Прогестерон, тиреоидный гормон и релаксин в регуляции инвазивного потенциала вневорсинчатого трофобласта на ранней стадии развития плаценты

Progesterone, Thyroid Hormone and Relaxin in the Regulation of the Invasive Potential of Extravillous Trophoblasts in Early Placental Development
Takeshi Maruo
Директор детской клиники и Медицинского центра матери и ребенка, профессор университета , г. Koбэ, Япония
Плацентарная ткань содержит гетерогенную популяцию клеток, входящих в состав ворсинчатого цитотрофобласта, синцитиотрофобласта и вневорсинчатого трофобласта (extravillous trophoblasts (EVTs) (от перевод. клетки трофобластического эпителия образуют не только покров ворсин, но и располагаются отдельно в виде колонн или островков; его называют вневорсинчатым или периферическим; этот трофобласт является гормонально активным и обеспечивает дальнейшее внедрение ворсин в эндометрий). EVTs представляют собой одноядерные клетки, охватывающие все трофобластические элементы, расположенные вне ворсин, как таковых. EVTs имеют два различных фенотипа клеток — пролиферативный и инвазивный фенотипы. Активность инвазивных EVTs зависит от их апоптотической способности, в меньшей степени, от их пролиферативного потенциала. Апоптоз — важный определяющий элемент, регулирующий рост плаценты. Процесс апоптоза более активен в инвазивных EVTs, чем в их пролиферативных «двойниках», при этом степень апоптоза коррелирует с повышением экспрессии Fas и Fas-лиганда и, наоборот, со снижением экспрессии белка Bcl-2 (1).
Человеческая плацента на ранних стадиях своего развития характеризуется инвазией EVTs в децидуальную ткань, что приводит к прямому контакту между EVTs и материнской кровью. Во время этого процесса инвазии EVTs экспрессируют матриксные металлопротеиназы (ММП), представляющие собой протеолитические ферменты, способные разрушать все составляющие элементы экстрацеллюларного матрикса. Хотя процесс контролируемой инвазии EVTs в децидуальную ткань является ключевым процессом на ранней стадии развития плаценты, необходимым для поддержания беременности на ранних сроках, молекулярные механизмы, вовлеченные в инвазию EVTs в децидуальную ткань до конца не ясны. В данной статье рассматривается ключевая роль прогестерона, тиреоидного гормона и релаксина в регуляции инвазивного потенциала этих клеток на ранней стадии развития плаценты на основе имеющихся к настоящему времени данных.
Участие прогестерона в регуляции инвазии EVTs. Клинически прогестерон (P4) используется для лечения угрожающего выкидыша, профилактики привычных выкидышей и для поддержки функции желтого тела в программе вспомогательных репродуктивных технологий. Однако мало известно о молекулярных механизмах участия P4 в регуляции функции EVTs. Свои физиологические эффекты P4 оказывает через взаимодействие с прогестероновыми рецепторами (ПР) — транскрипционными факторами, являющимися членами большого семейства структурно связанных генных продуктов — внутриядерных рецепторов. ПР экспрессируются во многих тканях в двух изоформах — ПР-A и ПР-B. В нашей недавней работе мы показали, что ПР-A и ПР-B присутствуют в линии клеток HTR-8/SV, которые, возможно, могут служить моделью EVTs клеток человека (2). P4 подавляет апоптоз в клетках EVTs путем ингибирования Fas и Fas-лиганда, каспазы-3 и экспрессии поли(ADP-рибозы) полимеразы (PARP), а также за счет повышения экспрессии Bcl-2 в этих клетках. По-видимому, P4 может усиливать инвазию EVTs в децидуальную ткань путем подавления процессов апоптоза EVTs. Это служит объяснением механизма лечебного воздействия P4 при угрожающем выкидыше.
Участие тиреоидного гормона в регуляции инвазии EVTs. В клинической практике дефицит тиреоидных гормонов может быть вовлечен в потерю беременности на ранних сроках, что свидетельствует о важной роли тиреоидных гормонов в поддержании ее развития в этот период. Показано, что мРНК рецептора T3 присутствуют в EVTs на ранней стадии плацентарного развития (3). Добавление к культуре клеток EVTs на ранней стадии плацентарного развития 3,5,3′-трийодтиронина (T3) подавляет экспрессию Fas и Fas-лиганда, а также расщепление каспазы-3 и PARP и ингибирует апоптоз в этих клетках. Показано, что добавление T3 повышает экспрессию MMP-2, -3, фибронектина (FN) и мРНК интегрина- 5β1 mRNA в культуре EVTs (4). Эти результаты свидетельствуют о том, что T3 активирует инвазию EVTs в децидуальную ткань путем подавления апаптоза через усиление активности ММП и интегрина в EVTs на ранних этапах развития плаценты. Это раскрывает механизмы, с помощью которых тиреоидные гормоны играют жизненно важную роль в поддержании беременности на ранних сроках ее развития.
Участие релаксина в регуляции инвазии EVTs . Хотя известно, что релаксин обладает способностью размягчать шейку матки и при этом подавлять сократительную активность матки крыс, мышей и кроликов, имеется недостаточно информации о роли релаксина у человека. В 2002 году были открыты рецепторы к релаксину — LGR7 и LGR8. Фактически мы впервые продемонстрировали наличие рецепторов к релаксину (LGR7 и LGR8) в EVTs на ранней стадии развития плаценты (5). У человека были идентифицированы три изоформы релаксина: H1, H2 и H3 релаксин. H1релаксин присутствует в децидуальной ткани человека, плаценте и простате, но не в яичниках; H2 релаксин определяется в желтом теле, плаценте и децидуальной ткани; H3 релаксин, в основном, присутствует в ткани мозга. По-видимому, у человека релаксин является как системным гормоном, секретируемым желтым телом, так и аутокринным/паракринным гормоном фетоплацентарного комплекса, образующимся в децидуальной ткани, плаценте и мембранах плода. В недавнем исследовании мы изучали влияние рекомбинатного H2 (rH2) релаксина на культуру клеток EVTs на ранней стадии развития плаценты, добавление rH2 релаксина приводило к повышению уровней м-РНК MMП-2 и MMП-9 и снижению уровней м-РНК TIMP-1 в этих клетках (5). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что релаксин может усиливать инвазивный потенциал EVTs на ранней стадии развития плаценты через повышение экспрессии MMП -2 и MMП -9 и подавление экспрессии TIMP-1, благодаря взаимодействию с рецепторами к релаксину (LGR7 и LGR8) в EVTs.
Ссылки
1.Murakoshi H, Matsuo H, Laoag-Fernandez JB, Samoto T, Maruo T. Expression of Fas/Fas ligand, Bcl-2 protein and apoptosis in extravillous trophoblast along invasion to the deciduas in human term placenta. Endocr J 2003; 50:199-207
2.Liu J, Matsuo H, Laoag-Fernandez JB, Xu Q, Maruo The effects of progesterone on apoptosis in the human trophoblast-derived HTR-8/SV neo cells. Mol Hum Reprod 2007; 13:869-874
3.Laoag-Fernandez JB, Matsuo H, Murakoshi H, Hamada AL, Tsang BK, Maruo T. 3,5,3′-Triiodothyronine down-regulates Fas and Fas ligand expression and suppresses caspase-3 and poly (adenosine 5′-diphosphate-ribose) polymerase cleavage and apoptosis in early placental extravillous trophoblasts in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4069-4077
4.Oki N, Matsuo H Nakago S, Murakoshi H, Laoag-Fernandez JB, Maruo T. Effects of 3,5,3′-triiodothyronine on the invasive potential and the expression of integrins and matrix metalloproteinases in cultured early placental extravillous trophoblasts. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5213-21 .
5.Maruo N, Nakabayashi K, Wakahashi S, Yata A, Maruo T. Effects of recombinant H2 relaxin on the expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitor metalloproteinase in cultured early placental extravillous trophoblasts. Endocrine 2007;32:303-310

Три вопроса аудитории от автора
1.Какой процесс является доминантным в клетках вневорсинчатого трофобласта (EVTs): апоптотическая активность или пролиферативный потенциал?
Апоптоз — доминантный процесс в инвазивных EVTs по сравнению с пролиферативными процессами.
2.Какие эндокринные факторы ответственны на усиление инвазивного потенциала EVTs на ранней стадии развития плаценты?
Прогестерон, тиреоидный гормон и релаксин играют ключевую роль в повышении инвазивного потенциала EVTs на ранней стадии развития плаценты.
3.Каков наиболее надежный биохимический маркер для определения уровня апоптоза в культуре клеток?
Определение уровней расщепления поли (аденозин 5-дифосфат-рибозы) полимеразы (poly (adenosine 5′-diphosphate-ribose) polymerase (PARP) в культуре клеток является наиболее надежным маркером апоптоза.