Плацентарные гормоны и выявление угрозы прерывания беременности

Placental Hormones and identification of pregnancy at risk
Michela Torricelli and Felice Petraglia
Отдел педиатрии, акушерства и репродуктивной медицины, Университет г. Сиена, Италия
Значительные гормональные изменения вносят вклад в физиологическую адаптацию материнского организма к новому состоянию в течение периода гестации. Плацента продуцирует большое количество гормонов, играющих важную роль в физиологических взаимоотношениях организма матери и плода, в перепрограммировании эндокринной системы матери и в функционировании сигнальных механизмов, определяющих сроки наступления родов [1-2]. При патологическом течении беременности некоторые из плацентарных гормонов определяются в материнском кровотоке в чрезмерном количестве, их повышенная продукция коррелирует с рядом нарушений гестации и может явиться частью адаптивного ответа плаценты на неблагоприятное окружение.
В этом отношении преждевременные роды служат ярким примером: они характеризуют родоразрешение до 37 полных гестационных недель и являются важнейшей причиной неонатальной заболеваемости и смертности в развивающихся странах [3]. Преждевременные роды могут произойти по ряду причин, например, вследствие нарушения механизмов, ответственных за поддержание «покоя» матки или, наоборот, вследствие несвоевременного запуска каскада процессов, наблюдающихся в течение нормальных родов: (i) повышение сократимости миометрия, созревание шейки матки активация системы децидуальная оболочка/мембрана [4] и (ii) инициирование эндокринных путей, регулирующих механизмы взаимодействия матери и плода, которые ведут к родам [5]. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система мать/плод включает многие стрессорные гормоны, а именно, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), АКТГ и кортизол, при этом во время беременности КРГ и АКТГ секретируются также и плацентой [6]. Они участвуют в регуляции нескольких биологических функций, включая секрецию стероидных гормонов, например, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) и эстриола.

Стресс, связанный с родами, характеризуется повышением у матери уровней КРГ, АКТГ, кортизола, ДГЭА-С и эстриола, что свидетельствует о значимой роли гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в адаптивных ответах со стороны матери и плода [7]. Сходные изменения происходят и во время преждевременных родов, в плазме матери определяются высокие концентрации гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [7]. Уровни КРГ и эстриола у матери также повышаются по сравнению с периодом, предшествующим началу преждевременных родов, поэтому могут служить возможными предикторами этого события [8]. Это может иметь большое клиническое значение, поскольку токолитические средства характеризуются низкой эффективностью в случае уже начавшихся преждевременных родов [8], в связи с чем, следует разрабатывать новые терапевтические стратегии для своевременного выявления женщин с риском преждевременных родов. Изменение уровня КРГ в сыворотке сходно со сдвигами этого показателя в случае нормальной беременности, только начинаются преждевременно [9]. Эти изменения определяются до возникновения клинических проявлений, характеризующих повышение сократительной активности матки, этот факт способствовал разработке дизайна контролируемых исследований, направленных на изучении уровней КРГ в третьем триместре беременности в качестве возможного предвестника преждевременных родов. Уровни КРГ в плазме матери значимо повышаются уже между 18 и 20 неделями гестации у тех женщин, у которых впоследствии происходят преждевременные роды. Было показано, что изменения уровня КРГ между 18 и 20 неделями и между 28 и 30 неделями коррелировали с возрастом матери и уровнем стресса между 18 и 20 неделями гестации [10]. Результаты других исследований также подтвердили значимость уровня КРГ в качестве возможного предиктора преждевременных родов [11-13]. Уровни КРГ в плазме матери после 28 недели гестации — точный биомаркер преждевременных родов в течение ближайших 48 часов [14]. Хотя уровни КРГ в плазме у матери повышаются в среднем триместре беременности, пока нет достаточных данных в пользу рутинного определения его уровня в клинической практике в качестве предиктора преждевременных родов. В одном из исследований наблюдались женщины с низким риском, при этом между 15-20 неделями гестации повышение уровня КРГ отмечено у тех из них, у кого роды произошли до 34 недель, но не у всех женщин с преждевременными родами [15].

Таким образом, было показано, что определение уровня КРГ в плазме ближе к концу второго триместра беременности может помочь выделить группу женщин с риском преждевременных родов, но около 50% таких родов оказываются все же не предсказанными [16]. В нескольких исследованиях оценивали возможность с помощью определения уровня материнского эстриола предсказать наступление преждевременных родов в популяции женщин с наличием симптомов и без таковых. Эстриол образуется почти исключительно из ДГЭА-С плода [17]. Таким образом, эстриол, определяемый у матери, является маркером активности надпочечников плода. Уровни эстриола в слюне отражают концентрации свободных, неконъюгированных биологически активных фракций эстриола в кровотоке матери [18,19]. В нескольких работах было показано, что определение уровня эстриола в слюне, превышающего 2.1 нг/мл между 21 и 25 неделями гестации у женщин, не предъявляющих никаких жалоб, коррелирует с повышением риска преждевременных родов, и в связи с этим, характеризуется большей чувствительностью по сравнению со стандартным клиническим тестированием [18,19]. Потенциальное значение измеренного в слюне уровня эстриола определяется отрицательными результатами тестирования, полученными в популяции женщин высокого риска. У пациенток высокого риска два последовательных еженедельных определения уровня эстриола в слюне в диапазоне нормальных значений не исключает возможности преждевременных родов даже в отсутствии симптомов угрозы прерывания беременности [19 20]. При наличии симптомов уровень эстриола в слюне коррелирует с повышением риска преждевременных родов в течение ближайших двух недель, но статистическая мощность изменений этого фактора в качестве прогностического маркера не превышает средних значений [20 21]. Уровень эстриола в сыворотке матери четко отражает активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы плода, что наблюдается перед началом преждевременного повышения сократительной активности матки [17]. В недавних работах продемонстрировано, что за две недели до преждевременных родов резко меняются соотношения прогестерон/эстриол и эстрадиол/эстриол в плазме матери, что отражает развитие эстрогенного окружения в преддверии близких родов [21,18].

Недавно было показано, что новый член семейства КРГ — урокортин вовлечен в механизмы, приводящие к преждевременным родам. Уровни урокортина в плазме матери были значимо выше как в сроки нормальных, так и преждевременных родов по сравнению с его значениями после плановой операции кесарева сечения [22]. Кроме того, концентрации урокортина плода выше, по сравнению с его уровнем у матери, что свидетельствует о том, что именно плод является главным «источником» образования этого вещества. Уровни урокортина в плазме повышаются при наличии угрозы преждевременных родов у женщин, у которых родоразрешение произошло до 34 полных недель гестации [23]. Во втором триместре беременности при проведении амниоцентеза при нормально протекающей на тот момент беременности уровни урокортина были ниже у женщин, у которых позднее произошли преждевременные роды [24].
Основываясь на полученных данных, можно полагать, что плод посредством урокортина и плацента посредством секреции КРГ и эстриола, являющихся производными фетоплацентарного комплекса, играют определенную биологическую роль в осуществлении нормальных родов и возможно вовлечены в механизмы преждевременных родов.
В заключение можно отметить, что пока нет убедительных данных для того, чтобы рекомендовать проведение вышеописанных гормональных тестов для прогнозирования наступления преждевременных родов в качестве рутинных методов, но их клиническая польза может заключаться в повышении чувствительности определения риска при использовании общепринятых тестов, основанных, в основном, на клиническом и УЗ исследовании. Определение фибронектина плода в цервикальном и вагинальном содержимом [25] и измерение длины шейки матки при трансвагинальном сонографическом исследовании [26] также представляются полезными прогностическими маркерами преждевременных родов в клинической практике, особенно при учете комбинации нескольких факторов [27]. Таким образом, по-видимому, важна комбинация множественных подходов для разработки методов прогностического тестирования преждевременных родов.
ССЫЛКИ.
1.Petraglia F, Florio P, Nappi C, Genazzani AR Peptide signaling in human placenta and membranes: autocrine, paracrine, and endocrine mechanisms. Endocr Rev 1996; 17:156-186.
2.Grammatopoulos DK, Hillhouse EW Role of corticotropinreleasing hormone in onset of labour. Lancet 1999; 354:1546-1549.
3.Iams J. Prevention of preterm birth. N Engl J Med. 1998;338:54-6.
4.Romero R, Espinoza J, Kusanovic JP, et al. The preterm parturition syndrome.BJOG 2006;113.
5.Gibb W, Challis JR. Mechanisms of term and preterm birth. J Obstet Gynaecol Can 2002;24:874-83.
6.Petraglia F, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Evidence for local stimulation of ACTH secretion by corticotropin-releasing factor in human placenta. Nature. 1987 26;328: 717-9.
7.Smith R, Nicholson RC. Corticotrophin releasing hormone and the timing of birth. Front Biosci. 2007 ;12:912-8.
8.Smith V, Devane D, Begley CM, Clarke M, Higgins S. A systematic review and quality assessment of systematic reviews of randomised trials of interventions for preventing and treating preterm birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;142:3-11.
9.Lockwood CJ. The diagnosis of preterm labor and the prediction of PTD. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: 675-687.
10.McLean M, Bisits A, Davies J, Woods R, Lowry P, Smith R. A placental clock controlling the length of human pregnancy. Nat Med. 1995;1:460-3.
11.C, Ramirez MM, Watson L, Brinkman E, Bocking AD, Challis JR. Maternal corticotropin-releasing hormone is increased with impending preterm birth. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1585-1591.
12.Challis JR. CRH, a placental clock and preterm labour.Nat Med. 1995;1:416
13.. Berkowitz GS, Lapinski RH, Lockwood CJ, Florio P, Blackmore-Prince C, Petraglia F. Corticotropin-releasing factor and its binding protein: maternal serum levels in term and preterm deliveries. 1996 Am J Obstet Gynecol 174:1477-1483.
14.Hill JL, Campbell MK, Zou GY, Challis JR, Reid G, Chisaka H, Bocking AD. Prediction of preterm birth in symptomatic women using decision tree modeling for biomarkers. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:468.
15.Leung TN, Chung TK, Madsen G, McLean M, Chang AM, Smith R Elevated mid-trimester maternal corticotrophin-releasing hormone levels in pregnancies that delivered before 34 weeks. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:1041-1046
16.Inder WJ, Prickett TC, Ellis MJ, Hull L, Reid R, Benny PS, Livesey JH, Donald RA J Clin Endocrinol Metab. The utility of plasma CRH as a predictor of preterm delivery.. 2001; 86: 5706-10.
17.Goodwin TM. A role for estriol in human labor, term and preterm. Am J Obstet Gynecol, 1999; 180: S208-13.
18.Darne J, McGarrigle HH, Lachelin GC. Increased saliva oestriol to progesterone ratio before preterm delivery: a possible predictor for preterm labor? Br Med J 1987; 294:270-272.
19.Heine RP, McGregor JA, Dullien VK. Accuracy of salivary estriol testing compared to traditional risk factor assessment in predicting preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:S214-S218.
20.Heine RP, McGregor JA, Goodwin TM, Artal R, Hayashi RH, Robertson PA, Varner MW. Serial salivary estriol to detect an increased risk of preterm birth. Obstet Gynecol 2000; 96:490-497.
21.Smith R, Smith JI, Shen X, Engel PJ, Bowman ME, McGrath SA, Bisits AM, McElduff P, Giles WB, Smith DW. Patterns of plasma corticotropin-releasing hormone, progesterone, estradiol, and estriol change and the onset of human labor. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94: 2066-74.
22.Florio P, Torricelli M, Galleri L, De Falco G, Leucci E, Calonaci G, Picciolini E, Ambrosini G, Linton EA, Petraglia F High fetal urocortin levels at term and preterm labor. JCE&Metab 2005; 90:5361-5365.
23.Florio P, Linton EA, Torricelli M, Faldini E, Reis FM, Imperatore A, Calonaci G, Picciolini E, Petraglia F. Prediction of Preterm Delivery Based on Maternal Plasma Urocortin JCE& Metabolism 2007; 92:4734-4737.
24.Torricelli M, Voltolini C, Galleri L, Biliotti G, Giovannelli A, De Bonis M, De Pascalis F, Centini G, Petraglia F. Amniotic fluid urocortin, CRF, oestriol, dehydroepiandrosterone sulfate and cortisol concentrations at mid-trimester: putative relationship with preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;146:169-73.
25.Lockwood CJ, Senyei AE, Dische MR, et al. Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Engl J Med 1991;325:669-674
26.Mella MT, Berghella V. Prediction of preterm birth: cervical sonography. Semin Perinatol. 2009;33:317-24.
27.Smith V, Devane D, Begley CM, Clarke M, Higgins S. A systematic review and quality assessment of systematic reviews of fetal fibronectin and transvaginal length for predicting preterm birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007;133:134-42.
Три вопроса автора для аудитории
1.Каковы изменения уровня эстриола в слюне у женщин с риском преждевременных родов?
В нескольких исследованиях изучалась возможность прогнозировать преждевременные роды с помощью определения уровня эстриола в популяции женщин с симптомами или без симптомов. Однократно выявленное повышение уровня эстриола в слюне между 21 и 25 неделями у женщин без симптомов коррелирует повышением риска преждевременных родов по сравнению с контрольной группой. При наличии симптомов уровень эстриола в слюне коррелирует с повышением риска преждевременных родов в течение двух недель.
2.Какие биологические функции регулируются с помощью КРГ?
КРГ регулирует несколько биологических функций, а именно, секрецию стероидных гормонов и ДГЭА-С и эстриола, что свидетельствует об участии гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечникокой системы в адаптивных реакциях матери и плода.
3.Каков главный «источник» урокортина во время родов?
Уровни урокортина значимо повышаются как в сроки своевременных, так и преждевременных родов по сравнению со значениями после проведения планового кесарева сечения. Кроме того, уровни урокортина выше у плода, чем у матери, что свидетельствует о том, что главным «источником» образования урокортина является плод.