Остается ли профилактика остеопороза показанием для назначения ЗГТ?

Проф. M. Birkhäuser
Президент Общества по остеопорозу, Швейцария
Почетный президент EMAS

Остается ли профилактика остеопороза показанием для назначения ЗГТ?

Is HRT still indicated for the primary prevention of osteoporosis?

1. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для профилактики
переломов
Заместительная гормональная терапия:  В большинстве Европейских стран действующие на настоящий момент Руководства по оценке новых медицинских продуктов для лечения первичного остеопороза (Guideline on the Evaluation of New Medicinal Products in the Treatment of Primary Osteoporosis) являются не полными в отличии от предыдущего раздела в Руководстве по лечению постменопаузального остеопороза (EMEA 2001 Guidance), посвященного ЗГТ в качестве средства для профилактики остеопороза у женщин.
Ранняя профилактика остеопороза имеет ключевое значение, поскольку большинство переломов происходит у лиц, не имеющих остеопороза. Хорошо известно, что в случае одного свершившегося остеопоротического перелома риск повторного перелома увеличивается примерно в два раза. Хотя лечение остеопороза может снизить риск последующих переломов, полностью исключить дополнительный риск в таких случаях уже невозможно. Поэтому представляется жизненно важным принимать меры для сохранения архитектоники и качества кости как можно раньше, а именно, в пери- и постменопаузе.  В связи с этим гинекологи-эндокринологи были очень обеспокоены, когда EMEA в своих последних рекомендациях исключила эстрогены из списка средств, применяющихся для профилактики остеопороза в качестве первой линии медикаментозного вмешательства у женщин с повышенным риском остеопороза и переломов.
Общеизвестно, что в первые 5-10 лет постменопаузы отмечается усиленная потеря кости. Проведение первичной профилактики остеопороза показано женщинам с повышением риска, но в отсутствии диагностированного заболевания. В ряде рандомизированных контролируемых исследований, включая PEPI (Writing group for the PEPI trial, 1996) и HOPE (Lindsay et al., 2002), было показано, что ЗГТ снижает постменопаузальную потерю костной ткани и риск остеопоротических переломов. Позднее в Women’s Health Initiative (WHI) при использовании фиксированной комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов в дозе 0.625 мг и медроксипрогестерона ацетата в дозе 2.5 мг, было выявлено, что ЗГТ предупреждает нарушение архитектоники и сохраняет качество кости, что подтверждалось ее высокой эффективностью в отношении снижения риска переломов, включая переломы бедра и позвоночника (Cauley et al., 2003; Women’s Health Initiative Steering Committee, 2004). В WHI приняли участие женщины в возрасте от 50 до 80 лет, предположительно здоровые без повышения риска переломов. Таким образом, результаты WHI (Cauley et al., 2003) продемонстрировали также профилактическое воздействие гормональной терапии в отношении переломов у женщин, не имеющих остеопороза. Этот профилактический эффект был подтвержден результатами исследования PERF (Bagger et al., 2004), продемонстрировавшими, что при назначении гормональной терапии женщинам в ранней постменопаузе отмечается долговременное благоприятное воздействие в отношении профилактики потери кости и остеопоротических переломов. В настоящий момент признана эффективность более низких по сравнению со стандартными доз препаратов (Lees and Stevenson, 2001; Lindsay et al., 2002; Ettinger et al., 2004, Greenwald et al., 2005), более того, ультанизкодозированный эстроген недавно был лицензирован Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами в США для профилактики остеопороза.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) — эффективна для предупреждения остеопоротических переломов у женщин без подтвержденного остеопороза. Эти женщины, как правило, моложе по сравнению с женщинами с диагностированным остеопорозом согласно критериям минеральной плотности кости по данным денситометрии (Kanis et al., 2001). Характерно ли для молодых женщин с остеопенией, но в отсутствие диагностированного остеопороза, повышение риска переломов? Если взять группу женщин от 50 до 80 лет, то около 36% всех классических остеопоротических переломов происходит в возрастной группе моложе 65 лет (Singer et al., 1998; Kanis et al., 2004). В Великобритании свыше 100 000 переломов в год происходит среди женщин в возрасте 50-65 лет, при этом, свыше 9000 из них являются переломами бедра (Singer et al., 1998; Kanis et al., 2004; www.uk2u.net).
Высокая эффективность ЗГТ в качестве первичной профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе не вызывает сомнений. В настоящее время, роль этой терапии в качестве средства для профилактики переломов, по-видимому, более важна для относительно молодых женщин с повышенным риском. Кроме того, в этой популяции женщин ЗГТ для профилактики остеопороза является экономически выгодной (Lamy et al., 2003).

2. Альтернатива ЗГТ:
В настоящее время альтернативные ЗГТ, лицензированные средства для вторичной профилактики остеопороза и переломов у женщин с диагностированным остеопорозом включают бисфосфонаты, ралоксифен, терипаратид, стронция ранелат, кальцитонин и анаболические стероиды.  Добавки кальция и витамина Д лицензированы в качестве адъювантной терапии. Из числа этих средств только бисфосфонаты, такие как алендронат, ризедронат, ибандронат и золедронат, продемонстрировали снижение частоты переломов бедра, представляющих самую тяжелую форму остеопоротических переломов. Однако, как алендронат (Cummings et al., 1998), так и ризедронат (McClung et al., 2001) и другие бисфосфонаты продемонстрировали профилактический эффект в отношении перелома бедра только у женщин старшего возраста (средний возраст старше 65 лет), которые уже страдали остеопорозом по данным денситометрии (показатели Т-критерия бедра и позвоночника ниже -2.5), а у многих из них уже имелись переломы в анамнезе. Переломы бедра чаще отмечаются у женщин пожилого возраста. Однако в проспективных исследованиях на фоне бисфосфонатов не было продемонстрировано профилактического воздействия в отношении переломов бедра у более молодых женщин с повышенным риском, а также в случае уже диагностированного заболевания. Также отсутствуют такие данные, полученные у женщин с преждевременной или ранней менопаузой или длительной аменореей. На сегодняшний день считается общепризнанным, что в отличии от ЗГТ, бисфосфонаты более показаны женщинам, не имеющим менопаузальных симптомов с продолжительностью менопаузы  10 лет. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ) лицензированы для профилактики и лечения остеопороза позвоночника у женщин в постменопаузе. На их фоне не было продемонстрировано снижения риска переломов бедра. Получены доказательные данные (уровень 1) о снижении риска эстроген-позитивного рака молочных желез при применении СЭРМ, что может служить аргументом в пользу их назначения женщинам с повышенным риском рака молочных желез. Являющиеся доступными на настоящий момент СЭРМ не снижают выраженность менопаузальных проявлений у женщин в ранней постменопаузе, более того, они могут их усилить. Кроме того, СЭРМ способны повышать риск тромбоэмболии, как и пероральные средства для ЗГТ.

3. Основные составляющие пользы/риска ЗГТ помимо влияния на
костную ткань
Климактерический синдром:  Главным показанием для назначения ЗГТ остается лечение менопаузальных симптомов, что способствует значительному улучшению качества жизни женщин (Utian et al., 2001; Birkhäuser et al., 2008; Pines et al, 2007 and 2008). Для этой цели
не существует столь же эффективной альтернативной терапии.
Cердечно-сосудистый риск: В декабре 2003 EMEA выразила обеспокоенность относительно возможного повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при применении ЗГТ, основанную на предварительных результатах WHI, как при использовании монотерапии эстрогенами, так и комбинированной ЗГТ (Manson et al., 2003; The Women’ Health Initiative Steering Committee, 2004). Однако, поскольку дизайн WHI не разрабатывался с целью изучения последствий применения ЗГТ у женщин моложе 60 лет, то и полученные среди женщин этого возраста результаты не обладают достаточной статистической мощностью. В связи с этим, точка зрения, представляющая результаты этого исследования в качестве демонстрации неблагоприятного влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему, в корне не верна и должна быть пересмотрена.
Следует отметить, что недавний окончательный анализ данных WHI (Hsia et al., 2006), наряду с обновленными данными Исследования Здоровья Медсестерas (Nurses’ Health Study)(Grodstein et al., 2006 и 2000)убедительно продемонстрировали, что начатая в ранней постменопаузе ЗГТ, не повышает риск ССЗ и даже может оказать профилактическое воздействие в отношении инфаркта миокарда. Полученные в WHI в когорте относительно молодых женщин (в возрасте 50-59 лет или не позднее 10 лет постменопаузы) данные подтверждают общепринятое ранее мнение о благоприятном влиянии этой терапии на сердечно-сосудистые факторы риска, структуру и функцию сосудов, не пораженных атеросклерозом, снижение инсулинорезистентности и риска сахарного диабета и профилактическом эффекте в отношении ИБС, выработанное с учетом результатов большинства доклинических и наблюдательных исследований. Молодые здоровые женщины в постменопаузе могут начинать ЗГТ, если к тому есть показания, не опасаясь повышения риска ССЗ.

Тромбоэмболия и инсульт: Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении монотерапии эстрогенами был завышен в ходе WHI (Cushman, 2004) в группе относительно молодых участниц этого исследования. Риск ВТЭ коррелировал с повышением возраста и был значимо выше у женщин старшего возраста и при наличии ожирения (ИМТ>25). Те же результаты получены в отношении инсульта (Lobo et al., 2007). Как показали Canonico и соавт. (2007), при назначении парентеральных форм эстрогенов не отмечается повышения риска венозной тромбоэмболии. Женщины с установленными факторами риска ВТЭ и инсульта, которые имеют показания для назначения ЗГТ, требуют к себе повышенного внимания в ходе консультирования; в такой ситуации применение трансдермальных форм ЗГТ может более предпочтительным по сравнению с пероральными режимами.

Риск рака молочных желез: Исключение ЗГТ из разряда средств для профилактики остеопороза /остеопоротических переломов, согласно рекомендациям EMEA, декабрь, 2003, во многом, явилось следствием мнения, согласно которому эта терапия повышает риск рака молочных желез, спровоцированного публикаций предварительных результатов WHI (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, 2002; Chlebowski et al., 2003). Однако последующие публикации данных, полученных в ходе углубленного ре-анализа полученных результатов, продемонстрировала совершенно другую картину. Результаты Исследования Миллиона Женщин (Million Women Study (MWS ), 2003), являющегося наблюдательным, а не рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ), вследствие значительных методологических погрешностей дизайна этого испытания не могут рассматриваться в качестве доказательных данных, касающихся риска ЗГТ и не должны рассматриваться регулирующими властными структурами.
Недавно проведенный дополнительный анализ данных той ветви WHI, где пациентки получали монотерапию эстрогенами, способствовал дальнейшему изменению отношения к первым тревожным публикациям (Stefanic и соавт., 2006). Разработчики WHI представили детальные результаты данных, касающихся рака молочных желез и маммограмм у 10,739 женщин, получавших монотерапию эстрогенами вследствие произведенной ранее гистерэктомии, или плацебо в течение, в среднем, 7.1 лет наблюдения (Stefanic и соавт., 2006). Тридцать процентов этих женщин находились в возрасте 50-59 лет, а 24% — в возрасте 70-79 лет на момент начала исследования; более половины из них не получали до этого эстрогенную терапию. В предварительном заключении, касающемся данных, полученных в этой ветви WHI (The Women’ Health Initiative Steering Committee, 2004), сообщалось о статистически незначимой тенденции к снижению риска рака молочных желез на фоне монотерапии эстрогенами (p < 0.06), однако последующий анализ данных тех женщин, которым терапия была назначена впервые, показал снижение риска этого заболевания по сравнению с группой плацебо (отношение риска (ОР), 0.76; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.58-0.99; p < 0.05). С другой стороны, при использовании эстрогенной терапии повышалась маммографическая плотность, у 9.2% женщин спустя год терапии эстрогенами были выявлены нарушения по сравнению с 5.5% в группе плацебо (p < 0.001). По различным причинам диагностическая биопсия ткани молочной железы была произведена у 36.2% женщин, принимавших эстрогены, и у 28.1% участниц, получавших плацебо.
В целом, результаты WHI согласуются с данными большинства наблюдательных исследований (Bush et al., 2001; Colditz et al., 1995) и свидетельствуют о том, что монотерапия эстрогенами у женщин в постменопаузе не повышает риск рака молочных желез вплоть до 7 лет терапии. Частота диагностирования этого заболевания повышается только при более продолжительной терапии и,в большей степени, при применении комбинированного режима терапии. Пока остается не ясным, все ли прогестагены способствуют повышению риска этого заболевания.
В последние годы получены данные, что отдельные эстрогены, прогестерон и прогестагены, возможно, по разному влияют на риск рака молочных желез, но для убедительного подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования. Пациенток необходимо заверить, что возможное повышение риска рака молочных желез существует только при длительном применении ЗГТ (> 7 лет, согласно данным WHI), в любом случае это повышение невелико и сопоставимо, с таковым, например, при пролонгировании срока наступления менопаузы на один год. Риск рака молочных желез зависит от продолжительности воздействия эндогенных и экзогенных эстроганов и прогестагенов. Некоторые прогестагены могут повышать эстроген-зависимую пролиферацию ткани молочных желез. В ходе WHI не обнаружено повышения риска рака молочных желез на фоне ЗГТ в течение 7 лет наблюдения у пациенток, которые ранее не получали эту терапию (Anderson et al, 2006).
В заключение можно отметить, что относительно молодым женщинам в постменопаузе, ранее не получавшим ЗГТ, не следует опасаться повышения риска рака молочных желез в первые 7 лет терапии. У женщин после гистерэктомии не отмечено повышения риска этого заболевания, а у некоторых из них может наблюдаться даже некоторое снижение риска этого заболевания.

ЗГТ и общая смертность: Не было выявлено повышения смертности от любых причин у женщин при применении ЗГТ (Salpeter et al., 2004), что можно было бы ожидать при значимом повышении риска ССЗ и рака молочных желез на фоне этой терапии. Наоборот, у молодых женщин (50-60 лет или начавших ЗГТ в течение менее, чем 10 лет постменопаyзы), недавно проведенный мета-анализ данных показал статистически значимое снижение общей смертности. Это свидетельствует в поддержку наличия «окна терапевтических возможностей», согласно которому раннее назначение ЗГТ обладает кардиопротективным воздействием и находится в согласии с наиболее доказательными данными, полученными в ходе ре-анализа данных WHI и Исследования Здоровья Медсестер.

4. Заключение
Итак, пугающие данные, которые распространились по миру после публикации первоначальных результатов WHI в 2002 году, были пересмотрены в ходе их углубленного ре-анализа, особенно, это коснулось результатов, полученных у женщин в пери- и ранней постменопаузе. Однако в результате первоначальных непродуманных действий многие женщины и их лечащие врачи потеряли веру в пользу ЗГТ, которую трудно восстановить, что вызывает огромное сожаление. Тем не менее, пациенток следует заверить, что в том случае, если терапия назначена по четким показаниям, в правильное время с учетом индивидуальных характеристик женщины, монотерапия эстрогенами и комбинированная эстроген/прогестагенная терапия не только высокоэффективна для лечения менопаузальных симптомов, но может также предоставить некоторые дополнительные преимущества (сердечно-сосудистые, метаболические) в определенной группе женщин, а именно, в пери- и ранней постменопаузе. Риски этой терапии были завышены в ходе первоначального анализа данных WHI. Низкодозированные и ультранизкодозированные препараты обладают более высоким профилем безопасности.
И наконец, ЗГТ является наиболее экономически выгодной по сравнению с любой альтернативной терапией, в качестве первичной профилактики у женщин в ранней постменопаузе с высоким риском переломов, а именно, с остеопенией, неблагоприятной наследственностью по переломам бедра, низким индексом массы тела или длительной терапией кортикостероидами. Бисфосфонаты представляются более экономически выгодной терапией у пациенток старшего возраста с диагностированным остеопорозом. Недавно полученные в ходе долговременных проспективных исследований данные показали, что даже непродолжительное использование ЗГТ в ранней постменопаузе приводит к снижению риска переломов в последующем (Bagger et al., 2004). Недавний углубленный анализ данных WHI показал, что польза в отношении всех переломов сохраняется спустя 16 месяцев после отмены комбинированного режима ЗГТ (Jackson et al., 2004). Данные обоих исследований должны быть подтверждены в последующих работах.
Внимательно относясь к вопросам безопасности терапии, тем не менее, некоторые регуляторные властные структуры могли бы пересмотреть свои рекомендации в свете новых данных, полученных в ходе исследований последних лет, в том числе ре-анализа результатов WHI.
ЗГТ следует начинать с минимальной эффективной дозы и затем повысить ее в случае необходимости. Хотя получены доказательства эффективности низких и ультранизких доз для купирования менопаузальных проявлений, данные о влиянии такой терапии на снижение риска переломов пока отсутствуют. Женщинам с преждевременной недостаточностью яичников обычно требуются более высокие дозы по сравнению с теми, что обычно назначаются в случае своевременной пери- и постменопаузе. Не следует безосновательно ограничивать продолжительность гормональной терапии. Польза, риски терапии и пожелания пациенток должны пересматриваться не реже одного раза в год. В ходе консультирования женщин следует использовать понятные для нее термины, а именно, абсолютное число случаев, а не их процентный прирост.
В заключение,  ЗГТ должна рассматриваться в качестве терапии первой линии для профилактики остеопоротических переломов у женщин с преждевременной менопаузой, даже в отсутствии менопаузальных симптомов. В отсутствие данных об эффективности и безопасности альтернативных препаратов ЗГТ должна быть рекомендована женщинам в постменопаузе в возрасте моложе 60 лет с риском остеопоротических переломов в качестве терапии первой линии. Эта терапия может быть предложена также женщинам более старшего возраста с повышенным риском переломов в случае не прекращающихся менопаузальных симптомов или сделанного ими информированного выбора в пользу этой терапии.

ССЫЛКИ

Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw J, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006;55: 103-15

Bagger YZ, Tankó LB, Alexandersen P, Hansen HB, Møllgaard A, Ravn P, Qvist P, Kanis JA and Christiansen C (2004). Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone 34,728-735.

Birkhaeuser MH (Chair), Switzerland; Secretary: N. Panay, UK; D. F. Archer, USA; D. Barlow, UK; H. Burger, Australia; M. Gambacciani, Italy; S. Goldstein, USA; J. A. Pinkerton, USA; D. W. Sturdee, UK (Updated Recommendations Group) : Updated practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause. CLIMACTERIC 2008;11:108-123

Bush TL, Whiteman M and Flaws JA (2001). Hormone Replacement therapy and breast cancer: a qualitative review. Obstet Gynecol 98,498-508.

Canonico M, Plu-Bureau G, Conard J, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Circulation 2007;115:840-5

Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, LeBoff M, Lewis CE, McGowan J, Neuner J et al. (2003). Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. The Women’s Health Initiative randomized trial. J Am Med Assoc 290,1729-1738.

Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, Rodabough RJ, Gilligan MA, Cyr MG, Thomson CA et al. (2003). Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. J Am Med Assoc 289,3243-3253.

Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, Willett WC, Manson JE, Stampfer MJ, Hennekens C, Rosner B and Speizer FE (1995). The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 332,1589-1593.

Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, Palermo L, Prineas R, Rubin SM, Scott JC et al. (1998). Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. J Am Med Assoc 280,2077-2082.

Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough RJ, Psaty BM, Stafford RS, Sidney S and Rosendaal FR (2004). Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. J Am Med Assoc 292,1573-1580.

Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, Johnson KC, Cummings SR, Yankov V, Vittinghoff E and Grady D (2004). Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 104,443-451.

Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17beta-estradiol and 17beta-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005;12:741-8

Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ (2006). Hormone therapy and coronary heart
disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women’s Health 15:35-44

Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE and Stampfer MJ (2000). A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 133,933-941.

Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. (2006). Conjugated equine estrogens and coronary heart disease. The Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 166:357-65

Jackson RD, Watts NB, Caralis P, Cauley A, Chen Z, Greep N, LaCroix AZ, Lewis CE, Mouton CP, Neuner JM et al. (2004). Fracture risk after estrogen plus progestin discontinuation: The Women’s Health Initiative. J Bone Miner Res S27 [Abstract 1100].

Kanis JA, Johnell O, Oden A, Dawson A, De Laet C and Jonsson B (2001). Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int 12,989-995.

Kanis JA, Johnell O, Oden A, De Laet C and Malstrom D (2004). Epidemiology of osteoporosis and fracture in men. Calcif Tissue Int 75,90-99.

Lamy O, Krieg MA, Burckhardt B and Wasserfallen JB (2003). An economic analysis of hormone replacement therapy for the prevention of fracture in young postmenopausal women. Expert Opin Pharmacother 4,1479-1488.

Lees B and Stevenson JC (2001). The prevention of osteoporosis using sequential low-dose hormone replacement therapy with estradiol-17-beta and dydrogesterone. Osteoporos Int 12,251-258.

Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M and Pickar JH (2002). Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. J Am Med Assoc 287,2668-2676.

Lobo RA. Menopause and stroke and the effects of hormone therapy. Climacteric 2007;10(Suppl 2): 27-31

Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, Trevisan M, Black HR, Heckbert SR, Detrano R et al. (2003). Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 349,523-534.

McClung MR, Geusens P, Millar PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, Adami S, Fogelman I, Diamond T, Eastell R et al. (2001). Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 344,333-340.

Million Women Study Collaborators (2003). Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 362,419-427.

Pines Amos (President), David W. Sturdee (General Secretary), Martin H. Birkhaeuser (Treasurer), Hermann P. G. Schneider, Marco Gambacciani and Nick Panay. Issued on behalf of the Board of the International Menopause Society. IMS Updated Recommendations on
postmenopausal hormone therapy. CLIMACTERIC 2007;10:181-194

Pines A., D. W. Sturdee; M. H. Birkhäuser; T. de Villiers; F. Naftolin; A. Gompel; R. Farmer; D. Barlow; D. Tan; P. Maki; R. Lobo; H. Hodis et al. on behalf of the International Menopause Society et al.HRT in the early menopause: scientific evidence and common perceptions. CLIMACTERIC 2008;11:267-272

Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004;19:791-804

Singer BR, McLauchlan GJ, Robinson CM and Christie J (1998). Epidemiology of fractures in 15,000 adults: the influence of age and gender. J Bone Joint Surg Br 80, 243-248.

Stefanic ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. (2006). Effects of conjugated equine oestrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 295:1647-57

Women’ Health Initiative Steering Committee. (2004) Effects of conjugated estrogen on postmenopausal women with hysterectomy: the Women’ Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291:1701-12

Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. (2002). Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. J Am Med Assoc 288,321-333.

Writing group for the PEPI trial. (1996) Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial.  JAMA 276: 1389-1396

Utian, WH, Shoupe D, Bachmann G, Pinkerton JH, Pickar JH.(2001). Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertility and Sterility 75:1065-1079 

© International Society of Gynecological Endocrinology — n. 30/2 February 2009