Значение агонистов Гн-РГ, применяемых с лечебной и профилактической целью, наряду с другими препаратами

GynEndoInfo, апрель, 2009

Adolf Schindler, Германия

Значение агонистов Гн-РГ, применяемых с лечебной и профилактической целью, наряду с другими препаратами

The value of GnRH-agonists together with other drugs for medical treatment and prevention

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГн-РГ) — аналоги естественного Гн-РГ приобрели огромное значение в гинекологической эндокринологии и широко применяются в клинической практике для лечения многих заболеваний. Однако клиническое применение аГн-РГ сопровождается развитием побочных эффектов, в основном, связанных с развитием гипоэстрогении, достижение которой является главным механизмом действия этих препаратов при назначении их с целью лечения или профилактики тех или иных заболеваний.
Наряду с частым появлением климактерических симптомов, проявлением дефицита эстрогенов на тканевом уровне служит потеря минеральной плотности кости (МПК). Чтобы избежать этого аГн-РГ применяют в комбинации с другими средствами. К настоящему времени изучено множество таких комбинаций лекарственных средств, имеющих клиническое значение не только для повышения эффективности лечения заболевания или нарушения, по поводу которого назначаются аГн-РГ, но и купирования проявлений эстрогенного дефицита, таких как приливы, гипергидроз, бессонница и др.(Schindler 2006).

Существует четыре цели и показания для назначения комбинированной терапии:
1.Избежать появления побочных эффектов аГн-РГ, таких как климактерические симптомы
2.Повысить эффективность терапии
3.Пролонгировать эффекты терапии и снизить частоту рецидивов заболевания
4.Создать новые возможности для профилактики заболевания

аГн-РГ и «возвратная» (add-back) терапия
Наиболее широко применяются комбинации с добавлением препаратов, минимизирующих побочные эффекты, но без противодействия лечебным эффектам аГн-РГ. Это особенно полезно при необходимости длительной терапии, например, в случае эндометриоза, миомы и др. Наиболее широко применяются следующие комбинации:
1.аГн-РГ и прогестагены
2.аГн-РГ и комбинированные эстроген/прогестагенные препараты

Менее часто применяют комбинации:
1.аГн-РГ и тиболон
2.аГн-РГ и даназол
3.аГн-РГ и бисфосфонаты

аГн-РГ и «возвратная» терапия при эндометриозе
Обычно аГн-РГ назначаются в виде монотерапии в течение трех месяцев и лишь затем добавляются препараты для «возвратной» терапии и продолжается комбинированное лечение, длительность которого зависит от клинической ситуации и приверженности пациентки этому лечению.
Клиническая польза продемонстрирована в отношении комбинации аГн-РГ с прогестагенами и комбинированными эстроген/прогестагенными препаратами (Surrey and Hornstein 2002, Fernadez et al 2004, Bedaiwy and Casper 2006), в связи с профилактикой развития симптомов эстрогенного дефицита и нарушения некоторых органов и систем, например, потери плотности кости под воздействием аГн-РГ.
Новый подход для лечения эндометриоза — комбинация аГн-РГ с ингибиторами ароматаз. Эта комбинация предложена, в основном, с целью оптимизации терапевтических эффектов в отношении эндометриоидных гетеротопий, а не контроля возможных симптомов, связанных с лечением аГн-РГ (Soysal et al 2004, Atter and Bulun 2006). Такая комбинация особенно показана пациенткам с тяжелым болевым синдромом, не поддающимся монотерапии аГн-РГ.

аГн-РГ и «возвратная» терапия при миоме
Эффективность комбинация аГн-РГ с тиболоном продемонстрировала благодаря трем показателям (Surrey 1995):
1.Значимое снижение объема матки и миоматозных узлов
2.Отсутствие значимых сдвигов в показателях костного обмена
3.Низкое число приливов

Для лечения миомы матки применялась комбинация аГн-РГ и прогестагена, который назначали спустя три месяца от начала терапии аГн-РГ. Симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, находились под контролем, однако размеры миомы несколько увеличивались (Surrey 1995). В рандомизированном плацебо-контролируемом проспективном исследовании успешно применялась комбинация аГн-РГ с ралоксифеном, в результате чего отмечено значимое снижение размера миомы (p<0.05) (Palombo et al 2002).

Дополнительные показания для назначения комбинации аГн-РГ и тиболона
Эта комбинация продемонстрировала свою эффективность при длительном использовании для лечения тяжелого предменструального синдрома (Wyatt et al 2004). Кроме того, эта комбинация оказалась эффективной при стойком синдроме «раздраженного кишечника», связанного с менструальным циклом, благодаря:
1.лечебному эффекту (p<0.05)
2.снижению вазомоторных симптомов (p<0.05)
3.улучшению качества жизни (p<0.05)
4.профилактике потери кости (Palombo et al 2005)

Комбинация аГн-РГ с другими препаратами для лечения гиперплазии эндометрия
При назначении комбинации аГн-РГ и медроксипрогестерона ацетатом (МПА) или тиболона продемонстрирована регрессия гиперплазии эндометрия. Плотность кости не менялась, однако вазомоторные симптомы купировались (Perez-Medina et al 1999, Agorastos et al 2004).

Онкологические аспекты применения аГн-РГ и других препаратов.
Добавление так называемой «возвратной» терапии в виде низкодозированной терапии эстрогеном/тестостероном или периодического применения МПА привело к статистически значимому снижению маммографической плотности (p<0.02), являющейся фактором риска рака молочных желез (Weitzel et al 2007). Снижение риска рака молочных желез достигалось также при использовании аГн-РГ в комбинации с тамоксифеном и ибандронатом (von Minckwitz et al 2004).
У женщин с диагностированным раком молочных желез добавление к аГн-РГ тамоксифена или ингибиторов ароматаз дает дополнительный терапевтический эффект, который проявлялся в увеличении промежутка времени без рецидивов и выживаемости пациенток в целом (Baum et al 2006, Rossi et al 2008, Jannuzzo et al 2008).

Ответы на три наиболее часто задаваемых вопроса:
1. Какие показания существуют для назначения комбинации аГн-РГ и «возвратной» терапии, включающей прогестагены или комбинированные эстроген/прогестагенные препараты?
Главным показанием для такой комбинации является длительная терапия рецидивирующей формы эндометриоза, но она может применяться и при впервые диагностированном эндометриозе после проведения оперативного лечения с целью профилактики рецидива заболевания. Такая комбинированная терапия применяется и при других клинических состояниях. Этот тип комбинации может иметь преимущества у женщин с миомой и тяжелыми болями в предменструальный период.
2. Какие другие препараты могут применяться в комбинации с аГн-РГ?
В нескольких исследованиях применялся тиболон в комбинации с аГн-РГ в качестве «возвратной» терапии в случае необходимости длительного лечения тяжелого предменструального синдрома, миомы или эндометриоза для профилактики развития симптомов эстрогенного дефицита, в том числе потери костной ткани.

3. Каким женщинам особенно показана комбинация аГн-РГ с прогестагенами, комбинированными эстроген/прогестагенными препаратами или тиболоном?
Женщинам, страдающим эндометриозом, которые уже подверглись хирургическому лечению, однако симптомы возобновились или возник рецидив эндометриоидных поражений, в том числе, эндометриоидные кисты яичников. Особое внимание следует уделять молодым женщина, которые хотели бы еще иметь беременности в будущем.

Ссылки:
1.Agorastos T, Vaitsi V, Paschopoulos M et al. Prolonged use of gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone as add-back therapy for the treatment od endometrial hyperplasia. Maturitas 2004; 48: 125-132
2.Attar E, Bulun SE. Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis? Fertil. Steril. 2006; 85: 1307-1318
3.Barbieri RL. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 166: 740-745
4.Baum M, Hackshaw A, Houghton J et al. Adjuvant goserelin in premenopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study. Eur. J. Cancer 2006; 42: 895-904
5.Bedaiwy MA, Casper RF. Treatment with leuprolide acetate and hormonal add-back for up to 10 years in stage IV endometriosis patients with chronic pelvic pain. Fertil. Steril. 2006; 86: 220-222
6.Fernandez H, Lucas C, Hedon B, Meyer JL, Mayenga JM, Roux C. One year comparison between two add-back therapies in patients treated with a GnRH-agonist for symptomatic endometriosis: a randomised double-blind trial. Human Reprod. 2004; 19, 1465-1471
7.v.Minckwitz G, Prieshof B, Jackisch C et al. First experience with goserelin and ibandronate as medical prevention in premenopausal patients with increased familiary breast cancer risk: The GISS study. Eur. J. Cancer 2004; 55 (Suppl. 2): 44
8.Palomba S, Russo T, Oriano F jr. et al. Effectiveness of combined GnRH-analogue plus raloxifene administration in the treatment of uterine leiomyomas: a prospective, randomised, single-blind, placebo-controlled clinical trial. Human Reprod. 2002; 17: 3213-3319
9.Palomba S, Orio F, manguso F et al. Leuprolide acetate treatment with and without coadministration of tibolone in premenopausal women with menstrual cycle-related irritable bowel-syndrome. Fertil. Steril. 2005; 83: 1012-1020
10.Perez-Medina T, bajo J, Folgueira G et al. Atypical endometrial hyperplasia treatment with progestogens and gonadotropin-releasing hormone analogues : long-term follow-up. Gynecol. Oncol. 1999; 73: 299-304
11.Rossi E, Morabito A, de Maio E et al. Endocrine effects of adjuvant letrozole + triptorelin compared with tamoxifen + triptorelin in premenopausal patients with early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 263-270
12.Schindler AE. Clinical symptoms and hormones. Gynecol. Endocrinol. 2006; 22: 151-154
13.Soysal S, Soysal ME, Ozer S et al. The effects of post-surgical administration of goserelin plus anastrazole compared to goserelin alone in patients with severe endometriosis: a prospective randomised trial. Human Reprod. 2004; 19: 160-167
14.Surrey ES. Steroidal and non-steroidal «add-back» therapy: extending safety and efficacy of gonadotropin-releasing hormone agonists in the gynaecological patient. Fertil. Steril. 1995; 64: 673-685
15.Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endeometriosis: long-term follow-up. Obstet. Gynecol. 2002; 99: 709-71
16.
17.Weitzel JN, Buys SS, Shermann WH et al. Reduced mammographic density with use of a gonadotropin-releasing hormone agonist — based chemoprevention regimen in BRCA1 carriers. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 654-658

© International Society of Gynecological Endocrinology — n. 32/4 April 2009