Ведение женщин в постменопаузе: на что опираться врачу в клинической практике?

Д.м.н  С.В. Юренева¹,   к.м.н. Л.М. Ильина²

Медицинский совет. 2014 №9, с. 34-39

¹ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава РФ (дир. – акад. РАМН Г.Т. Сухих),  ²Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

В обзоре обсуждаются причины низкого использования менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин в постменопаузе, результаты последних доказательных исследований, подтверждающих благоприятный профиль пользы/риска при применении МГТ  у женщин в возрасте 50-59 лет и/или  при продолжительности постменопаузы менее 10 лет, а также возможности минимизации рисков этой терапии.

---

Ключевые слова: постменопауза, менопаузальная  гормональная терапия, рандомизированные клинические исследования

Введение

Ведение женщин в постменопаузе нередко подразумевает решение главной дилеммы: назначать гормональную терапию конкретной пациентке или нет? Начнем с того, что в последних рекомендациях Международного общества по менопаузе (International Menopause Society (IMS) используется термин  «менопаузальная гормональная терапия» (МГТ), а не привычная нашему слуху «заместительная гормональная терапия» (ЗГТ) [1]. Действительно, мы назначаем эту терапию с целью  лечения менопаузальных симптомов, а не «замещения» гормонов, поэтому первый термин представляется более правомочным.

 

Вазомоторные симптомы являются самыми распространенными менопаузальными проявлениями и встречаются у 50-82 % женщин [2]. По разным данным от 10% до 40% женщин предъявляют жалобы, связанные с вагинальной атрофией [3]. Полагают, что выраженные приливы, особенно рано проявляющиеся, служат показателем повышения «чувствительности» женщины к эстрогенной недостаточности, повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3]  и серьезных метаболических расстройств [4]. При своевременном назначении МГТ эффективно снижает менопаузальные симптомы, риск остеопороза и связанных с ним переломов, риск атеросклероза/ ишемической болезни сердца (ИБС) и повышает качество жизни женщин в целом. Хотя мы имеем право назначать МГТ только по показаниям (лечение менопаузальных симптомов и профилактика и лечение  постменопаузального остеопороза), постепенно накапливаются данные, свидетельствующие о том, что эта терапия может снижать риск остеоартрита, рака кишечника, ухудшения когнитивных способностей, перераспределения жира, преждевременной потери зубов, болезни Паркинсона и уменьшения содержания коллагена в коже/ранних морщин [5]. Таким образом, женщины, которым МГТ назначена в пери- и ранней постменопаузе по поводу различных менопаузальных симптомов,  могут получить множество дополнительных «бонусов», повышающих качество жизни, в том числе, связанное со здоровьем, а также общее благополучие.

 

В последних рекомендациях многие профессиональные медицинские сообщества, такие как IMS, Североамериканское Общество по Менопаузе (North American Menopause Society (NAMS) и  Эндокринное общество (Endocrine Society) высказали свое отношение, в целом благоприятное, к МГТ [1,7,8].  В совместном заявлении, подготовленном IMS,  Американским Обществом по Репродуктивной Медицине (American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Эндокринным обществом, которое поддержали 12 других ведущих организаций в области женского здоровья, подчеркивается, что гормональной терапии принадлежит  важная роль в лечении менопаузальных симптомов у женщин в переходном периоде и в ранней постменопаузе [9].

Несмотря на все возрастающую популяцию женщин («седое цунами»), перешагнувших порог менопаузы, использование МГТ для лечения  менопаузальных симптомов в большинстве стран мира остается неоправданно низким, как и долговременная приверженность этой терапии. По мнению  главных редакторов органа NAMS журнала Menopause N.  Paney  и A. Fenton, это объясняется многими причинами, которые можно объединить в следующие группы [10]:

 

(1) Официальная позиция регуляторных  органов США и Европы по этому вопросу фактически осталась неизменной: использование минимальной эффективной  дозы МГТ в течение максимально короткого периода времени для  лечения менопаузальных симптомов и для профилактики остеопороза у женщин, которые по каким-то причинам не могут  получать альтернативную терапию.
(2) Недостаточная компетентность врачей. Образование по вопросам менопаузы  остается низким, несмотря на четкие и в целом благоприятные рекомендации  менопаузальных сообществ [1,7,8] и других авторитетных медицинских организаций [9]. В результате пациентки  часто слышат от своих врачей: «менопауза – естественное событие, а применение МГТ – не безопасно».
(3)  Не сбалансированное освещение в СМИ безопасности и рисков МГТ. Например,  в публикациях о раке молочной железы СМИ продолжают уделять основное внимание гормональной терапии, полностью игнорируя другие важные модифицируемые факторы риска, которые могут оказывать значительное воздействие на частоту  развития этого заболевания.   
(4) Все типы МГТ продолжают рассматриваться, как сходные по профилю пользы/риска («эффект класса препаратов»), хотя с момента  опубликования первоначальных результатов WHI в 2002 г. было четко показана значимость состава, дозы и пути введения гормонов.

 

В результате всех этих  воздействий, как со стороны недостаточно информированных врачей, так и  СМИ, у женщин складывается  «искаженное» видение рисков рака молочной железы по отношению к сердечно-сосудистым рискам [11]. В ходе только что состоявшегося 14-го Всемирного конгресса по менопаузе (01-04 мая 2014, Канкун, Мексика)  Robert Reid (Канада) на  пленарном заседании «Гормональная терапия и риск рака молочной железы» («Hormonal therapy and breast cancer risk»,  02 мая 2014 г.)  затронул этот важный и пока не решенный вопрос. Беспокойство о повышении риска рака молочной железы является фактором номер один, удерживающим многих женщин от получения МГТ для лечения вазомоторных симптомов. По мнению R. Reid, по мере приближения женщин к менопаузе они чаще слышат об угрозе рака молочной железы, чем о ССЗ, которые проявляются позднее, но при этом являются главной причиной смертности. Кроме того, в западных странах огромную активность развили общественные организации, занимающиеся благородной деятельностью — информированием женщин по вопросам рака молочной железы, что вкупе с вышеописанным повышенным вниманием СМИ, провоцирует не всегда  адекватный рост  обеспокоенности многих женщин по поводу этого серьезного и, безусловно, заслуживающего внимания заболевания [11].

 

«Истоки» гормонофобии: негативная роль WHI 

Безусловно, «пусковым механизмом» продолжающегося сопротивления медицинской общественности и самих женщин  широкому использованию МГТ является опубликование первоначальных результатов исследования  «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) в 2002 г., продемонстрировавших неблагоприятный профиль пользы/риска, в основном,   комбинированного режима терапии (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА)  у женщин  в постменопаузе достаточно широкого возрастного диапазона [13]. Средний возраст участниц  WHI составлял 63 года, в то время как средний возраст наступления менопаузы в США и в Европе близок к 51 году.

 

В цели исследования WHI не входила оценка  пользы/риска МГТ, назначенной  для лечения вазомоторных симптомов и повышения качества жизни у женщин в постменопаузе, а только возможность ее профилактического влияния в отношении возрастных хронических заболеваний [13]. Повышенное внимание СМИ к этим результатам WHI и последовавшее бурное обсуждение медицинской общественностью привели к росту обеспокоенности женщин по поводу возможного повышения рисков ССЗ и, особенно, рака молочной железы при использовании МГТ, а в итоге — к драматическому снижению ее использования во всем мире [14].

 

Все эти годы обсуждение результатов WHI велось, в основном,  в следующей плоскости: можно ли результаты баланса  пользы/рисков МГТ, полученные у женщин в постменопаузе старшего возраста, применить  к большинству пациенток более молодого возраста, принимающих гормональные препараты для лечения  менопаузальных симптомов и имеющих относительно низкий базовый риск  ССЗ? По сути происходила интерпретация одних и тех же данных с учетом ключевых  факторов для  определения баланса пользы/риска МГT — возраста, длительности постменопаузы, продолжительности терапии и типа используемого гормона.

 

Последующий углубленный анализ результатов  WHI показал, что МГТ характеризуется благоприятным профилем пользы/рисков у более молодых женщин, которые начинают терапию в близкие к менопаузе сроки [15]. Эти результаты характеризовались сходным защитным воздействием терапии в отношении ИБС и снижения общей смертности, которые были продемонстрированы  ранее в крупномасштабных наблюдательных исследованиях с участием относительно молодых женщин [16]. После WHI широкое распространение получила, так называемая, «временная» гипотеза или гипотеза «окна терапевтических возможностей», согласно которой существует различное влияние МГТ на атеросклероз и связанные с ним клинические события в зависимости от возраста женщины и времени ее начала по отношению к срокам менопаузы. Многие исследования, включая WHI и мета-анализы РКИ, подтверждают наличие такого «терапевтического окна»  для МГТ  в отношении снижения ИБС и общей смертности у женщин в возрасте 50-59 лет и/или с продолжительностью постменопаузы менее 10 лет [17-19].

 

В этой популяции женщин увеличение числа случаев венозных тромбозов или  ишемического инсульта было низким [20-22] и соответствовало критериям  «редкие» события согласно терминологии  целевой группы Совета  Международных Организаций по Медицинским Наукам (CIOMS) при ВОЗ  [23]. В WHI у  женщин, ранее не получавших МГТ, при назначении комбинированного режима терапии (КЭЭ/МПА)  в течение 5,6 лет уровни рака молочной железы не увеличивались и даже снижались при применении монотерапии КЭЭ [24]. Вообще в последние годы степень взаимосвязи между раком молочной железы и  использованием MГT у женщин в постменопаузе представляется спорной, вследствие  невозможности четко доказать причинную взаимосвязь  с этой терапией и исключить так называемые «вмешивающиеся», т.е. оказывающие возможное модулирующее воздействие, другие факторы риска [25,26]. Возможное повышение  риска рака молочной железы, связанное с MГT, является небольшим (менее чем 0.1 % в год, что соответствует частоте  < 1.0 на 1000 женщин в течение одного года использования) и более низким, чем на фоне таких распространенных негативных факторов образа жизни, как низкая физическая активность, ожирение и потребление алкоголя [1].

 

Многие эксперты полагают, что пора, наконец, завершить «эпопею» WHI и осознать, что больше нечего ждать «открытий» от изучения  базы данных этого исследования. Недавно некоторые исследователи WHI опубликовали краткий обзор его результатов, в котором  определили их значимость для клинической практики [27]. Так как оценка потенциального воздействия МГТ на ИБС была главной целью исследования WHI, наиболее интересны высказывания авторов статьи по этому вопросу, как и о напугавшем многих женщин  росте рака молочной железы: «Риски ИБС при использовании комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами  могут быть снижены  при назначении ее женщинам в сроки  близкие к менопаузе по сравнению с женщинами в поздней постменопаузе … В той части исследования, где женщины получали монотерапию эстрогенами, риск ИБС, общая смертность и показатель глобального индекса [суммированный баланс пользы/риска] имели тенденцию быть более благоприятными у женщин в возрасте 50–59 лет. У женщин в ранней постменопаузе терапия эстрогенами была связана с незначительным повышением риска инсульта  и обладала нейтральным влиянием в отношении рака молочной железы. Там где риски повышались, абсолютные добавочные показатели связанных с МГT рисков были незначительными, особенно у женщин в ранней постменопаузе вследствие  низкого базального риска».  Таким образом,  у женщин в ранней постменопаузе существенные риски, приписываемые МГT, или отсутствуют вовсе или являются минимальными, что свидетельствует в пользу ее использования ГТ для лечения крайне неприятных менопаузальных симптомов.

 

К сожалению, за прошедшие после опубликования результатов WHI  12 лет многие женщины, имевшие  тяжелые менопаузальные  симптомы, не получили лечение, которое было им показано, что поставило значительную популяцию женщин в крайне невыгодное положение и нанесло большой ущерб их здоровью и благополучию [28,29]. Полагают, что резкое снижение приема  МГТ привело к росту остеопоротических переломов в США [28]. Кроме того, среди участниц WHI в возрасте 50-59 лет, не получавших МГТ, при последующем наблюдении отмечено повышение показателя  смертности (13 случаев на 10 000 женщин-лет) по сравнению с женщинами, принимавшими монотерапию КЭЭ в течение 7 лет, при этом 12 случаев смерти из 13-ти было связано с ССЗ [29].

Пост- WHI эра: результаты ключевых исследований пользы/риска МГТ.

Вопросам эффективности и безопасности МГТ были посвящены многие пленарные заседания, симпозиумы и дискуссии экспертов в ходе 14-го Всемирного конгресса по менопаузе (Канкун, Мексика, 01-04 мая 2014).  «Временная» гипотеза  подтвердила свою правомочность в  трех  ключевых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) — KEEPS, ELITE и DOPS, в которых терапия назначалась в ранней постменопаузе и применялись более низкие дозы гормонов по сравнению с WHI, различные эстрогены/прогестины и пути их введения.

В KEEPS и  ELITE  авторы использовали, наиболее информативные методы диагностики сердечно-сосудистых факторов риска, а именно, изменение толщины интимы-медии (ТИМ) сонных артерий по данным УЗИ и показателя кальцификации коронарных артерий (сoronary artery calcium (CAC) с помощью КТ. Целью четырехлетнего рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) (n=727 здоровых женщин в возрасте 42-58 (средний возраст 52,7 года (2.6), сроки постменопаузы ≤ 3 лет  (в среднем 1.43 (0.7) явилось изучение влияния КЭЭ, как и в  WHI,  но в дозе 0.45 мг/день, а не 0.625мг/день, и трансдермального эстрогена в дозе 50 мкг/день (Климара®) с добавлением микронизированного прогестерона в течение 12 дней [30]. В течение 48 месяцев лечения с применением любого из вышеуказанных режимов гормональной терапии, не было выявлено значимых воздействий на атерогенез по данным ТИМ сонной артерии по сравнению с плацебо и  обнаружена  статистически незначимая тенденция к снижению накопления кальция в  коронарных артериях.

 

Ведущий исследователь ELITE (Early Versus Late Intervention Trial with Estradiol) Howard N. Hodis (США) впервые представил вниманию делегатов 14-го Всемирного конгресса по менопаузе (Канкун, Мексика, 01-04 мая 2014) в ходе пленарного заседания «Hormones and cardiovascular disease», 04 мая 2014 г.) предварительные результаты этого исследования. Участницы ELITE  (n=643, продолжительность постменопаузы от 3.5 до 14.5 лет)  были разделены на две группы (продолжительность постменопаузы < 6 лет или ≥ 10 лет), которые рандомизированно получали пероральный микронизированный 17β-эстрадиол  в дозе 1 мг/день (после гистерэктомии) или 17β-эстрадиол  в той же дозе  + вагинальный гель с микронизированным прогестероном в течение каждых 12 дней ежемесячно (интактная матка)  или плацебо. Проф. Hodis в своем выступлении убедительно показал, что женщины, начавшие терапию в течение 6 лет постменопаузы, характеризовались статистически значимым  снижением субклинического атеросклероза коронарных артерий, в то время как, при продолжительности постменопаузы ≥ 10 лет не было выявлено отличий по сравнению с влиянием плацебо.

 

Целью открытого РКИ DOPS (Danish Osteoporosis Prevention Study) [31] явилось изучение сердечно-сосудистых исходов у здоровых женщин  (n=1 006) в возрасте 45–58 лет (средний возраст 50 лет)  в ранней постменопаузе (в среднем, 7 месяцев) с менопаузальными симптомами, которые в течение  10 лет получали стандартные дозы эстрадиола в комбинации с  норэтистерона ацетатом или монотерапию  эстрадиолом в случае гистерэктомии в анамнезе и наблюдались  в целом в течение 16 лет. У женщин, получавших гормональную терапию, выявлено значимое снижение смертности и случаев госпитализации по поводу инфаркта миокарда и сердечной недостаточности.

 

Таким образом, результаты этих важных исследований подтверждают правомочность «временной» гипотезы эффективности и безопасности  МГТ (монотерапии эстрогенами и комбинированного режима) в отношении ССЗ и согласуются с данными опубликованных ранее мета-анализов, свидетельствующих о снижении  риска ИБС и общей смертности у  молодых женщин, своевременно начавших МГТ в пери- и ранней постменопаузе в отличие от женщин более старшего возраста в поздней постменопаузе  [17-19].

Как и при оценке  профиля риска, возраст начала терапии и/или продолжительность постменопаузы играют главную роль в получении максимальной пользы при назначении МГТ. После многих лет эстрогенного дефицита в органах и тканях происходят значительные возрастные изменения, в результате которых польза от  МГТ существенно снижается, более того, можно нанести вред пациентке при наличии  выраженного атеросклероза. Таким образом, основное благоприятное воздействие этой терапии заключается в профилактическом защитном влиянии на здоровую ткань, в том числе эндотелий сосудов. Таким образом, после исключения общеизвестных противопоказаний  при решении вопроса о возможном  использовании МГТ у конкретной пациентки врач в первую очередь должен учитывать  наличие «окна терапевтических возможностей» для этой терапии. Однако даже при своевременном назначении МГТ имеются возможности для минимизации ее рисков, что также следует взять «на вооружение».

 

Дополнительные возможности для минимизации рисков МГТ

 

Результаты многих исследований с хорошим дизайном показали, что другие режимы терапии помимо тех, что применялись в WHI (КЭЭ/МПА), включающие  новейшие прогестины, более низкие дозы гормонов, а также парентеральные формы могут быть столь же эффективными для лечения менопаузальных симптомов и при этом более безопасными [32-34].

 

Правильный выбор  прогестина в составе МГТ

Отличие профиля рисков в  WHI в группе женщин, получавших комбинированный препарат (КЭЭ/МПА) или монотерапию КЭЭ [13], а также установленные отличия фармакологических и клинических характеристик различных прогестинов  [35], повысило интерес исследователей к их роли в составе МГТ.

В настоящее время разработаны препараты, эффекты которых выходят за рамки традиционной МГТ, хотя они должны, как и другие средства, назначаться строго по показаниям. Многие современные прогестины, в том числе производные прогестерона, не противодействуют благоприятному влиянию эстрогенов на кардиометаболические параметры, но только дроспиренон (ДРСП) благодаря своему комплексному антиминералокортикоидному и антиандрогенному влиянию потенцирует и дополняет их, что приобретает особую значимость у женщин в постменопаузе. Крупномасштабное контролируемое, проспективное  исследование с активным наблюдением EURAS-HRT (European Active Surveillance Study of Women) было проведено в 7 европейских странах (> 30 000 участниц и > 100 000 женщин-лет  наблюдения) с целью сравнения безопасности комбинации 1 мг Е2/2 мг ДРСП с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ [36]. На  фоне этой комбинации обнаружена статистически значимо более низкая частота неблагоприятных артериальных событий (артериальной тромбоэмболии, острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта) по сравнению с другими препаратами для  непрерывного комбинированного режима МГТ, при этом не было выявлено никаких различий в показателях венозной тромбоэмболии [36]. Кроме того,  пропорция женщин с предгипертензией/гипертензией, которым не потребовалась антигипертензивная терапия была значимо выше на фоне комбинации Е2/ ДРСП по сравнению с другими изучаемыми препаратами [36].  Следует помнить, что предгипертензия  в  течение долгого времени может оставаться не диагностированной и представлять существенную опасность для здоровья женщин [37].  Показано, что лечение артериальной гипертензии у  женщин в возрасте старше  55 лет связано со снижением фатальных и не фатальных цереброваскулярных событий на 38% [38]. В ходе 2-летнего наблюдения за здоровыми женщинами в постменопаузе на фоне комбинации  E2 1 мг/ДРСП 2 мг отмечено не только статистически значимое  снижение веса, но и соотношения центральной жировой массы/периферической жировой массы по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) по сравнению с исходными данными [39]. Получение такой информации в ходе консультирования может повысить приверженность гормональной терапии  женщин, опасающихся повышения АД или прибавки веса на ее фоне.

Преимущества минимальной эффективной дозы/парентеральных форм
Низкодозированные и ультранизкодозированные системные эстрогены имеют наиболее благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению со стандартными дозами гормонов [40]. Даже авторы вышеупомянутого краткого отчета о результатах WHI признают, что назначение стандартной пероральной дозы КЭЭ  и МПА не  было оптимальным  вариантом лечения  женщин старшего возраста в постменопаузе. Авторы пишут в своей статье: «Более низкие дозы гормонов, трансдермальный эстрадиол и влагалищные формы эстрогенов или внутриматочный прогестин могут помочь избежать некоторых отрицательных воздействий пероральной менопаузальной МГT, назначаемой в стандартных дозах» [27].

 

В течение предыдущего десятилетия наблюдалось не только  снижение назначения МГТ в целом, но и стандартных доз в пользу низкодозированных (1 мг эстрадиола) и ультранизкодозированных (0,5 мг эстрадиола) системных эстрогенов, а также повышение использования парентеральных, в том числе влагалищных форм гормонов [14].

 

С целью определения минимальной эффективной дозы комбинации Е2/ДРСП для лечения умеренных/тяжелых менопаузальных симптомов у женщин в постменопаузе проведено мультицентровое двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах  пациенток (n=735, возраст ≥ 40 лет) с применением в течение 12 месяцев двух доз активных компонентов (E2 0,5 мг/ ДРСП 0,25 мг  и E2 0,5 мг/ ДРСП 0,5 мг) по сравнению с активным препаратом сравнения (E2 в дозе 0,3 мг) и плацебо  [34]. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании в течение 12 месяцев изучалась долговременная безопасность в отношении эндометрия комбинации 0,5 мг Е2/0,25 мг ДРСП по сравнению с комбинацией 1,0 мг E2/0,5 мг норэтистерона ацетата (НЭТА) у женщин в постменопаузе (n=662 в возрасте от 40 до 65 лет), имевших показания для назначения МГТ [41].

Хотя лечение урогенитальных нарушений, в том числе вульвовагинальной атрофии, не входит в число показаний для назначения комбинации 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП, препарат продемонстрировал значимое снижение этих крайне неприятных и достаточно распространенных проявлений у женщин в постменопаузе по данным  шкалы Clinical Global Impressions scale, показавшим высокое удовлетворение пациенток результатами лечения, что сопровождалось значимым  улучшением показателей вагинального pH и индекса созревания вагинального эпителия при цитологическом исследовании мазков [34]. 

Результаты вышеприведенных исследований позволили авторам сделать заключение о надежном купировании менопаузальных симптомов (приливы,  урогенитальные симптомы и симптомы вульварной/вагинальной атрофии) и благоприятном профиле пользы/риска, в том числе о надежной защите эндометрия у женщин в постменопаузе [34,41].

 

Препарат, включающий комбинацию 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП, появится на нашем рынке в 2015 г., что безусловно расширит возможности  врача  при выборе эффективного и безопасного режима МГТ. Такой препарат можно назначить спустя 1 год после наступления менопаузы, однако следует предупредить пациентку, что эффект развивается медленнее, примерно через три  месяца от начала лечения  и может быть не столь выраженным, что важно в случае тяжелых приливов. Наличие профилактического эффекта в отношении атеросклероза и остеопоротических переломов для ультранизкодозированной терапии пока не доказано. Нельзя также забывать, что доза ДРСП 2 мг в отличие от 0,25 мг обладает гипотензивным влиянием.  Поэтому наиболее обоснованным представляется назначение низкодозированной МГТ (1 мг Е2) в ранней постменопаузе и затем переход на ультранизкодозированный режим (0,5 мг) при сохранении  показаний для лечения. Если ультранизкодозированный режим терапии у женщины в ранней постменопаузе окажется неэффективным в течение 3-4 месяцев, следует назначить комбинацию 1 мг Е2/2 мг ДРСП.

 

В последних рекомендациях IMS отмечается, что данные о безопасности низко- и ультранизкодозированных режимов эстроген-прогестагенных препаратов обнадеживают, так как при их применении отмечается меньшее число неблагоприятных событий, но необходимо дождаться результатов  более крупных проспективных исследований [1].

Путь введения гормонов может иметь важное значение для снижения тромботических рисков МГТ [1,42]. Эстрогены могут быть назначены в виде пластыря, геля, вагинального крема, свечей или колец, что  минимизирует их  протромботическое влияние на белки печени. Парентеральные формы МГТ рекомендуются  женщинам с ССЗ (или подозрением на ССЗ),  нарушением гемостаза или неблагоприятным акушерским анамнезом (преэклампсия, гестационный диабет или рождение ребенка с малым  для своего гестационного возраста весом),  ожирением, неконтролируемой артериальной гипертензией или сахарным диабетом [32,33,43].

Современные рекомендации по поводу продолжительности МГТ

В отличие от необходимости использования самой низкой эффективной дозы гормонов, жесткие ограничения продолжительности МГТ  в последнее время не находят поддержки у большинства экспертов. В  исследовании Penn Ovarian Aging Study cohort, продолжавшемся в течение 16 лет,  примерно у трети женщин приливы   наблюдались в течение ≥ 10 лет постменопаузы [44]. В другом исследовании авторы изучали группу женщин старшего возраста  (средний возраст 67 лет, средняя продолжительность постменопаузы 19 лет), у 11.8% из них имели место клинически значимые приливы, которые не исчезли в течение 3-х лет наблюдения [45]. Эти данные говорят о том, что у многих женщин кратковременное (3-5 лет) использование МГТ может быть недостаточным для адекватного контроля  за менопаузальными симптомами.

В последних рекомендациях IMS говорится: «Нет никаких причин накладывать произвольные ограничения на продолжительность ЗГТ. Данные исследования  WHI и других работ поддерживают безопасное использование гормональной терапии в течение, по крайней мере, 5 лет у здоровых женщин, начавших лечение до возраста 60 лет. Продолжение терапии дольше 5-летнего «безопасного окна» может быть приемлемым и должно быть отдано на усмотрение хорошо осведомленной женщины и ее лечащего врача в зависимости от специфических целей терапии после объективной оценки  в процессе лечения индивидуального профиля пользы и риска» [1]. В документе для практических врачей ACOG не рекомендует  рутинное прекращение лечения у всех женщин, «Поскольку некоторые женщины в возрасте ≥ 65 лет продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов» [46]. С этим утверждением согласны эксперты Британского общества по менопаузе: «Не следует накладывать произвольные ограничения на продолжительность использования ЗГТ; если симптомы сохраняются, преимущества гормональной терапии обычно перевешивают риски» [47].  Даже авторы WHI в своей недавней статье по вопросу продолжительности терапии написали следующее: «Самые убедительные данные WHI касаются терапии продолжительностью менее 5 лет, что может использоваться для фиксирования внимания врачей к этой цифре. Для женщин с неприятными постоянными менопаузальными симптомами или при повышении риска остеопороза, некоторые руководящие органы поддерживают более длительное использование терапии эстрогенами из-за ее благоприятного профиля риска» [27]. Нет необходимости напоминать, что в случае более продолжительной МГТ особую важность приобретает индивидуализированная тщательная ежегодная оценка пользы/риска МГТ.

 

Заключение

 

Через десять лет после первой публикации результатов исследования WHI атмосфера вокруг MГT проясняется. По образному выражению  некоторых экспертов «маятник начал обратное движение» от максимально отрицательного отношения к МГТ, прежде всего, в результате подтверждения важности возраста женщины на момент  ее начала  и  хорошего профиля безопасности  терапии у женщин моложе 60 лет [48]. Согласно последним рекомендациям IMS «MГT – это не стандартный режим лечения, назначенный  стандартной женщине. Польза и риски терапии значительно отличаются в зависимости от конкретных обстоятельств и проведенные  за прошлое десятилетие исследования  помогли понять, что риски могут быть минимизированы, а преимущества − максимизированы с помощью выбора оптимального режима терапии, назначенного в оптимальное время» [1].

«Обязанностью клинициста является информирование женщин не только относительно рисков, но так же  и пользы  МГT, что поможет им принять  правильное индивидуальное  решение относительно дозы  и пути использования гормонов, а также продолжительности терапии» [1].

В ходе пленарного заседания Alfred Mueck (Германия) в своем выступлении   «Hormonal therapy and breast cancer risk» 02 мая 2014 г. в рамках 14-го Всемирного Конгресса по менопаузе (Канкун, Мексика, 01-04 мая 2014 г.) отметил, что за последние 3 года число членов Немецкого общества по менопаузе возросло в 7 раз (интерес к проблемам постменопаузы и МГТ возрождается!). Будем надеяться, что в ближайшие годы отношение российских гинекологов к МГТ также будет меняться в лучшую сторону на благо сохранения здоровья и качества жизни все расширяющейся популяции женщин в постменопаузе.

 

Литература:

1. de Villiers T J, Pines A , Panay N,  et al, on behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013;16:316–337
2. Freeman EW, Sherif K. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world: a systematic review. Climacteric 2007;10:197-214
3. Gass MLS, Bachman GA, Goldstein SR, et al. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2013;20(9):888-902
4. Gast GC, Grobbee DE, Pop VJ, et al. Menopausal complaints are associated with cardiovascular risk factors. Hypertension 2008;51:1492-1498
5. Herber-Gast G-C M, Mishra GD. Early severe vasomotor menopausal symptoms are associated with diabetes. Menopause 2014:21(8):pp.000/000. DOI: 10.1097/gme.0000000000000171
6. Shoupe D. Individualizing Hormone Therapy to Minimize Risk. Accurate Assessment of Risks and Benefits. Women's Health 2011;7(4):475-485
7. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(Suppl 1):1-66
8. The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012;19(3):257-271
9. Stuenkel SA, Gass M LS, Manson JE, et al. A decade after the Women's Health Initiative—the experts do agree. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(8):2617–2618
10. Paney N, Fenton A. The «window of opportunity»  should we be taking it? Climacteric 2014;17:211-212
11. Hart PL. Women’s perceptions about coronary heart disease: an integrative approach. J Cardiovasc Nurs 2005;20(3):170–6
12. Reid RL. Hormone Therapy: Rigour and Responsibility in Knowledge Translation. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(1):13–15
13. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333
14. Steinkellner AR, Denison SE, Eldridge SL, et al. A decade of postmenopausal hormone therapy prescribing in the United States: long-term effects of the Women’s Health Initiative. Menopause 2012;19(6):616-621
15. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-1477
16. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Womens Health (Larchmt). 2006; 15:35–44
17. Hodis HN , Mack WJ . A «window of opportunity»: the reduction of coronary heart disease and total mortality with menopausal therapies is age- and time-dependent . Brain Res 2011;1379:244 – 52
18. Salpeter S R, Walsh J M, Greyber E. Mortality associated with HRT in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004;19:791–804
19. Salpeter SR, Cheng J, Thabane L, Buckley NS, Salpeter EE. Bayesian meta-analysis of hormone therapy and mortality in younger postmenopausal women. Am J Med. 2009; 122:1016–1022
20. Hendrix SL, Wassertheil-Smoller S, Johnson KC, et al. Effects of conjugated equine estrogen on stroke in the Women’s Health Initiative. Circulation.2006;113:2425-2434
21. Sare GM, Gray LJ, Bath PHW. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J 2008;29:2031-41
22. Lobo RA. The risk of stroke in postmenopausal women receiving hormonal therapy. Climacteric 2009;12 (Suppl 1):81-85
23. International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects Prepared by the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) in collaboration with the World Health Organization (WHO) http://www.cioms.ch/frame_guidelines_nov_2002.htm (1 de 64) 08/03/2007
24. Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women's Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006;55:103–115
25. Shapiro S, De Villiers TJ, Pines A, et al. Risks and benefits of hormone therapy: has medical dogma now been overturned? Climacteric 2014;17:215– 221
26. Shapiro S, de Villiers T J, Pines A, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in the Women’s Health Initiative observational study. J Natl Cancer Inst 2014;106:372
27. Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM , Anderson GL. Lessons learned from the Women’s Health Initiative trials of menopausal hormone therapy. Obstet Gynecol 2013;121:172–6
28. Karim R, Dell RM, Greene DF, et al. Hip Fracture in Postmenopausal Women After Cessation of Hormone Therapy: Results From a Prospective Study Menopause. 2011;18(11):1172-1177
29. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305-1314
30. Kronos Longevity Research Institute. Hormone therapy has many favorable effects in newly menopausal women: Initial findings of the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). Press release dated 3 October 2012. http://www.menopause.org/docs/agm/general-release.pdf?sfvrsn=0[accessed 2 February 2013
31. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: Randomised trial. BMJ 2012; 345:6409
32. Laliberteґ F, Dea K, Duh MS, et al. Does the route of administration for estrogen hormone therapy impact the risk of venous thromboembolism? Estradiol transdermal system versus oral estrogen-only hormone therapy. Menopause 2011;18:1052-1059
33. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;336:1227-1231
34. Archer DF, Schmelter Th,  Schaefers M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17 β-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause 2014; 21(3):227-235
35. Sitruk-Ware R. Pharmacology of different progestogens: the special case of drospirenone. Climacteric 2005;8(Suppl 3):4-12
36. Heinemann K, Assmann A,  Dinger J.  The Safety of Oral Hormone Replacement Therapy: Final Results from the EURAS-HRT Study. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2012;21 (Suppl.3):36
37. Duprez D, Toleuova A. Prehypertension and the Cardiometabolic Syndrome. Pathological and Clinical Consequences. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013; 11(12):1725-33
38. Bushnell C, McCullough LD, Awas IA, et al. Guidelines for the prevention of stroke in women. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 Feb 6. [Epub ahead of print
39. Tanko LB, Christiansen C. Effects of 17β-oestradiol plus different doses of drospirenone on adipose tissue, adiponectin and atherogenic metabolites in postmenopausal women. J Internal Med 2005;258:544-55
40. Practice Bulletin ACOG No. 141: Management of Menopausal Symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123:202-216
41. Genazzani A R, Schmelter T, Schaefers M, Gerlinger C, Gude K. One-year randomized study of the endometrial safety and bleeding pattern of 0.25 mg drospirenone/0.5 mg 17β-estradiol in postmenopausal women. Climacteric 2013;16:490–498
42. ACOG Committee opinion № 556. Postmenopausal Estrogen Therapy: Route of Administration and Risk of Venous Thromboembolism. Obstet Gynecol 2013;121:887-90
43. Hemelaar M, van der Mooren MJ, Rad M, et al. Effects of non-oral postmenopausal hormone therapy on markers of cardiovascular risk: a systematic review. Fertil Steril 2008;90:642-672
44. Freeman EW, Sammel MD, Lin H, et al. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol 2011;117:1095-1104
45. Huang AJ, Grady D, Jacoby VL, et al. Persistent hot flushes in older postmenopausal women. Arch Intern Med 2008;168:840-846
46. ACOG Committee Opinion on Gynecologic Practice № 565. Hormone Therapy and Heart Disease. Obstet Gynecol 2013;121(6):1407-1410
47. Panay N, et al. The 2013 British Menopause Society &Women’s Health Concern recommendations on hormone replacement therapy Menopause Int 2013 19(2):59-68
48.  Shulman LP. Has the pendulum begun to swing back? Menopause. 2014 Mar;21(3):211-212