Последующее проведение МРТ не может подтвердить заключения WHIMS (ноябрь 2009)

Последующее проведение МРТ не может подтвердить заключения WHIMS

Post hoc MRI’s cannot justify the conclusions of WHIMS

Frederick Naftolin (Медицинская школа Нью-Йоркского Университета) Jennifer King (Университет Медицинской школы, Майами)
John H. Morrison (Медицинская школа Mount Sinai , Нью-Йорк)

В исследованиях Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) и WHIMS-MRI изучались клинические эффекты менопаузальной гормональной терапии (МГТ), начатой у женщин в возрасте 65 лет и старше, в основном, не предъявляющих жалобы на менопаузальные симптомы (1-3). В отличие от данных мета-анализа наблюдательных исследований, в которых МГТ назначалась женщинам в перименопаузе (4), в обоих WHIMS исследованиях было выявлено, что терапия эстрогенами и прогестинами не обладает профилактическим влиянием в отношении умеренных когнитивных нарушений и даже может повысить риск развития деменции (1-3). Следует подчеркнуть, что популяция женщин, принявших участие в WHIMS, обладала многими характеристиками, которые делали их не подходящими для назначения МГТ.

Фактически, использование конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в этих исследованиях не отражало их применение в обычной клинической практике и результаты WHI не были достаточно убедительными по своему дизайну и документальным подтверждениям для тех выводов, которые были сделаны в заключении WHIMS, аргументы в пользу таких выводов могут быть получены только при проведении отдаленных постклинических испытаний с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) (5). Целью Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) явилось изучение следующего вопроса, могут ли КЭЭ в виде монотерапии или в комбинации с МПА снижать риск развития умеренных когнитивных нарушений или деменции. Отдельная группа участниц WHIMS была рандомизирована для получения гормональной терапии, однако только после обсуждения методологических погрешностей дизайна WHI становится ясным, что они не могут представлять репрезентативную популяцию женщин, которым гормональная терапия назначается впервые (5). Тем не менее, основываясь на своих данных, исследователи WHIMS доложили, что монотерапия эстрогенами или комбинированная терапия не служат профилактикой умеренного когнитивного снижения и, возможно, могут повысить риск деменции у женщин 65 лет и старше, получающих гормональную терапию (1-2). За этой работой последовало исследование WHIMS-MRI, в ходе которого женщинам в возрасте 71-89 лет, принимавшим ранее участие в WHIMS, была произведена МРТ. Было продемонстрировано снижение объема лобной доли и объема гиппокампа у женщин, принимавших гормональную терапию, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3). Обе эти области головного мозга вовлечены в обеспечение когнитивной функции и памяти, а снижение объема гиппокампа, как известно, является потенциальным фактором риска деменции. Однако прежде чем делать какие либо заключения, относительно того, перевешивают ли риски комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами преимущества этой терапии, необходимо обсудить ряд вопросов, касающихся критериев исключения при проведении WHI. Во-первых, в процессе рандомизации не проводилось какого либо неврологического исследования, тем более изучения нейровизуализационных характеристик головного мозга, не определялись уровни аполипопротеина E4 (от перевод. важного фактора риска болезни Алцгеймера), и не оценивалась неблагоприятная наследственность по когнитивным нарушениям, включая деменцию. Единственным отличительным признаком при наборе групп участниц был возраст. Во-вторых, поскольку участницы WHIMS были отобраны из основной популяции женщин, проходивших рандомизацию для исследования WHI, они не отражали общепринятую популяцию женщин, которые начинают прием гормональной терапии в перименопаузе в обычной клинической практике (5). И последнее, если можно обсуждать правомочность интерпретации нейровизуализационных данных WHIMS-MRI, их клиническая непригодность не оставляет сомнений; женщинам 65 лет и старше без менопаузальных проявлений МГТ не должна была назначаться в обычных клинических дозах, которые разрабатывались для более молодых женщин с менопаузальными симптомами в ранней постменопаузе. Экстраполирование заключений, сделанных на основе результатов WHIMS или WHIMS-MRI, на принятие решения об использовании МГТ для лечения женщин с менопаузальными жалобами в каждодневной клинической практике вообще не приемлемо. Интерпретация результатов этих исследований осложняется еще и характеристиками используемых в них препаратов и режимов терапии: назначались только конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) и медроксипрогестерона ацетат (МПА) в стандартных дозировках (1-3). Хотя не было выявлено неблагоприятного влияния КЭЭ на нервную ткань в экспериментальных работах in vitro, используемый прогестин мог сыграть важную роль в повышении вышеупомянутых рисков (6-8). Представляется особенно важным, что МПА обладает достаточно сильным андрогенным эффектом, включая влияние на обмен липопротеинов и углеводов, играющих важную роль в развитии сосудистых нарушений (7-8). В заключение следует отметить, что МРТ использовали для измерения общего объема гиппокампа и лобной доли и снижение объема этих областей головного мозга расценили, как результат нейроденегенеративных процессов (3). Однако, поскольку МРТ не проводилась перед началом исследования, не возможно провести сравнение полученных данных с исходными объемами этих областей головного мозга; в возрасте 65 лет и старше уже могут отмечаться значимые дегенеративные возрастные изменения. Более того, для интерпретации полученных данных необходимо проведение дальнейших исследований с использованием функциональной МРТ для выяснения возможности того, что морфологические изменения (снижение объема) являются вторичными и связаны с тем, что некоторые функции этих отделов становятся не востребованными. Поскольку гормональная терапия может оказать неблагоприятное воздействие на головной мозг при назначении женщинам в поздней постменопаузе, у которых уже могли развиться морфо-функциональные нарушения, необходимо дальнейшее изучение этих вопросов перед тем, как делать заключения о возможном нейротоксическом эффекте эстрогенов и прогестинов в ходе WHI или WHIMS.

Ссылки

1.Shumaker SA, Legault C, Thal L, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study- a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651-62.

2.Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2947-58.

3.Resnick SM, Epeland MA, Jamarillo SA, et al. Postmenopausal hormone therapy and regional brain volumes: The WHIMS-MRI Study. Neurology 2009;72:135-42.

4.Yaffe K, Sawaya G, Lieberburg I, Grady D. Estrogen therapy in postmenopausal women: effects on cognitive function and dementia. JAMA 1998;279:688-95.

5.Tan O, Harman SM, Naftolin F. What can we learn from design faults in the Women’s Health Initiative randomized clinical trial? Bull NYU Hosp Jt Dis. 2009;67(2):226-9.

6.Nilsen J, Deng J, Brinton RD. Impact of clinically relevant progestins on the neural effects of estradiol and the signaling pathways involved. Drug News Perspect. 2005 Nov;18(9):545-53.

7.Ansbacher R. The pharmacokinetics and efficacy of different estrogens are not equivalent. Am J Obstet Gynecol 2001;184(3):255-63.

8.Darney PD.The androgenicity of progestins. Am J Med 1995;98(1A):104S-10S.

Три вопроса, которые авторы предлагают аудитории.

1.К какому типу исследований можно отнести WHIMS?

WHIMS включало группу женщин, прошедших рандомизацию для участия в WHI. Однако оно не является проспективным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ).

2.Почему рандомизация для одного исследования позволительна для участия в другом исследовании?

Непозволительно относиться к WHIMS, как к РКИ. Участницы WHIMS не являются репрезентативными для WHI, а просто представляют группу женщин старше 65 лет, принявших участие в WHI.

3. Какое заключение можно сделать на основе результатов WHIMS?

Возможность того, что назначение менопаузальной гормональной терапии у женщин старше 65 может быть связано с развитием болезни Алцгеймера, не нашла подтверждения в ходе WHIMS. В любом случае назначение женщинам, не имеющим менопаузальных симптомов, с длительностью постменопаузы 20 лет и более, гормональных препаратов, которые разрабатывались для лечения именно этих симптомов не представляется правомочным.