Уроки, извлеченные из WHI его исследователями

Halleluiah, lessons from the WHI by WHI people

А. Pines

CLIMACTERIC 2013;16:536–538

РЕЗЮМЕ

Опубликованные в 2002 г. предварительные результаты обеих частей исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI) привели к появлению очень осторожных и даже отрицательных рекомендаций в отношении использования гормональной терапии (ГТ) в постменопаузе. В последующем, ре-анализ данных WHI, а так же результаты  других исследований должны были сформировать более позитивный взгляд на ГT, однако официальная позиция Американских органов здравоохранения по этому вопросу фактически осталась неизменной. Многие медицинские сообщества, такие как Международное Общество по менопаузе (International Menopause Society), Североамериканское Общество по Менопаузе (North American Menopause Society) и  Общество Эндокринологов (Endocrine Society), недавно в своих заявлениях высказали свое отношение, в целом благоприятное, к менопаузальной ГТ.

Интерпретация по сути одних и тех же данных сводилась к обсуждению значения возраста, длительности постменопаузы, продолжительности терапии и типа используемого гормона,  являющихся ключевыми  детерминантами при определении баланса пользы/риска ГT. В новой статье, опубликованной  в журнале Obstet Gynecol (органе Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG),  несколько ключевых исследователей WHI обращаются к этим же вопросам, суммируя данные своей работы более рационально и в соответствии с мнением большинства экспертов, не связанных с WHI.  Создается представление, что они склоняются в сторону поддержки назначения  ГT молодым, здоровым, симптоматическим менопаузальным женщинам, констатируя, с одной стороны,  эффективность терапии и, с другой стороны, уменьшая опасения относительно ее безопасности в данной целевой популяции женщин. Сможем ли мы наконец достигнуть глобального согласия по основным принципам использования ГT? Эксперт Международного Общества по менопаузе, д-р Pines  надеется, что так оно и будет, но время покажет.

Действительно настало время завершить наконец эпопею WHI и осознать, что больше нечего ожидать от базы данных этого исследования. Поэтому представляется вполне уместным, что некоторые исследователи WHI взяли на себя инициативу издать краткий обзор его результатов  и определить их значение для клинической практики 1. Проф. Pines полагает, что следует поздравить авторов  статьи в Obstet Gynecol, к сожалению, только четырех из множества разработчиков WHI, которые оказались достаточно честными и проявили  мужество,  чтобы взвешенно суммировать обширные данные  в отличие  от традиционного, негативного отношения некоторых авторов WHI к использованию постменопаузальной ГT.

По мнению д-ра Pines, полный текст этой статьи стоит читать внимательно, но он выделил  несколько ключевых моментов и поделился ими со своими читателями. Во-первых, авторы статьи напоминают о том, что исследование WHI не было разработано с  целью изучения пользы/риска ГТ, назначенной  для лечения вазомоторных симптомов; скорее они сосредоточились на вопросе: служит ли ГТ профилактикой хронических заболеваний у женщин в постменопаузе достаточно широкого возрастного диапазона. Таким образом, в принципе результаты WHI  не могут автоматически быть применены к большинству гормональных пользователей более молодого возраста, имеющих менопаузальные признаки и относительно низкий профиль риска ГТ в отношении сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы справедливо указали на это: «Обсуждение результатов WHI, в основном,  перешло в следующую плоскость: можно ли результаты баланса  пользы/риска ГТ, полученные у всех женщин в постменопаузе самого различного возраста применить  к женщинам в ранней постменопаузе, которым она назначена по поводу вазомоторных признаков».

Оценка потенциального воздействия ГТ на ишемическую болезнь сердца (ИБС) была главной целью исследования WHI. Эта проблема постоянно обсуждалась в различных публикациях, в данной статье авторы пишут по этому поводу следующее: «Риски ИБС при использовании комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами  могут быть снижены  при назначении ее женщинам в сроки  близкие к менопаузе по сравнению с женщинами в поздней постменопаузе … В той части исследования, где женщины получали монотерапию эстрогенами, риск ИБС, общая смертность и показатель глобального индекса [суммированный баланс пользы/риска] имели тенденцию быть более благоприятными у женщин в возрасте 50 – 59 лет. У женщин в ранней постменопаузе терапия эстрогенами была связана с незначительным повышением риска инсульта  и обладала нейтральным влиянием в отношении рака молочной железы. Там где риски повышались, абсолютные добавочные показатели связанных с ГT рисков были низкими, особенно у женщин в ранней постменопаузе из-за малого базального риска».  Это означает, что у женщин в ранней постменопаузе существенные риски, приписываемые ГT, или отсутствуют вовсе или являются минимальными. Это свидетельствует в пользу использования ГТ для лечения крайне неприятных менопаузальных признаков, которые испытывают многие женщины. Действительно, в группах более молодых женщин в WHI было выявлено значительное улучшение вазомоторных симптомов: «У женщин в возрасте 50 – 54 лет с умеренными или тяжелыми вазомоторными признаками перед началом исследования, спустя 1 год они полностью отсутствовали   приблизительно у 3/4 женщин на фоне менопаузальной ГT (по сравнению с приблизительно половиной женщин на фоне плацебо)».

Авторы коснулись также фразы, которая обычно повторяется, как молитва: «самая низкая доза – самая короткая продолжительность лечения». По вопросу продолжительности терапии написано следующее: «Самые убедительные данные  WHI касаются терапии продолжительностью менее 5 лет, что может использоваться для фиксирования внимания врачей  на этой цифре…  Для женщин с неприятными  постоянными менопаузальными симптомами или при повышении риска остеопороза, некоторые руководящие органы поддерживают более длительное использование терапии эстрогенами из-за ее благоприятного профиля риска». Следует отметить, это в отличие от текущих рекомендаций, например, US Preventive Services Task Force ², которая не рекомендует назначать ГТ для профилактики хронических заболеваний, вышеприведенная  фраза говорит о том, что остеопороз может служить серьезным основанием для более длительной терапии.

Значительная часть статьи посвящена сердечно-сосудистым проблемам, связанным с приемом ГT. Основываясь на положительных результатах многих наблюдательных исследований (главным образом, Исследования здоровья медсестер (Nurses  Health Study) в отношении профилактики ИБС, все  надеялись, что ГT получит новое кардиопротективное показание. Но результаты WHI неожиданно подняли ключевой вопрос – оказывает ли ГТ благоприятное влияние или, наоборот, является опасной для сердца? Для д-ра Pines это –  вторичная, менее важная тема, если сосредоточить свое внимание на  целевой  популяции гормональных пользователей, а именно, на более молодых и здоровых женщинах с менопаузальными симптомами. Если предположить, что ГТ назначается исключительно с целью первичной  профилактики ИБС, какова была бы ожидаемая абсолютная польза? Согласно данным Исследования здоровья медсестер³, базальный уровень  событий ИБС у женщин в постменопаузе моложе 55 лет, не использующих ГT, составляет 114/100 000 женщин-лет, т.е. они являются крайне редким событием. Если исключить женщин  с высоким риском ИБС, эта цифра будет еще ниже. Даже снижение частоты  ИБС наполовину у пользователей ГТ привело бы к потере только одного коронарного события на 2 000 женщин-лет. По мнению д-ра Pines, исходя из этого подсчета ГТ не должна рекомендоваться только с профилактической целью в отношении ИБС. Однако, молодые женщины, которые начинают ГT по поводу вазомоторных симптомов и/или для защиты костной ткани должны быть информированы об этом потенциальном, дополнительном преимуществе ГТ. Следует отметить, что даже длительное, непрерывное использование ГТ не продемонстрировало увеличения риска ИБС. Соответствующая цитата из статьи звучит следующим образом: «Пока остается неизвестным, каким образом многообещающие данные о пользе ГТ в отношение ИБС у более молодых женщин могут повлиять на пользу или риск этой терапии у женщин старшего возраста».

Гипотеза о раннем вреде и  более поздней пользе ГТ также  привлекла внимание авторов новой статьи в журнале Obstet Gynecol: «…терапия эстрогенами плюс прогестинами  увеличивает риск в первые 1-2 года, после чего повышение риска сменяется  нейтральным эффектом или даже становится благоприятным, хотя и статистически незначимым … терапия эстрогенами показала менее явное раннее увеличение риска, за которым следовало снижение риска». Примечателен тот факт, что эффект « раннего вреда» не был обнаружен у участниц WHI в возрасте 50 – 59-лет. По мнению д-ра Pines  обсуждение  возможного кардиопротективного эффекта ГТ является надуманным вопросом, поскольку эту терапию следует назначать по одобренным показаниям, а именно, для лечения вазомоторных признаков, вагинальной атрофии и остеопороза.

Другой фактор, который широко обсуждался в прошлое десятилетие,  касается значения типа гормонального препарата в отношении рисков терапии. Авторы статьи признают, что назначение стандартной пероральной дозы конъюгированного эквинного эстрогена и медроксипрогестерона  ацетата, которые использовались в WHI, не  было оптимальным  вариантом лечения пожилых женщин. Авторы пишут в своей статье: «Более низкие дозы гормонов, трансдермальный эстрадиол и влагалищные формы эстрогенов или внутриматочный прогестин могут помочь избежать некоторых отрицательных воздействий пероральной менопаузальной ГT, назначаемой в стандартных дозах».

Д-р Pines полагает, что  новая статья ¹ в Obstet Gynecol является своеобразной вехой, которая могла бы наконец завершить затянувшийся спор между исследователями WHI и многими всемирно известными ключевыми неформальными лидерами по вопросам ГТ у женщин в постменопаузе в сторону более сбалансированной интерпретации данных этого исследования в отношении пользы/риска гормональной терапии. Однако  данная статья не является официальной публикацией исследователей WHI и он не уверен, что представленные в ней мнения будут поддержаны другими исследователями WHI. Новые заявления и рекомендации по вопросам использования гормонов  в постменопаузе, выпущенные Международным обществом по менопаузе⁴, Североамериканским Обществом по менопаузе⁵, Обществом эндокринологов ⁶ и другими организациями, очень схожи между собой и различаются только незначительными нюансами. Ясно, что ГT должна использоваться по показаниям и  нет необходимости  опасаться за профиль ее безопасности у здоровых женщин  в пери- и ранней  постменопаузе.

Д-р Pines завершил свою статью следующим образом: «Обязанностью клинициста является информирование женщин не только относительно рисков, но так же  и пользы менопаузальной ГT, что поможет им принять  правильное индивидуальное  решение относительно дозы, продолжительности  и пути использования этой терапии».

Ссылки:

1. Rossouw 1. JE , Manson JE , Kaunitz AM , Anderson GL . Lessons learned from the Women’s Health Initiative trials of menopausal hormone therapy . Obstet Gynecol 2013; 121 : 172 – 6
2. Moyer VA; on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement . Ann Intern Med 2012 Oct 23. Epub ahead of print
3. Grodstein F, Manson JE , Colditz GA , e t al . A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease . Ann Intern Med 2000 ; 133 : 933 – 41
4. Sturdee DW , Pines A ; International Menopause Society Writing Group . Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011 ; 14 : 302 – 20
5. The 2012 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society.Menopause 2012 ; 19 :257 – 71
6. Santen RJ, Allred DC , Ardoin SP , et al . Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin EndocrinolMetab 2010 ; 95 : s1 – 66