Воспаление — биологическая основа обильного менструального кровотечения, дисменореи и нарушений ЦНС

Г.Е. Чернуха¹, Л.М. Ильина²

 

Воспаление — биологическая основа обильного менструального кровотечения, дисменореи и нарушений ЦНС

 

Комплексное решение проблемы

 

¹ ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва.

 

² Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

 

Медицинский Совет. Гинекологическая эндокринология.  2015:10-17

Реферат. В обзоре рассматриваются нарушения, лежащие в основе возникновения  маточных кровотечений, клинически проявляющихся обильными менструациями, сочетающихся с дисменореей и изменения ЦНС. Ключевым патогенетическим звеном  кровотечений, ассоциированных с дисфункцией эндометрия, является воспаление. Гормональное лечение, оказывающее  комплексное влияние на эти взаимосвязанные механизмы, демонстрирует высокую эффективность, позволяет сохранить матку и является терапией первого выбора.

_____________________________________________________________________________________________________________________________________

Ключевые слова: обильное менструальное кровотечение, дисменорея, тазовая боль, гистерэктомия, аблация эндометрия, медикаментозное лечение

 

Аномальные маточные кровотечения (АМК) являются общеизвестной  медицинской  проблемой. АМК оказывают негативное влияние на физическое, эмоциональное, социальное, в том числе материальное, благополучие  вследствие значительных затрат на лекарственные препараты, санитарные средства, потерь заработной платы из-за временной нетрудоспособности [1,2]. По сводным данным примерно одна треть женщин  в течение своей жизни обращается к гинекологу за медицинской помощью в связи с   АМК  [3,4].  Если в репродуктивном возрасте частота АМК составляет примерно 20%, то в пери- и постменопаузе  приближается к   50% [1,2],  по некоторым данным может достигать 79% [3].  АМК занимают 2-е место среди причин госпитализации женщин в гинекологические стационары, служат показанием для большей части  гистерэктомий и эндоскопических деструктивных хирургических вмешательств [5].

 

Актуальность проблемы АМК у женщин репродуктивного возраста,  и возможные пути ее решения, рассматриваются во многих рекомендациях международных гинекологических обществ  [6-9].  Хотелось бы отметить, что первичная дисменорея, нередко сопровождающая маточное кровотечение, также является  серьезной не только медицинской, но и социальной проблемой.  У 30-60%  молодых женщин она приводит к  снижению качества жизни [10,11].

 

Маточные кровотечения: терминология и классификация

 

Сложность проблемы АМК у небеременных женщин во многом связана с тем, что они могут быть проявлением  самых разнообразных, по своей биологической природе, нарушений. Долгое время отсутствовала  единая  терминология   и универсальная классификационная система АМК. Это  существенно затрудняло проведение научных исследований и разработку  стандартов ведения больных. В 2011 г. международная группа экспертов  под эгидой FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) разработала новую систему номенклатуры маточных кровотечений – PALM-COEIN, которая  к настоящему времени принята в большинстве Европейских стран,  США, Канаде [12]. Базовая классификационная система FIGO включает 9 категорий АМК, в том числе,  4  обусловленные органической патологией матки (PALM: полип; аденомиоз; лейомиома; и малигнизация / гиперплазия), 4 —  не связанные с органическими  изменениями (COEIN: коагулопатия; овуляторная дисфункция; нарушение функции эндометрия;  ятрогенная), и одну категорию, характеризующуюся  нарушениями, пока не поддающимися четкому обозначению [12]. В соответствии с классификационной системой PALM-COEIN рекомендуется  отказаться  от термина  «дисфункциональное маточное кровотечение»,  который ранее использовался для определения АМК в  отсутствии  органической  патологии матки.  Подразумевается, что в каждом случае имеется какая-либо биологическая основа для возникновения кровотечения, хотя и не всегда поддающаяся визуализации или лабораторному описанию даже  на современном методологическом уровне.  

 

Согласно  рекомендациям,  АМК расценивается, как кровотечение,  избыточное по длительности (> 8 дней),  объему кровопотери (> более 80 мл) и/или частоте (интервал менее 24 дня или более 4 эпизодов за 90 дней) [6-9]. АМК могут быть острыми и хроническими, если их длительность достигает ≥ 6 месяцев [12].  Наиболее распространенным типом АМК считается  обильное менструальное  кровотечение (ОМК).  Чрезмерная  кровопотеря во время менструации оказывает негативное  влияние на физическое, социальное, эмоциональное (анемия, чувство усталости, боли, снижение качества жизни) и/или материальное благополучие.  У женщин с тяжелыми ОМК риски  госпитализации повышаются  — в 2,7 раза, вызовов скорой помощи — в 1,4 раза, амбулаторных посещений врача —  в 1,3 раза  по сравнению с условно здоровыми женщинами [6].

 

При отсутствии органической патологии матки, диагностика  причины  ОМК, в частности, связанного  с дисфункцией  эндометрия   (AМК-E по терминологии FIGO), представляет значительные трудности. К числу возможных  причин нарушения  функционального состояния эндометрия относят: нарушения рецепции, ангиогенеза,  увеличение локального синтеза простагландина E2 [13], простациклина (I2), эндотелина-1,  ускоренный лизис образующихся во время менструации сгустков крови из-за избыточной продукции активатора плазминогена и др.  В настоящее время получено достаточно  доказательств того, что  в механизмах возникновения, как нормального менструального кровотечения, так и ОМК, существенную роль играют  воспалительные процессы  эндометрия [14].  В этом контексте термин «воспаление» означает значительное повышение числа различных типов лейкоцитов («иммуноцитов»), их цитокиновых медиаторов в тканях эндометрия, не связанное с воздействием инфекционного агента. К сожалению, до настоящего времени не появились надежные тесты для диагностики этих нарушений.

 

Роль  воспаления в патогенезе ОМК и дисменореи

 

Возникновение менструального кровотечения традиционно  связывают  с резким падением уровня  эстрогенов и прогестерона после регресса желтого тела. Снижение концентрации прогестерона накануне менструации рассматривают в качестве главного триггера,  «запускающего»  механизмы деградации/отторжения эндометрия и последующей репарации  функционального слоя  [15]. Если кратко охарактеризовать  процессы, происходящие во время менструации в эндометрии, это – гипоксия и воспаление [16].

 

Предменструальное снижение уровня прогестерона приводит к увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-8 (ИЛ-8) и моноцитарный хемотактический белок-1 (MCP-1), регулирующие  рекрутирование  лейкоцитов  в эндометрий в этот период. В фолликулярную фазу цикла количество лейкоцитов в эндометрии бывает  довольно низким, в лютеиновую – оно значительно возрастает.  Примерно 40 %  всех клеток стромы эндометрия в предменструальный период представлены лейкоцитами, главным образом, натуральными киллерами (НК)  и большими гранулированными лимфоцитами. К другим типам клеток,  играющих ключевую роль в индукции менструального кровотечения, принято относить  макрофаги, тучные клетки, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и регуляторные Т-лимфоциты  [17]. Получены убедительные данные о том, что тучные клетки эндометрия (высокоспециализированные иммунные клетки, представляющие собой автономно функционирующие клетки-железы  («a single cell gland»), играют ключевую  роль в воспалительных реакциях, возникающих в ткани эндометрия [18]. Активация (дегрануляция) тучных клеток сопровождается высвобождением  ферментов —  протеаз. Это, в свою очередь, приводит к повреждению базальной мембраны сосудов, повышению их проницаемости, активации факторов роста, протеолитических ферментов, матриксных металлопротеиназ (ММП-з) [18]. Комплексное действие указанных факторов инициирует  деградацию внеклеточного матрикса. Считается, что четкое  взаимодействие активности иммуноцитов и их медиаторов   играет  определяющую  роль  в  репаративных процессах в эндометрии. Наоборот, дискоординация этих механизмов может привести к нарушениям рецептивности и другим  функциональным изменениям эндометрия,  составляя патогенетическую основу для возникновения ОМК [19,20].  Повышение уровня провоспалительных медиаторов, таких как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), фактор некроза опухолей-a (ФНО-a), способствует дополнительному увеличению длительности менструального кровотечения  [21,22].  Результаты проведенных исследований указывают на то, что  в эндометрии женщин с ОМК значительно снижается уровень сосудистого эндотелиального фактора роста-А (СЭФР-А), играющего важную роль в неоангиогенезе, неоваскуляризации, механизмах коагуляции за счет активации синтеза тромбопластина   [22]. Снижение уровня СЭФР-А способствует повышению продолжительности менструального кровотечения, увеличению объема кровопотери и нарушению процессов репарации эндометрия.

 

ОМК могут сочетаться с  первичной дисменореей, возникающей  за счет дискоординации сокращений  миометрия, ишемии, увеличения экспрессии провоспалительных молекул  [10,11].  ОМК относят к числу наиболее значимых факторов риска первичной дисменореи (отношение шансов (ОШ) 4,73,  99% ДИ 2,95-7,58, P<0,01),  в случае же  нерегулярного менструального цикла показатель ОШ составляет  2,02 (99% ДИ 1,19-3,44). [23].  Нарушения настроения и поведения, снижение когнитивной функции и концентрации внимания  у женщин с ОМК и дисменореей ранее связывали  с  железодефицитной анемией. В настоящее время  появляется все больше данных в пользу того, что  в основе  этих патологических состояний   лежат воспалительные процессы. 

 

Психо-эмоциональные и поведенческие  нарушения

 

ОМК  оказывают  негативное влияние на  физические, эмоциональные, сексуальные и социальные аспекты жизни, об этом свидетельствуют данные, полученные при изучении показателей качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL)  [24,25].  Как оказалось,  ассоциация ОМК с дисменореей сопровождается дополнительными негативными проявлениями со стороны ЦНС, такими как слабость, тошнота, анергия, головная боль, лабильное настроение, раздражительность и депрессия. Железодефицитная анемия и депрессия при ОМК взаимосвязаны. Низкие показатели железа  крови  чаще  встречаются у женщин с депрессией, чем в  контрольной группе (40,3% и 23,8%, соответственно) [26]. Анемия приводит и  к снижению концентрации внимания [27]. Однако  сегодня становится все более ясным, что в основе негативных последствий ОМК, все же лежат более сложные механизмы.

 

Появляющиеся данные все больше  убеждают нас в том, что персистирующие воспалительные процессы в организме могут играть значимую роль в патофизиологии аффективных и агедонических симптомов депрессии [28,29].  Локально образующиеся провоспалительные цитокины, могут оказывать негативное влияние на ЦНС посредством нескольких механизмов: (1) путем непосредственного поступления в головной мозг через гемато-энцефалический барьер (активный транспорт с помощью специфических молекул); (2) в результате активации эндотелиальных клеток сосудистой сети головного мозга, которые в ответ выделяют воспалительные медиаторы; и (3) через связь с цитокиновыми рецепторами афферентных волокон, например, n. vagus, доставляющих цитокиновые «сигналы» в соответствующие ядра головного мозга [28,29].  Как только такой «сигнал» достигает головного мозга, происходит активация провоспалительных молекул, таких как внутриядерный фактор-каппа В (NF-кB) в астроцитах и в клетках  микроглии, которые называют«иммуноцитами» ЦНС, что усиливает образование уже «центральных» цитокинов. Физиологически в результате этого появляются  симптомы хронической усталости, подавленности, снижения аппетита, нарушения сна, тревоги, агедонии (потеря чувства радости, наслаждения), когнитивные расстройства и др. Результаты 2-х мета-анализов указывают на повышение в плазме уровня ТНФ-a, ИЛ-1, ИЛ-6, С-реактивного белка и их  корреляцию с депрессией [30,31].

 

Возможным  психологическим и поведенческим ответом на системное воспаление является постепенное формирование «поведения больного» («sickness behavior»), когда пациентка предпочитает оставаться в постели вследствие болей внизу живота, головной боли, боли в пояснице, миалгии, усталости, депрессии, снижения аппетита [32]. Такое неадаптивное поведение, как правило,  усиливает симптомы депрессии и боли,  может приводить  к социальной изоляции.

 

Очевидно, есть научные основания позволяющие сделать предположение, что  причиной многих эмоциональных и поведенческих симптомов при ОМК является не столько   железодефицитная анемия,  сколько  усиленное образование провоспалительных веществ в эндо- и миометрии. Это следует  учитывать при выборе  оптимального метода лечения.

 

Общие принципы ведения женщин с ОМК

 

Современные  методы лечения ОМК включают медикаментозную терапию  — назначение негормональных препаратов (антифибринолитиков, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и гормональных  средств (комбинированные оральные контрацептивы (КОК), прогестагены в виде  пероральных и внутриматочных форм), а также хирургические методы   (аблация эндометрия и гистерэктомия) [6-9].

 

Долгое время гистерэктомия считалась единственным эффективным  радикальным методом лечения ОМК.   В 90-х годах прошлого века примерно 60% женщин подвергались этой операции к возрасту менопаузы [33]. В последние годы во многих странах мира существенно сократилось количество гистерэктомией, причем не только из-за возможных осложнений и экономических затрат. Растет число данных о долгосрочных отрицательных последствиях  гистерэктомии (опущение органов  малого таза, стрессовая форма недержание мочи, дисфункция кишечника и др.) [34,35]. Эти риски нельзя не  принимать во внимание, поскольку продолжительность жизни женщин постоянно увеличивается. Согласно современным рекомендациям [7,9], выбор метода терапии в пользу хирургического приходится делать только в тех случаях, если медикаментозная терапия оказалась неэффективной, не переносится пациенткой  или имеются  противопоказания. Считается,  что аблация эндометрия не должна рассматриваться в качестве терапии первой линии, так как  в последующем может затруднить или сделать невозможным использование общепринятых методов  контроля за состоянием эндометрия [6,7,9].

 

Для медикаментозного лечения ОМК возможно применение гормональных и  негормональных препаратов (НПВС и  антифибринолитики).  Принимая во внимание  роль воспаления в генезе ОМК, включающего повышение локального синтеза ЦОГ-2 и  дисбаланса простагландинов, представляется целесообразным применение НПВС, что отмечается во всех рекомендациях  [6-9]. При сочетании ОМК с   дисменорей НПВС более предпочтительны по  сравнению с транексамовой кислотой [6]. Однако, результаты многих исследований, касающихся неблагоприятных эффектов НПВС, свидетельствуют об увеличении частоты гастроинтестинальных жалоб [36] и сердечно-сосудистых рисков при их длительном использовании [37]. Таким образом, целесообразность длительного  применения НПВС,  в не зависимости от их селективности, для лечения ОМК поставлена под сомнение, необходимо учитывать риски длительного применения препаратов этой группы, особенно в высоких дозах. Рандомизированные исследования продемонстрировали превосходство транексамовой кислоты (снижение объема менструальной  кровопотери на 30-50%) над прогестагенами в циклическом режиме [38] и НПВС [39] без значительных различий в частоте побочных эффектов, которые  могут включать тошноту, рвоту, диарею и головные боли.  Лечение НПВС и/или транексамовой кислотой предлагается  прекращать и делать выбор в пользу  иной терапии,  если лечение оказалось не эффективным в течение 3 менструальных циклов [7,9].

 

Гормональные методы лечения ОМК

 

Общеизвестно, что нерегулярные и продолжительные маточные кровотечения  эффективно поддаются гормональному лечению,  при этом осуществляется контроль цикла, снижается вероятность незапланированных эпизодов кровотечения и риск возникновения гиперплазии эндометрия. Из гормональных препаратов для лечения АМК, не связанных со структурными нарушениями матки, в нашей стране одобрены: ЛНГ-ВМС Мирена^® («для лечения идиопатической меноррагии») и КОК с динамическим режимом дозирования эстрадиола валерата (Е2В)/диеногеста (ДНГ) («для лечения обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии»), которые можно отнести к препаратам первого выбора [40,41]. Известно, что прогестины, применяемые в лютеиновую фазу цикла, не эффективны для снижения менструальной  кровопотери, поэтому  они не рекомендуются как средства терапии ОМК [9].

 

Комбинированные оральные контрацептивы в лечении ОМК

 

КОК обеспечивают надежный контроль цикла,  уменьшают ежемесячную менструальную кровопотерю на 40-50 %, купируют симптомы дисменореи [41,42].    Стало понятным, что прогестагенный компонент КОК  подавляет овуляцию и  стероидогенез в  яичниках,  приводит к атрофии эндометрия,  эстрогенный —  благоприятно влияет на регенерацию эндометрия, снижает вероятность прорывного  кровотечения. Несмотря на широкое использование КОК для лечения ОМК, пока недостаточно  рандомизированных клинических исследований (РКИ), касающихся их эффективности [41], за исключением работ с применением Клайры^®[43-44].  

 

Предполагается, что динамический режим дозирования гормональных компонентов в Клайре^® обеспечивает снижение дозы эстрогена и повышение дозы прогестагена на протяжении 26 дней  приема активных таблеток. Высокие концентрации эстрогена (с постепенным снижением дозы с 3 мг дo 1 мг) обеспечивают начальную пролиферацию эндометрия, повышение  чувствительности  к воздействию прогестагена.  Постепенно повышающаяся доза ДНГ (от 0 мг до 2 мг и  до 3 мг) обеспечивает преобладание прогестагенного влияния, стабильность стромы эндометрия и  благоприятное влияние на величину менструальной кровопотери [45].  В  крупных многоцентровых РКИ, проведенных Европе/Австралии [43] и  в Северной Америке [44],  была доказана высокая эффективность этого препарата при ОМК в сравнении с плацебо.  Прием КОК приводил к   быстрому и устойчивому уменьшению  величины кровопотери  (уровень доказательности I),  в основной группе за 7 месяцев терапии она снизилась  на 353 мл, в группе плацебо – на 130 мл  (P <.001) Это сопровождалось значимым улучшением показателей гемоглобина, гематокрита и ферритина, чего не отмечалось в группе плацебо  [44]. При объединении результатов лечения ОМК, полученных  в обоих РКИ,  снижение объема кровопотери к концу 6-го цикла лечения  достигло 88% [46].

 

Благодаря динамическому режиму дозирования гормональных компонентов, Клайра^® смягчает  симптомы, вызванные колебанием уровня гормонов  в течение менструального цикла, в том числе связанные с болью. В проспективном клиническом исследовании  получены данные о снижении  частоты приступов мигрени,  их продолжительности  и интенсивности после  3-х месяцев приема этого препарата  (p <.001)  [47]. В исследовании CALM, с участием 44 центров разных стран мира,  изучалась эффективность Е2В/ДНГ (n=253) и КОК с 7 дневным  безгормональным интервалом — EE/ЛНГ (n=254) при первичной дисменорее  [48].  Уменьшение  числа дней с дисменореей и  количества  принятых таблеток ибупрофена на фоне Клайры^® оказалось сходным с  показателями, полученными при применении комбинации ЕЕ/ЛНГ [48]. В двух других исследованиях  к 6-му циклу лечения  Клайра^® было  продемонстрировано более выраженное  снижение частоты и интенсивности головной и тазовой боли во время безгормонального интервала по   визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), чем на фоне комбинации  ЕЕ/норгестимат в режиме 21/7  (на 43,6 мм и на 35,5 мм, соответственно; p = 0.0024) [49] . При сравнении с комбинацией ЕЕ/ЛНГ в режиме 21/7 эти показатели   снизились на 47,7 ± 29,4 мм и на  34,5 ± 25,7 мм, соответственно; p < 0.0001) [50]. Прием анальгетиков при применении комбинации E2В/ДНГ по сравнению с ЕЕ/ЛНГ также достоверно снизился  (p < 0,05) [50].

 

Принимая во внимание важную роль  воспалительного компонента в индукции  ОМК и дисменореи, хотелось бы остановиться на некоторых механизмах противовоспалительного эффекта ДНГ, который может  оказывать дополнительное благоприятное влияние на уменьшение объема кровопотери. ДНГ способствует  снижению  уровня провоспалительных цитокинов и ростовых факторов: ФНО-a,  NKkB и ИЛ-8   [51], ТНФ-α и ИЛ-1β [52]. Имеются данные о его   ингибирующем влиянии  на активность Toll-like рецепторов  4 типа – ключевых рецепторов системы врожденного иммунитета, которые экспрессируются на поверхности макрофагов, нейтрофилов, НК и играют ведущую роль в индукции воспалительных реакций у человека [53].

 

На основании приведенных выше данных можно считать, что  Клайра^® является  эффективным методом лечения ОМК без органической патологии матки, поскольку  регулирует патофизиологические механизмы, обеспечивая быстрое, значительное, стойкое снижение менструальной кровопотери и  улучшение  метаболизма железа.

 

Преимущества ЛНГ-ВМС при лечении ОМК

 

Результаты мета-анализа многочисленных исследований свидетельствуют о  сокращении менструальной кровопотери на фоне ЛНГ-ВМС:  к  3 месяцу на 86 %, к 12-му — на 97 % [40]. У женщин с анемией вследствие ОМК концентрация  ферритина  и показатели гемоглобина на фоне ЛНГ-ВМС значительно увеличивались [40].  Важно отметить, что  через год на фоне Мирены^® от 20% до 80% женщин находились в состоянии аменореи [54]. Продемонстрировано, что  эффективность ЛНГ-ВМС значительно превосходит таковую при применении НПВС  и транексамовой кислоты [55].

 

В ряде  клинических исследований сравнилась эффективность и приемлемость ЛНГ-ВМС и  хирургических методов лечения ОМК, включая аблацию эндометрия и гистерэктомию. Кокрейновский мета-анализ 8 исследований показал, что  хотя аблация эндометрия и гистерэктомия более эффективно снижали менструальную кровопотерю по сравнению с Миреной^®, но удовлетворение пациенток результатами лечения было сходным  [56].  Данные  еще одного обзора  [57] и крупного многоцентрового исследования [58] продемонстрировали одинаковую  клиническую эффективность аблации эндометрия и Мирены^®  при ОМК, однако показатели экономической рентабельности лечения были в пользу последней.

 

Важными представляются также результаты исследований, в которых сравнивались  показатели  качества жизни, связанного со здоровьем (HRQOL), и экономические затраты  на лечение при применении ЛНГ-ВМС и гистерэктомии у пациенток с ОМК в течение 5  лет [59] и 10 лет [60] наблюдения. Эффективность обоих методов лечения была сходной, особенно к 5-му году терапии, но ЛНГ-ВМС была признана  экономически более выгодной по сравнению с гистерэктомией.

 

Heliövaara-Peippo  и соавт. изучали частоту и интенсивность боли внизу живота и в области поясницы у женщин с ОМК с помощью специальных опросников через 6 месяцев, 12 месяцев и 5 лет после гистерэктомии и на фоне ЛНГ-ВМС по сравнению с исходными данными [61]. К 6-му месяцу боли в области поясницы значимо снизились в обеих группах женщин (p < 0,001). Между 12 месяцами и 5 годами  частота боли внизу живота (p = 0,05) и в области поясницы (p = 0,002) уменьшилась более значимо при применении Мирены^® по сравнению с гистерэктомией. К 5-му году  интенсивность болей внизу живота снизилась в обеих группах (p < 0,001, p = 0,01) по сравнению с исходными данными, однако боль в области поясницы уменьшилась только на фоне ЛНГ-ВМС (p = 0,02).

 

В случае выбора ЛНГ-ВМС в качестве  метода терапии ОМК,  представляется целесообразным информировать женщин относительно возможных ациклических кровяных выделений  в первые месяцы лечения. Их негативное влияние на качество жизни значительно снижается, если пациентки  получили правильную предварительную информацию. В свете новых данных о возможных неблагоприятных  последствиях гистерэктомии в долговременной перспективе [34,35] возможность сохранения матки при применении Мирены^® является весомым аргументом в пользу выбора этого метода лечения.

 

Заключение

 

Чрезмерная менструальная кровопотеря  оказывает негативное влияние на физическое, эмоциональное, социальное и материальное благополучие  женщины. Более глубокое понимание биологических основ маточного  кровотечения, не связанного со структурными нарушениями матки, имеет большое значение, поскольку позволяет выбрать наиболее эффективный метод лечения. Значительное снижение кровопотери, купирование дисменореи,  улучшение качества жизни и общего благополучия пациенток с ОМК  убедительно продемонстрировано при назначении  гормонотерапии. Выбор  перорального препарата или ВМС – совместное решение врача и   пациентки,   подробно информированной  о преимуществах и возможных побочных эффектах того или иного метода лечения. Своевременно выявленная причина кровотечения, адекватно подобранное лечение, правильное консультирование и приверженность терапии   –  залог сохранения репродуктивного здоровья женщины,  снижения частоты гистерэктомий, профилактики  онкологических заболеваний

 

Литература:

 

1. Jensen JT, Lefebvre P, Laliberté F, et al. Cost burden and treatment  patterns associated with management of heavy menstrual bleeding. J Womens Health (Larchmt). 2012;21:539–547

2. Bonafede MM, Miller JD, Lukes AS et al. Retrospective database analysis of clinical  outcomes and costs for treatment of abnormal  uterine bleeding among women enrolled in US Medicaid programs. ClinicoEconomics and Outcomes Research 2014:6 423–429

3. Palep-Singh M, Prentice A: Epidemiology of abnormal uterine bleeding. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007 21(6):887–890

4. Shapley M, Jordan K, Croft PR: An epidemiological survey of symptoms of menstrual loss in the community. Br J Gen Pract 2004, 54(502):359–36

5. K, Lee A, Chien P, et al. Outcomes following hysterectomy or endometrial ablation for heavy menstrual bleeding: Retrospective analysis of hospital episode statistics in Scotland. BJOG 2011; 118(10):1171–1179

6. Heavy menstrual bleeding. Clinical guideline 44. London National Institute for Health and Clinical Excellence; January 2007

7. Management of Abnormal Uterine Bleeding Associated With Ovulatory Dysfunction. Obstet Gynecol 2013;122:176-185

8. Management of acute abnormal uterine bleeding in non-pregnant women. Committee Opinion  № 557. American College of Obstetricians and Gynecologists.  Obstet Gynecol 2013;121:891-6

9. Singh S, Best C, Dunn S, et al. Abnormal Uterine Bleeding in Pre-Menopausal Women.  JOGC 2013;35(5) (Suppl 1):1-28

10. Dawood MY. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management. Obstet Gynecol 2006;108(2):428–41

11. Lefebvre G, Pinsonneault O, Antao V, et al. Primary dysmenorrhea consensus guideline. J Obstet Gynaecol Can 2005;27(12):1117–46

12. Munro MG, Critchley HOD, Brode MS, Fraser IS; for the FIGO Working Group on Menstrual Disorders. Intern. SPECIAL COMMUNICATION. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. J Gynecol Obstet 2011;113:3–13

13. Critchley HOD, Kelly RW, Baird DT, Brenner RM. Regulation of human endometrial function: mechanisms relevant to uterine bleeding. Review. Reprod Biol Endocrinol 2006; 4(Suppl 1):S5

14. Critchley HOD, Osei J, Henderson TA, et al. Hypoxia-Inducible Factor-1 Expression in Human Endometrium and Its Regulation by Prostaglandin E-Series Prostanoid Receptor 2 (EP2). Endocrinology 2006;147(2):744–75

15. Maybin JA Critchley HO. Progesterone: a pivotal hormone at menstruation. Ann NY. Acad Sci 2011;1221:88-97

16. Maybin JA, Hirani N, Brown P, Jabbour HN, Critchley HO. The Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor by Hypoxia and Prostaglandin F2α during Human Endometrial Repair.  J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2475-2483

17. Berbic M, Ng CH, Fraser IS. Inflammation and endometrial bleeding. Climacteric 2014;17 (Suppl 2):47-53

18. Menzies FM,Shepherd MC, Nibbs RJ, Nelson SM. The role of mast cells and their mediators in reproduction, pregnancy and labour. Hum  Reprod Update 2011;17(3):383–396

19. Salamonsen  LA , Lathbury  LJ . Endometrial leukocytes and menstruation . Hum Reprod Update  2000;6:16–27

20. Kayisli  UA, Guzeloglu-Kayisli O, Arici A. Endocrine immune interactions in human endometrium Ann N Y Acad Sci 2004;1034:50-63

21. Pockaj BA, Basu GD, Pathangey LB et al. Reduced T-cell and  dendritic cell function is related to cyclooxygenase-2 overexpression and prostaglandin E2 secretion in patients with breast cancer. Ann Surg Oncol 2004; 11:328–39

22. Malik S, Day K, Perrault I, et al. Reduced levels of VEGF-A and MMP-2 and MMP-9 activity and increased TNF-alpha in menstrual endometrium and effluent in women with menorrhagia. Hum Reprod 2006;21:2158–66

23. Latthe P, Mignini L, Gray R, et al. Factors predisposing women to chronic pelvic pain: systematic review. BMJ 2006;332:7475

24. Fraser IS, Critchley HO and Munro MG, et al. Health-related quality of life and economic burden of abnormal uterine bleeding. Expert Rev Obstet Gynecol 2009;4(2):179–89

25. Liu Z, Doan QV, Blumenthal P,  et al. A systematic review evaluating health-related quality of life, work impairment, and health-care costs and utilization in abnormal uterine bleeding. Value Health 2007;10(3):183–94

26. Vahdat Shariatpanaahi M, Moshtaaghi M, Shahbaazi SH et al. The relationship between depression and serum ferritin level. Eur J Clin Nutr 2007;61:532-535

27. Murrey-Kolb LE, Beard JL. Iron treatment normalizes cognitive functioning in young womenAm J Clin Nutr 2007;85:778-87

28. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry 2009, 65:732-741

29. Messay B, Lim A, Marslandet AL. Current understanding of the bi-directional relationship of major depression with inflammation Biol of Mood&Anxity Disord 2012;2:4

30. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry 2010, 67:446-457

31. Howren MB, Lamkin DM, Suls J, et al. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med 2009, 71:171-186

32. Poon DC, Ho YS, Chiu K, Chang RC. Cytokines: how important are they in mediating sickness? Neurosci Biobehav Rev 2013;37:1-10

33. Cooper K, Lee A, Chien P, et al. Outcomes following hysterectomy or endometrial ablation for heavy menstrual bleeding: Retrospective analysis of hospital episode statistics in Scotland. BJOG 2011, 118(10):1171–1179

34. Altman D, Falconer C, Cnattingius S, Granath F. Pelvic organ prolapse surgery following hysterectomy on benign indications. Am J Obstet Gynecol 2008;198:572–578

35. Forsgren C, Lundholm CT, Johansson AL, et al. Vaginal hysterectomy and risk of pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence. Int Pelvic Floor Dysfunct 2012;23:43–48

36. Laine L. The gastrointestinal effects of nonselective NSAIDs and COX-2-selective inhibitors. Semin Arthritis Rheum 2002;32(3 Suppl 1):25–32

37. Trelle S,  Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:7086-9

38. Preston JT, Cameron IT, Adams EJ, Smith SK. Comparative study of tranexamic acid and norethisterone in the treatment of ovulatory menorrhagia. BJOG 1995;100:401–5

39. Bonnar J, Sheppard BL. Treatments of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ 1996;313:579–82

40. Lethaby AE, Cooke I, Rees M: Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2005, 4 CD002126

41. Farquhar C, Brown J. Oral contraceptive pill for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD000154

42. Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD002120

43. Fraser IS, Römer T, Parke S, et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: a randomized, double-blind Phase III trial. Hum Reprod 2011;26(10):2698–2708.

44. Jensen JT, Parke S, Mellinger U, Machlitt A, Fraser IS. Effective treat ment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol.2011;117(4):777–787

45. Ahrendt HJ, et al.  Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009; 80(5):436-444

46. Fraser IS, Parke S, Mellinger U, et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic cause: pooled analysis of two multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled trials of oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16:258–269

47. Nappi RE, Terreno E, Sances G, et al. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstrually-related migraine (MRM). Contraception 2013;88(3):369-375

48. Petraglia F, Parke S, Serrani M, et al.. Estradiol  valerate plus dienogest versus ethinylestradiol plus levonorgestrel for the treatment of primary dysmenorrhea. Int J Gynaecol Obstet 2014;125(3):270–274

49. Jensen JT, Mellinger U, Serrani M, Mabey RG. Hormone withdrawal-associated symptoms: comparison of oestradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate. Eur J Contracept Reprod Health Care; 2013 18(4):274-83

50. Macias G, Merki-Feld GS, Parke S, et al. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol 2013; 33:591–596

51. Horie S, Harada T, Mitsunari M, et al. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 production via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells. Fertil Steril 2005;83:1530–1535

52. Mita S, Shimizu Y, Sato A, et al. Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced by tumor necrosis factor-α or interleukin-1β. Fertil Steril 2013;101(2):595-601

53. Mita S, Shimizu Y, Notsu T, et al. Dienogest inhibits Toll-like receptor 4 expression induced by costimulation of lipopolysaccharide and high-mobility group box 1 in endometrial epithelial cells. Fertil Steril. 2011;96(6):1485-1489.e4

54. ACOG practice bulletin no. 110: noncontraceptive uses of hormonal contraceptives.   Obstet Gynecol 2010;115: 206-218

55. Milsom I, Andersson K, Andersch B, Rybo G. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1991;164(3):879–883

56. Marjoribanks J, Lethaby A, Farquhar C. Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD003855

57. Kaunitz AM, Meredith S, Inki P, et al.  Levonorgestrel-releasing intrauterine system and endometrial ablation in heavy menstrual bleeding: a systematic review and meta-analysis.   Obstet Gynecol 2009;113:1104-1116

58. Herman MС, van den Brink MJ, Geomini PM,  et al. Levonorgestrel Releasing Intrauterine System (Mirena) versus Endometrial Ablation (Novasure) in Women With Heavy Menstrual Bleeding: A Multicentre Randomised Controlled Trial BMC. Womens Health. 2013;13:32

59. Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P. Clinical outcomes and costs with the levonorgestrel-releasing intrauterine system or hysterectomy for treatment of menorrhagia: randomized trial 5 year follow-up. JAMA 2004;291:1456–63

60. Heliövaara-Peippo S, Hurskainen R, Teperi J, et al. Quality of life and costs of levonorgestrel-releasing intrauterine system or hysterectomy in the treatment of menorrhagia: a 10-year randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2013;209(6):535

61. Heliövaara-Peippo S, Halmesmäki K, Hurskainen R, et al. The effect of hysterectomy or levonorgestrel-releasing intrauterine system on lower abdominal pain and back pain among women treated for menorrhagia: a five-year randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(12):1389-96