Гипогонадотропный гипогонадизм: уроки для понимания причин развития, улучшения лечения бесплодия и контроля за ним

Hypogonadotophic Hypogonadisms: Lessons to understand development , to improve fertility treatment, and to control it.

Philippe Bouchard

Университет Pierre et Marie Curie, Франция.

За последние 40 лет прогресс наших знаний в области репродуктивной физиологии огромен. Среди других ключевых открытий наиболее значимым является понимание механизмов гормонального контроля в рамках гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В конце 40-х годов вслед за пионерскими работами Cushing и Crowe, а также Geoffrey и Harris было продемонстрировано наличие сигнала, поступающего из кровотока, непосредственно в гонадотрофы гипофиза. Финальный шаг, который последовал за огромными усилиями биохимиков и химиков разных стран по раскрытию структуры гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), был осуществлен Schally и Guillemin. В 1971 году в ходе огромной конкуренции со стороны отдельных ученых была продемонстрирована молекулярная база, лежащая в основе контроля репродуктивной функции со стороны головного мозга. Это соревнование между учеными закончилось 24 июня 1971 г. в императорском танцевальном зале отеля Хилтон в Сан-Франциско презентацией Schally, в которой была представлена последовательность 10 аминокислот молекулы ГнРГ. Теперь спустя 40 лет открыты механизмы развития определенных структур головного мозга и заболеваний, связанных с миграцией нейронов ГнРГ, механизмы воздействия ГнРГ и, наконец, после долгих лет сомнений нам известны механизмы развития гипогонадотропного гипогонадизма и нервной анорексии, последняя является частым нарушением, связанным с изменением отношения к внешности (body image) в современном обществе. В последние годы генетический анализ семейных и спорадических заболеваний, при которых нарушаются очень тонкие механизмы, позволил открыть новые гены, такие как grp 54 и его лиганд Kisspeptin 1, активирующие развитие репродуктивной системы в пубертатном периоде, нейрокинин В (NKB) и его рецепторы (NK3R), а также молекулярные нарушения, лежащие в основе различных форм гипогонадотропного гипогонадизма, ассоциированных с мальформацией нейронов (от перевод. структурные нарушения вследствие локальной ошибки морфогенеза) и гипогонадизмом, что наблюдается, например, при синдроме Кальмана (Kal 1-4), синдроме Charge, синдроме Прадера-Вилли (Prader-Willi) (от перевод. характеризуется малым ростом, психической заторможенностью, полифагией, ожирением и половым инфантилизмом), синдроме Barder-Biedi и др.
Удивительно, но только в 2009 году через 38 лет после расшифровки структуры ГнРГ, были выявлены первые пациентки с мутацией ГнРГ (так называемой, мутацией ГнРГ 1), таким образом, было воздано должное ключевой роли ГнРГ в этих нарушениях и выдающейся роли его первооткрывателей.

Ссылки.
1.AC Latronico the Neurokinin B pathway in human reproduction Nature genetics 41 : 269-270, 2009
2.Bouligand J, et al. Isolated familialhypogonadotropic hypogonadisms and a GnRH1 mutation. N Engl J Med 360: 2742-8, 2009
3.Chan YM et al GnRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadisms. Proc Natl Acad Sci USA 106 : 11703-8, 2009
4.Crowley WF Jr, Pitteloud N, Seminara S. New genes controlling human reproduction and how you find them. Trans Am Clin Climatol Assoc 119: 29-37, 2008
5.Pitteloud N et al Digenic mutations account for variable phenotypes in idiopathic hypogonadotrophic hypogonadisms. J Clin Invest 117: 457-463, 2207.
6.De Roux N et al Hypogonadotropic hypogonadisms due to loss of dunction of the Kiss1- derived peptide receptor GP 54. Proc Natl Acad Sci USA 52: 1178-81, 2003.
7.Dodé C, Hardelin JP. Kallmann syndrome. Eur J Genet 17: 139-46, 2009.
8.Hardelin JP, Dodé C The complex genetics of Kallmann syndrome : KAL, FGFR1, FHF8, PROKR2, PROK2 et al. Sex Dev 2: 181-93, 2008.
9.De Roux N et al, A family with hypogonatropic hypogonadism and mutations in the GnRH receptor. N Engl J Med 337: 1597-602, 1997.

Какой ключевой физиологической информацией мы владеем к настоящему времени?

К настоящему времени стало очевидным, что именно ГнРГ контролирует ключевые механизмы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Как было показано Knobil и соавт., ГнРГ секретируется в пульсаторном режиме специфическими нейронами (числом, примерно, 1 500), локализованными в медиальной и базальной области гипоталамуса, из которых в портальный кровоток поступает пептидный сигнал. С помощью портального кровотока ГнРГ транспортируется в аденогипофиз, где он связывается с мембранными рецепторами гонадотрофов — клеток, секретирующих ФСГ и ЛГ. Эти нейроны функционируют в конце внутриутробной жизни плода и в течение нескольких месяцев после рождения. Затем в препубертатном периоде после долгого пребывания в «спящем» состояния, пульсаторный сигнал ГнРГ возобновляется и остается в активным практически до смерти, т.е. в течение еще долгого периода после окончания менопаузального перехода у женщин.
Благодаря новым открытиям определена роль ГнРГ рецепторов, как было показано на примере гипогонадизма, роль gpr 54 — гена, контролирующего активацию ГнРГ нейронов в пубертатный период, и совсем недавно установлена роль сигнальной системы Neurokinin B (TAC3), осуществляющей нейрональный контроль за функционированием гена gpr 54. Нарушение полового созревания и гипогонадотропный гипогонадизм объясняются отсутствием функционирования гена gpr 54, в то время как гетерозиготные мутации гена gpr 54 ответственны за преждевременное половое созревание, как было показано группой исследователей во главе с Latronico. В случае комплексных синдромов, характеризующихся нарушением развития и гипогонадизмом, были выявлены четыре ключевые гена, ответственные за развитие синдрома Кальмана, связанного с аносмией и нарушением полового развития. В своей значительной работе Christine Petit, Andrea Ballabio, Jean Pierre Hardelin и Catherine Dode продемонстрировали, что это заболевание связано с блокадой миграции ГнРГ нейронов к месту их расположения в медиальном и базальном отделе гипоталамусе. Эти гены включают Kal-1, FGF R1, Prokineticin-2 и их рецепторы, кодирующие белки экстрацеллюларного матрикса, играющего ключевую роль в развитии и миграции как обонятельных, так и ГнРГ нейронов, осуществляемой по одному и тому же «пути».
Были также открыты другие гены, такие как ген лептина и его рецептор, контролирующий поступление пищи в организм — сигнал, с помощью которого в гипоталамус поступает информация о насыщении, и играющий важную роль в развитии аменореи при нервной анорексии, когда этот сигнал отсутствует.
Кроме того, исследование пациенток с неполными формами гипогонадизма способствовало пониманию механизмов действия ФСГ и ЛГ и их рецепторов. Недостаточность ФСГ приводит к отсутствию полового созревания, высокому уровню ЛГ, ситуации, которую можно исправить назначением ФСГ, в то время как мутация рецепторов ФСГ приводит к азооспермии, первичной аменорее и первичной яичниковой недостаточности. Недостаточность ЛГ приводит к бесплодию и гипогонадизму и сопровождается высоким уровнем ФСГ.  Недостаточность функции рецепторов к ЛГ коррелирует с ановуляцией. При частичном нарушении этих функций эти расстройства бывают клинически менее выраженными.

Каким образом открытие этих редких заболеваний изменило наши методы лечения?

Эти открытия позволили проводить более точную диагностику и подбирать лечение на научной основе. При синдроме Кальмана и нервной анорексии назначение ГнРГ в пульсаторном режиме является наилучшим методом лечения, поскольку позволяет индуцировать развитие фолликула до конечной стадии и добиваться овуляции. Лечение пациенток с недостаточностью ГнРГ или ЛГ и ФСГ требует назначения и ЛГ и ФСГ, поскольку оба гормона необходимы для правильного функционирования двух типов клеток — двух гонадотропных систем; ФСГ ответственен за конечную стадию развития фолликула, в то время как ЛГ — ключевой фактор для продукции эстрогенов благодаря влиянию на андрогенные предшественники эстрогенов в текальной ткани.
Мутация рецепторов требует изменения стратегии, так при мутации рецепторов ГнРГ необходимо использовать гонадотропины, в то время как при мутации рецепторов к ЛГ и ФСГ используется донация яйцеклетки. При диагностировании синдрома Кальмана выявление наличия мутаций крайне важно, поскольку некоторые из них сопровождаются повышением риска тяжелых форм мальформации. Так, мутации NROB 1 (Dax 1) почти всегда связаны с недостаточностью коры надпочечников, которая может выявляться во взрослом состоянии у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом.
В конечном счете, как было показано на примере рецепторов к ФСГ, обнаружение полиморфизма некоторых из этих генов также может помочь в выборе наилучшего режима терапии и подборе необходимых доз препаратов.

 Каковы будут последующие шаги и можем ли мы ожидать новых открытий?

 Наследственные нарушения репродуктивной функции достаточно редки (от 1/15000 до 1/30000). Однако знание этих нарушений очень важно по нескольким причинам: правильная диагностика механизмов нарушения течения пубертатного периода, наличие риска мальформации и помощь в выборе правильной терапии. Ясно, что в дальнейшем мы можем ожидать использования аналогов этих генных продуктов с терапевтической целью для контроля фертильности. Помимо классических ГнРГ агонистов и антагонистов, которые широко применяются у мужчин с раком простаты, у женщин с раком молочных желез в пременопаузе или в программах ВРТ, где, например, мог бы использоваться пептидный аналог kisspeptin 1, являющийся лигандом гена gpr 54 и представляющий интерес в качестве триггера овуляции. Огромный интерес представляет также возможность контролирования гена gpr 54 у детей с задержкой полового развития или с преждевременным половым созреванием. Исследования в этой области должны продолжаться, поскольку пока мы можем определять молекулярные нарушения не более, чем в 30 % случаев; очень многое предстоит еще узнать, требуются новые технологии и более всего исследования в области генома. Все эти исследования позволят развить новые подходы к лечению бесплодия и поставят новые цели перед разработчиками новых методов контрацепции.

 ©International Society of Gynecological Endocrinology — n. 36/ August 2009