: Management of Menopausal Symptoms.  Obstet Gynecol. 2014;123:202-216
29. Kronos Longevity Research Institute. Hormone therapy has many favorable effects in newly menopausal women: Initial findings of the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). Press release dated 3 October 2012. http://www.menopause.org/docs/agm/general-release.pdf?sfvrsn=0[accessed 2 February 2013]
30. Gass MLS, Bachman GA, Goldstein SR, et al. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2013;20( 9):888-902].
31. Davison SL, Bell RJ, Robinson PJ, et al. Continuous-combined oral estradiol/drospirenone has no detrimental effect on cognitive performance and improves estrogen deficiency symptoms in early postmenopausal women: a randomized placebo-controlled trial. Menopause 2012;20(10):1020-1026
32. Балан В.Е, Юренева С.В., Сметник В.П., Ильина Л.М.  Кардиометаболические расстройства у женщин в постменопаузе: негативная роль андрогенов с позиций доказательной медицины. Проблемы репродукции 2013 № 3, с.377-85
33. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: Randomised trial. BMJ 2012; 345:6409
34. Heinemann K, Assmann A,  Dinger J.  The Safety of Oral Hormone Replacement Therapy: Final Results from the EURAS-HRT Study. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2012;21 (Suppl.3):365
35. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006;21:363-366
36. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004;19:791-804
37. Preston RA, White WB, Pitt B, et al. Effects of drospirenone/17-beta estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 2005;18:797-804
38. White WB, Pitt B, Preston RA, Hanes V. Antihypertensive effects of drospirenone with 17beta-estradiol, a novel hormone treat¬ment in postmenopausal women with stage 1 hypertension. Circulation 2005;112:1979-84
39. Duprez D, Toleuova A. Prehypertension and the Cardiometabolic Syndrome. Pathological and Clinical Consequences. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013;11(12):1725-173
40. Palacios S, Foidart J-M, Genazzani AR, et al. Advances in hormone replacement therapy with drospirenone, a unique progestogen with aldosterone receptor antagonism. Maturitas 2006;55:297-307
41. Foidart J-M,   Faustmann Th. Advances in hormone replacement therapy: weight benefits of drospirenone, a 17alpha-spirolactone-derived progestogen. Gynecol Endocrinol 2007;23(12):692-699
42.  Villa P, Suriano R, Ricciardi L, et al. Low-dose estrogen and drospirenone combination: effects on glycoinsulinemic metabolism and other cardiovascular risk factors in healthy postmenopausal women Fertil Steril 2011;95:158–63
43. Archer DF, Thorneycroft IH, Foegh M, et al. Long-term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial. Menopause 2005;12:716-27
44. Tanko LB, Christiansen C. Effects of 17β-oestradiol plus different doses of drospirenone on adipose tissue, adiponectin and atherogenic metabolites in postmenopausal women. J Internal Med 2005;258:544-553
45. Caprio M, Antelmi A, Chetrite G. et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome. Endocrinology 2011;152(1):113–125
46. Franciscis PD, Mainini G, Labriola D, et al. Low-dose estrogen and drospirenone combination: effects on metabolism and endothelial function in postmenopausal women with metabolic syndrome. Clin Exp Obstet Gynecol 2013;40(2):233-235
47. Rizzo MR, Leo S, De Franciscis P, et al. Short-term effects of low-dose estrogen/drospirenone vs low-dose estrogen/dydrogesterone on glycemic fluctuations in postmenopausal women with metabolic syndrome. Age  2014;36(1):265-74.
48. Archer DF, Schmelter Th, Schaefers M et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17A-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause 2014; 21(3) doi: 10.1097/GME.0b013e31829c1431
49. Sturdee  DW, Pine A. on behalf of the International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011;14:302–320
50. ACOG Committee Opinion on Gynecologic Practice № 565. Hormone Therapy and Heart Disease. Obstet Gynecol 2013;121(6):1407-1410