Старение репродуктивной системы женщин: от теории к клинической практике

Д.м.н  С.В. Юренева¹,   к.м.н. Л.М. Ильина2, проф. В.П. Сметник¹

 

Часть I.  Эндокринные и клинические характеристики  стадий репродуктивного старения женщин

 

Акушерство и гинекология 2014, №3, с. 21-27

¹ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава РФ (дир. – акад. РАМН Г.Т. Сухих),   ²Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

__________________________________________________________________________________________

В обзоре освещаются характеристики отдельных стадий репродуктивного старения и взаимосвязь эндокринных и клинических изменений в организме женщины от позднего репродуктивного периода до ранней постменопаузы

Ключевые слова: стадии репродуктивного старения, переходный период,  постменопауза

__________________________________________________________________________________________

 

Введение

Биологический возраст  женщины не является  достоверным прогностическим признаком репродуктивного старения. Поэтому в последние годы активно изучались отдельные  биомаркеры,  специальные  модели и стадийные  системы, помогающие лучше охарактеризовать отдельные фазы этого процесса. В 2001 г.  Рабочей группой экспертов по изучению стадий старения репродуктивной системы STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop) была разработана терминология и система критериев, которая широко применялась как в научных исследованиях, так и в клинической практике. Спустя 10 лет эти критерии были пересмотрены (STRAW +10) с учетом новых данных, полученных при изучении возрастных изменений  функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (Рис. 1) [1]. Нейроэндокринные изменения у женщин в течение  репродуктивного старения общеизвестны.  В основе этого процесса лежит прогрессивное снижение числа примордиальных фолликулов в яичниках, предрасполагающее к нарушениям характеристик отдельных менструальных циклов (ановуляция, вариабельность уровня эстрадиола и маточные кровотечения) уже в  позднем репродуктивном периоде.
Менархе и менопаузу рассматривают как две полярные точки, между которыми происходит процесс постепенного старения репродуктивной системы женщины по четко очерченной и предсказуемой схеме. Однако, несмотря на универсальность и  сходные изменения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, продолжительность отдельных стадий этого процесса,  сопровождающие их функциональные изменения,  специфические симптомы и признаки, а также  факторы риска будущих хронических заболеваний  могут отличаться у различных женщин. В ходе крупного проспективного, мультиэтнического Study of Women Across the Nation (SWAN) (n=3 297, возраст 42-52 лет) исследователи изучили динамику изменений общеизвестных  биомаркеров репродуктивного старения и их возможную корреляцию  с клиническими симптомами и признаками [2,3]. Разработчики системы критериев STRAW +10 учли эти уникальные данные.

Критерии старения репродуктивной системы женщин

Биологические изменения, связанные с «угасанием» функции яичников (в большей мере, со снижением фертильности), могут проявляться у некоторых женщин  до наступления видимых нарушений менструального цикла, поэтому согласно критериям STRAW+10  поздний репродуктивный период подразделяется на две стадии (-3b и -3a)  [1]. В целом для  него характерны низкие показатели антимюллерова гормона (АМГ), ингибина-В и числа антральных фолликулов (ЧАФ). Однако если в течение стадии -3b менструальные циклы остаются регулярными и  отсутствуют существенные колебания уровня ФСГ в  ранней фолликулиновой фазе, то для  стадии -3a характерны незначительные изменения менструальных циклов (чаще  их укорочение) на фоне  повышения и  большей вариабельности уровня ФСГ. Укорочение менструального цикла связано с сокращением продолжительности фолликулиновой  фазы  вследствие того, что селекция,  развитие доминантного фолликула  и овуляция происходят в более ранние сроки.

* Образцы крови взяты  на 2 – 5 дни менструального цикла;  ↑ = повышенный уровень

 

Ранняя стадия (стадия-2) перехода к менопаузе (менопаузального перехода) характеризуется изменчивым уровнем ФСГ с тенденцией к его повышению в фолликулиновой фазе на фоне низких показателей АМГ и ЧАФ. Независимо от возраста, вступление  женщины  в переходный период происходит с момента возникновения вариабельных по длительности циклов. При этом самые длинные и самые короткие из них отличаются по своей продолжительности примерно на 7 дней [4]. Появление периодов аменореи  длительностью ≥ 60 дней свидетельствует о наступлении поздней стадии переходного периода (стадия -1).

В ходе SWAN авторам удалось выявить довольно тонкие изменения, которые  не всегда видны при проведении рутинного обследования женщин. Уровень ФСГ начинает постепенно повышаться за 6-7 лет до последней менструации (ПМ). В начале менопаузального перехода в ранней фолликуллиновой фазе  менструального цикла на фоне повышенного уровня ФСГ может отмечаться «парадоксальное» увеличение концентрации эстрадиола (E2) [5], связанное с ускорением фолликулогенеза, о чем упоминалось выше. В отличие от уровня E2, резкое снижение которого происходит не ранее, чем за два года до ПМ,  концентрации ингибина В  и AМГ могут существенно уменьшаться  за 4-5 лет до этого срока  параллельно  с истощением    запаса примордиальных фолликулов в целом и снижением числа созревающих фолликулов в   каждом менструальном цикле [2]. В овуляторном цикле  во время фолликулиновой фазы  наблюдается увеличение уровней ФСГ и эстрадиола и уменьшение содержания ингибина В, а в ановуляторных циклах – заметное повышение  уровня ФСГ наряду с низкими значениями эстрадиола и ингибина В. Особое внимание клиницисты уделяют AMГ, поскольку он  продуцируется гранулезными клетками преантральных и ранних антральных фолликулов и его  уровни в сыворотке подвергаются минимальным колебаниям в динамике менструального  цикла. Много надежд возлагалось на оценку уровня AMГ с  целью прогнозирования срока менопаузы [6], однако до сих пор это  оказалось невозможным вследствие отсутствия  общепризнанного международного стандарта.

Таким образом, вариабельность гормональных показателей в течение отдельных менструальных циклов объясняет, почему до сих пор не найден единственный эндокринный биомаркер, характеризующий раннюю и позднюю фазы менопаузального перехода. Ни одно гормональное исследование  не позволяет точно предсказать сроки наступления  менопаузы, с чем связана  необходимость использования  эффективных и безопасных методов контрацепции у большинства женщин.

В первые два года постменопаузы отмечаются наиболее драматические эндокринные изменения.  Согласно  критериям STRAW +10,  этот период соответствует стадии +1a и +1b, когда уровень ФСГ продолжает повышаться, а содержание Е2 — снижаться [1]. По истечении этого промежутка времени концентрации этих половых гормонов стабилизируются и наступает стадия +1c, длящаяся от 3 до 6 лет. Таким образом, согласно новым критериям, общая продолжительность ранней постменопаузы может составлять от 5 до 8 лет [1].

В STRAW+10 клинические признаки отдельных стадий старения репродуктивной системы ограничены изменениями менструального цикла и приливами, в то время как практическому врачу нередко приходится сталкиваться с целым комплексом симптомов и признаков. Кроме того, в этот период  возникает необходимость в решении таких важных и сложных проблем, как контрацепция, аномальные маточные кровотечения и оценка первых  (нередко субклинических) признаков возможных  болезней старения.

Клинические  проявления, характерные для  переходного периода и ранней постменопаузы

Примерно треть женщин уже в начале переходного периода могут испытывать легкие вазомоторные симптомы [7], о которых они не упомянут, если специально об этом не  спросить. Традиционно врачи уделяют наибольшее внимание приливам — «классическим» признакам угасания функции яичников, однако они редко существуют изолированно, более того, другие симптомы могут беспокоить  женщину гораздо больше.

В переходный период женщины могут предъявлять жалобы на изменение настроения, усталость, раздражительность, тревогу, напряжение, частые ночные пробуждения, нарушение концентрации внимания, боли в суставах/пояснице, сухость во влагалище, недержание мочи, увеличение веса и/или изменение пропорций тела, сексуальные нарушения, сухость кожи, ухудшение состояния волос и ногтей и др. [7-9].

Нарушение сна — еще один  симптом, который может характеризовать начало менопаузального перехода и отмечаться даже у женщин с регулярным менструальным циклом (чаще в начале и в конце цикла) [10]. В целом около 30 % женщин в этот период жалуются на ухудшение качества сна. Проблемы со сном  коррелируют с повышением  риска развития  гипертензии, в том числе резистентных к лечению форм  [11,12]. В течение фазы менопаузального перехода нередко появляются симптомы депрессии и тревожных расстройств,  даже если женщины  никогда раньше их не испытывали. По разным данным,  относительный риск  (ОР) развития  депрессивных проявлений может составлять 1.3–3 [13,14].

Снижение полового желания и сексуальная дисфункция в переходный период выявляются у 1/4-1/3  женщин [15].  Помимо гормональных изменений, сексуальное поведение  женщин среднего и, тем более, старшего возраста зависит от множества других факторов, таких как общее физическое, ментальное благополучие и  качество  партнерских взаимоотношений. Многие врачи связывают появление сексуальных нарушений со снижением уровня андрогенов, однако во многих лонгитудинальных исследованиях  было убедительно  показано, что естественная менопауза не приводит к резкому снижению уровня андрогенов [16], но  может оказать множественное негативное воздействие на эту важную сферу жизни женщины вследствие дефицита эстрогенов (появления  вазомоторных симптомов,   сухости влагалища/диспареунии) а также депрессивных расстройств.  В этот период  жизни женщины нередко отмечают снижение  самооценки в результате  потери внешней привлекательности из-за  таких  возрастных изменений, как увеличение веса,  изменение пропорций тела/фигуры,  снижение мышечного тонуса,  ухудшение  состояния кожи, появление морщин и др. [17].

Вне зависимости от времени возникновения  вазомоторных симптомов  у конкретной пациентки, особый интерес представляют данные, свидетельствующие о том, что они могут отражать наличие факторов риска будущих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). К настоящему времени выявлена  корреляционная взаимосвязь  между приливами  и   инсулинорезистентностью [18], эндотелиальной  дисфункцией [19], повышением кальцификации аорты [20], толщины интимы-медии (ТИМ) сонной артерии [21] и уровня маркеров коагуляции и воспаления [22] а также гиперактивацией  симпатической нервной системы [23]. Было показано, что наличие вазомоторных симптомов коррелирует также с окислительным стрессом, ухудшением сосудистой реактивности, повышением уровня АД  и  атерогенным профилем липидов. Полагают, что вазомоторная нестабильность  в переходный период является отражением повышенной «чувствительности» сердечно-сосудистой системы женщины к дефициту эстрогенов или к колебанию  их уровней, что может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья в будущем.

Риски хронических заболеваний
Метаболические риски

Во многих исследованиях изучалась потенциальная взаимосвязь между уровнем гормонов, метаболическими нарушениями и появлением  других факторов сердечно-сосудистого риска в переходный  период. Donato и соавт. [24] в крупном популяционном исследовании показали, что у женщин в постменопаузе  наличие  абдоминального ожирения отмечалось  в  5 раз чаще  по сравнению с женщинами репродуктивного возраста,  даже после корректировки полученных данных с величиной индекса массы тела (ИМТ). Однако  этот тип ожирения формируется постепенно в течение переходного периода, при этом  более  «опасно»  накопление висцерального жира (ВЖ),  надежным маркером которого является увеличение окружности талии, особенно у женщин с нормальным весом [25]. Повышение висцерального ожирения именно в переходный период подтверждается, как в поперечных [26], так и в продольных лонгитудинальных  исследованиях [27].  Lee и соавт. [28] обнаружили, что этот процесс связан с развитием неблагоприятного адипокинового и воспалительного профиля (снижение концентрации адипонектина, повышение уровня лептина, тканевого активатора плазминогена и C-реактивного белка в сыворотке). Не удивительно, что висцеральное ожирение во многих работах четко коррелирует с инсулинорезистентностью, гипертензией и дислипидемией.

До публикации результатов SWAN было недостаточно ясно, каким образом гормональные изменения во время переходного периода связаны с накоплением  ВЖ. Janssen и соавт. показали [29], что уровень биодоступного тестостерона (Т) оказался  более значимым прогностическим фактором увеличения количества ВЖ, чем концентрация эстрадиола,  сопоставимым по значимости с уровнем ГСПС. Долгое время дискутировался вопрос, отмечается ли резкое снижение андрогенов у женщин  после наступлением менопаузы. Исследования последних лет представили убедительные доказательства того, что «стареющий» яичник поддерживает свою стероидогенную функцию у женщин в  постменопаузе. Более того, на фоне резкого снижения уровня эстрогенов может отмечаться относительная гиперандрогения.  Ранее в австралийском исследовании женщин среднего возраста именно показатели биодоступного Т служили предиктором накопления ВЖ в течение последующих  5 лет, в то время как уровень эстрадиола или его колебания не оказывали значимого влияния [30].   В исследовании SWAN низкие уровни ГСПС и, в меньшей степени, высокое содержание T коррелировали с неблагоприятными изменениями уровней адипонектина и рецепторов лептина, независимо от количества жировой массы в целом, что свидетельствует о значимости половых стероидов в качестве регуляторов  гормонов жировой ткани [31].    

Помимо ИР, висцеральное ожирение является важным компонентом метаболического синдрома (МС).  По данным SWAN  к моменту  менопаузы  МС развился у 13.7 %  женщин [32], а при объединении числа исходно имевшихся нарушений с новыми случаями МС те или иные его ключевые признаки (висцеральное ожирение, артериальная гипертензия или дислипидемия) были выявлены  у 32.7% женщин.  В отдельных когортах участниц SWAN, вероятность развития новых случаев МС за 5-8 летний период наблюдения  в одинаковой мере возрастала  при  повышении уровня  T, индекса свободных андрогенов (ИСА) и низких показателях ГСПС [32,33]. Учитывая эффекты повышенного ИМТ и инсулина на уровень ГСПС и сложные взаимоотношения между концентрацией этого связывающего белка с уровнем  свободного T, невозможно с достоверностью сказать является ли повышение содержания этого гормона причиной или только одним из звеньев в цепи взаимосвязанных нарушений. Однако наличие такой корреляции было доказано.  Полученные в ходе SWAN данные особенно важны в свете результатов  крупномасштабного исследования (n=951 083) [34], показавших, что МС повышает риск сердечно-сосудистых событий в 2 раза, а общей смертности – в 1.5 раза.

Риски ССЗ.

ССЗ остаются главной причиной смертности женщин. Согласно статистическим данным Американской ассоциации сердца (АНА)  от 2012 г.   более трети взрослых женщин имеют те или иные  ССЗ  [35]. Повышение риска CСЗ выявляется  у 37.2 %  женщин в возрасте 40 — 59 лет, у 71.9 % женщин в  возрасте 60 — 79 лет и  у 86.7 %  женщин  в возрасте ≥ 80 лет.

Частота  ИБС  у женщин  увеличивается уже в перименопаузе, но экспоненциально возрастает в  постменопаузе, что может отражать раннее возникновение и/или прогрессирование  субклинического атеросклероза, независимо от возраста женщины. При проведении аутопсии женщин, умерших в результате несчастного случая, было выявлено, что рост атеросклеротических бляшек и формирование фиброзной капсулы начинается в возрасте 35-45 лет,  к 55 годам число таких бляшек увеличивается и в них начинаются процессы кальцификации.

Связанное  с менопаузой повышение уровней общего холестерина, липопротеинов низкой плотности холестерина (ЛПНП-ХС) и аполипопротеина В, а также снижение концентрации играющих протективную роль липопротеинов высокой плотности холестерина (ЛПВП-ХС),  способствуют увеличению риска ИБС. Однако дислипидемия «ответственна» только за 25-30% от общего показателя повышения риска атеросклероза. В лонгитудинальном исследовании (9 лет наблюдения) El Khoudary и соавт. [36] изучали в динамике взаимосвязь между уровнями ФСГ, Е2, ГСПС, ряда биохимических параметров и показателями структурного ремоделирования сосудистой стенки, такими как  ТИМ и адвентициальный диаметр общей сонной артерии. Повышение  адвентициального диаметра свидетельствует о дилятации сосуда, является ранним  показателем ремоделирования его стенки  и коррелирует с неблагоприятным профилем риска ИБС, поскольку такой сосуд легко подвергается повреждению при неблагоприятных воздействиях. Авторы впервые показали, что прогрессирующее повышение ТИМ сонной артерии коррелировало со снижением уровня ГСПС, а повышение адвентициального диаметра общей сонной артерии − со снижением уровня Е2 и повышением концентрации ФСГ. Кроме того, визуализация  артерий подтвердила появление атеросклеротических бляшек уже  в перименопаузе.

По-видимому, независимо от возраста женщины, процессы  структурного ремоделирования сосудистой стенки отмечаются уже в переходный период, что не может не  ускорить развитие  эндотелиальной дисфункции.

Урогенитальная атрофия

Состояние слизистой оболочки влагалища  зависит от уровня эстрогенов. В исследовании REDLINC было показало, что еще до наступления менопаузы  уменьшение влагалищной смазки отмечается  у 28.7 %  женщин в возрасте 40- 44 лет,  у 37.5 % − в возрасте ≥  45 лет и у  49.8 % − в перименопаузе  [37]. Greenblum и соавт. обнаружили, что сухость влагалища в сочетании с нарушением сна  оказывает наибольшее негативное влияние на качество жизни женщин  [10]. В достаточно крупном исследовании (n=3 520, возраст 55-65 лет) авторы изучали распространенность менопаузальных симптомов с фокусом на вагинальные проявления  и отношение   к ним женщин  [38]. Всего  93 % участниц испытывали хотя бы один менопаузальный симптом и 63 % из них −  вагинальные признаки. Большинство женщин (80 %) полагали, что вагинальный дискомфорт отрицательно воздействует на их жизнь, особенно на половую близость (75 %) и общее качество жизни (25 %). Женщины отметили также, что эти симптомы  заставили их почувствовать себя «старыми» (36 %) и негативно повлияли на  чувство собственного достоинства (26 %). Таким образом, качество жизни женщин может  резко ухудшаться из-за симптомов вагинальной атрофии еще в переходном периоде и эти проблемы лишь усугубляются в ранней постменопаузе. Важно помнить, что вагинальная атрофия отражает сходные процессы в мочевом тракте, что в конечном счете, может привести к нарушениям мочеиспускания.

Остеопороз

Остеопороз является заболеванием, которое у женщин тесно связано с функцией яичников. Hoshino и соавт. показали, что ускорение  костного метаболизма происходит за  4 года до наступления менопаузы  [39]. Полагают, что «ранние» приливы могут косвенно указывать на усиление костного метаболизма, помогая  выявлять  женщин с повышенным риском переломов в последующем [40,41]. Медленное снижение минеральной плотности кости (МПК) в бедре начинается уже после 30 лет, хотя не затрагивает поясничный отдел позвоночника. Таким образом, процессы снижения МПК запускаются задолго до  менопаузы и ускоряются в пери- и ранней постменопаузе, включая поясничный отдел позвоночника, что нельзя не учитывать при рассмотрении вопросов профилактики переломов в последующие годы.

Профилактика хронических заболеваний

Клиническую важность представленных выше результатов исследований трудно переоценить. Своевременное выявление модифицируемых кардиометаболических факторов риска, и раннее вмешательство  имеет огромное значение, поскольку с течением времени такая возможность может быть упущена вследствие развития необратимых метаболических и структурных  изменений в сосудистой стенке. В ряде работ было показано, что поддержание нормального уровня липидов  в  перименопаузе способствует более позднему развитию кальцификации коронарных сосудов и повышению ТИМ сонной артерии [42]. Поскольку наличие МС связано с повышением риска развития СД 2 типа и ИБС, при его выявлении следует незамедлительно провести  оценку степени личного риска ССЗ  и начать профилактические или лечебные мероприятия. По данным исследования RECALL [43], «коронарный кальций является ключевым предиктором будущих кардиоваскулярных событий у лиц с предгипертензией, особенно у  женщин».  Эти данные согласуются с полученными ранее результатами, свидетельствующими о значимом повышении риска инсультов у  женщин при наличии  предгипертензии [44].  Таким образом, следует уделять особое внимание повышению уровня артериального давления у женщин и помнить о том, что оно  может отмечаться ночью или ранним утром и выявляться  только в ходе суточного мониторирования.

Правильно подобранная и своевременно назначенная заместительная гормональная терапия, оказывает мощное профилактическое влияние на кардиометаболические факторы риска ССЗ. В обновленных рекомендациях Международного общества по менопаузе  (2013 г.) говорится: «Данные РКИ и наблюдательных исследований представляют убедительные доказательства того, что терапия эстрогенами в стандартной дозе снижает риск ишемической болезни сердца и общей смертности у женщин моложе 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы. Данные в отношении эстроген- прогестагенной терапии в этой популяции женщин, хотя и являются менее четкими, демонстрируют сходную тенденцию» [80]. Кроме того, ЗГТ служит эффективной профилактикой урогенитальных расстройств, остеопороза и переломов. АНА и Американская коллегия кардиологов (ACC) выпустили новые рекомендации по ведению правильного образа жизни в целях профилактики ССЗ [46], которые также следует взять на вооружение при консультировании женщин в переходный период.

Заключение

Новая система стадий репродуктивного старения STRAW+ 10  расширила наше понимание отдельных  характеристик этого сложного  процесса.  Современная медицина диктует необходимость повышения  не только продолжительности, но и качества  жизни пациента в здоровом состоянии. В этом отношении переходный период, безусловно, является ключевым в жизни женщины и требует от врача  знаний и умения для решения многих проблем, в том числе, выявления факторов риска будущих болезней старения (ССЗ, остеопороз, урогенитальные расстройства, деменция), которые нередко появляются у женщин именно  в переходном периоде. Заместительная гормональная терапия является частью единой стратегии  поддержания качества жизни и здоровья женщин в пери- и в ранней  постменопаузе, когда риски побочных эффектов  не велики и  тщательный отбор пациенток, индивидуализация терапии и регулярное обследование для оценки ее безопасности гарантируют успех.

ЛИТЕРАТУРА.

1. Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 2012;19:387-395
2. Sowers MR, Zheng H, McConnell D, et al. Follicle stimulating hormone and its rate of change in defining menopause transition stages. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:3958
3. Randolph JF Jr. Zheng H, Sowers MR, et al. Change in follicle-stimulating hormone and estradiol across the menopausal transition: effect of age at the final menstrual period. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:746-754
4. Santoro N,  Taylor ES. Reproductive Hormones and the Menopause Transition Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38(3):455–466
5. Santoro N, Brockwell S, Johnston J, et al. Helping midlife women predict the onset of the final menses: SWAN, the Study of Women’s Health Across the Nation. Menopause 2007;14:415
6. Tehrani FR, Solaymani-Dodaran M, Tohidi M, et al. Modeling age at menopause using serum concentration of Anti-Mullerian Hormone. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:729-35
7. Moilanen J, Aalto AM, Hemminki E, Aro AR, Raitanen J, Luoto R. Prevalence of menopause symptoms and their association with lifestyle among Finnish middle-aged women. Maturitas 2010;67:368-374
8. Lewis V. Undertreatment of menopausal symptoms and novel options for comprehensive management. Cur Med Res Opin 2009;25:2689-2698. 
9. Thurston R, Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation. Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38:489-501
10. Greenblum CA, Rowe MA, Neff DF, et al.   Midlife women: symptoms associated with menopause transition and early postmenopause quality of life. Menopause 2013;20:22-27
11. Gast GC, Grobbee DE, Pop VJ, et al. Menopausal complaints are associated with cardiovascular risk factors. Hypertension 2008;51:1492-1498
12. Bruno RM, Palagini L, Di Giulio A, et al. Relation between poor sleep quality and resistant hypertension. American Heart Association High Blood Pressure Research Scientific Sessions; September 21, 2012; Washington, DC. Abstract 63.
13. Bromberger JT,  Kravitz HM. Mood and Menopause: Findings from the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) over ten years. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011;38(3): 609–625.
14. Cohen LS, Soares CN, Vitonis AF, et al.   Risk for new onset of depression during the menopausal transition: the Harvard study of moods and cycles. Arch Gen Psychiatry 2006;63:385-390
15. Mansell D, Salinas GD, Sanchez A, et al. Attitudes toward management of decreased sexual desire in premenopausal women: a national survey of nurse practitioners and physician assistants. J Allied Health 2011;40:64-71
16. Burger HG, Dennerstein L et al. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-2838
17. Dennerstein L, Lehert P. Guthrie JR. Burger HG et al. Modeling women’s health during the menopausal transition: a longitudinal analysis. Menopause 2007;14:53-62
18. Thurston RC, Samar R, Khoudary EI, et al. Vasomotor symptoms and insulin resistance in the Study of Women’s Health Across the Nation. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3487-3494
19. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al.   Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation 2008;118:1234-1240
20. Thurston RC, Kuller LH, Edmundowicz D, Matthews KA. History of hot flashes and aortic calcification among postmenopausal women. Menopause 2010;17:256-261]
21. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al.  Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. Menopause 2011;18:352-358
22. Thurston RC, Khoudary SR, Sutton-Tyrrell K, et al. Are vasomotor symptoms associated with alterations in hemostatic and inflammatory markers? Findings from the Study of Women’s Health Across the Nation. Menopause 2011;15:1044-1051
23. Thurston RC, Christie IC, Matthews KA. Hot flashes and cardiac vagal control: a link to cardiovascular risk? Menopause 2010;17:456-461
24. Donato GB , Fuchs SC , Oppermann K , Bastos C , Spritzer PM. Association between menopause status and central adiposity measured at different cutoffs of waist circumference and waist-to-hip ratio. Menopause 2006;13:280-5
25. Davis SR , Castelo-Branco C , Chedraui P, et al . Understanding weight gain at menopause. Climacteric 2012;15:419-29
26. Tchernof A, Desmeules A, Richard C et al. Ovarian hormone status and abdominal visceral adipose tissue metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3425–3430
27. Wildman RP, Tepper PG, Crawford S, et al. Do changes in sex steroid hormones precede or follow increases in body weight during the menopause transition? Results from the Study of Women's Health Across the Nation. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):1695-704.
28.  Lee CG, Carr MC, Murdoch SJ, et al. Adipokines, inflammation, and visceral adiposity across the menopausal transition: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1104-1110.
29. Janssen I, Powel LH, Kazlauskaite R, et al.  Testosterone and Visceral Fat in Midlife Women: The Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) Fat Patterning Study. Obesity 2010;18(3):604-610
30. Guthrie JR, Dennerstein L, Taffe JR et al. Central abdominal fat and endogenous hormones during the menopausal transition. Fertil Steril 2003;79:1335–1340
31. Wildman RP, Wang D, Fernandez I, et al. Associations of testosterone and sex hormone binding globulin with adipose tissue hormones in midlife women Obesity (Silver Spring). 2013;21(3):629-36.
32. Janssen I, Powell L, Crawford S, Lasley B, Sutton-Tyrrell K. Menopause and the metabolic syndrome. Arch Intern Med 2008;168:1568-1575
33. Torrens J, et al. Relative androgen excess during the menopausal transition predicts incident metabolic syndrome in mid-life women: SWAN, the Study of Women’s Health Across the Nation. Menopause 2009;16:257-264
34. Mottillo S, Filion KB, Genest J, et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;56:1113–32
35. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics − 2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2012;125:2-220
36. El Khoudary SR, Wildman RP, Karen Matthews K, et al. Endogenous sex hormones impact the progression of subclinical atherosclerosis in women during the menopausal transition Atherosclerosis 2012; 225:180-186
37. Blümel J E, Chedraui P , Baron G, et al. Collaborative Group for Research of the Climacteric in Latin America (REDLINC). Menopausal symptoms appear before the menopause and persist 5 years beyond: detailed analysis of two multinational studies.Climacteric 2012;15:542-51
38. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2013;20(9):888-902
39. Hoshino H , Kushida K , Takahashi M , et al . Changes in levels of biochemical markers and ultrasound indices of os calcis across the menopausal transition. Osteoporos Int 2000;11:128-3
40. Crandall CJ, Tseng CH, Crawford SL, et al. Association of menopausal vasomotor symptoms with increased bone turnover during the menopausal transition. J Bone Miner Res 2011;26:840-849.
41. Freeman R, Santoro N. Vasomotor symptoms in infertile premenopausal women: a hitherto unappreciated risk for low bone mineral density. Fertil Steril 2008;90:1626-1634
42. Matthews KA, Kuller LH, Chang Y, Edmundowicz D. Premenopausal risk factors for coronary and aortic calcification: a 20-year follow-up in the Healthy Women Study. Prev Med 2007;45:302–8.
43. Erbel R, Lehmann N, Möhlenkamp S, et al. Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension: result of the Heinz Nixdorf Recall Study. Hypertension 2012; 59:44-53
44. Lee M, Saver JL, Chang B, et al. Presence of baseline prehypertension and risk of incident stroke: a meta-analysis. Neurology. 2011;77(14):1330-1337
45. de Villiers T J, A. Pines A , Panay N,  et al., on behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013;16:316–337
46. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology American/Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013 Published online before print November 12, 2013, doi: 10.1161/01.cir.0000437740.48606.d1