Эстрогены и симптомы COVID-19

Estrogens and COVID-19 symptoms

Глобальные данные, накопленные с начала пандемии COVID-19 (англ. COronaVIrus Disease 2019), показывают, что мужчины могут иметь более высокий риск тяжелого течения болезни и смертности от характерного для нее острого респираторного синдрома по сравнению с женщинами.  Было высказано предположение, что биологический пол (sex) может оказывать влияние на риски заболеваемости COVID-19 и смертности, независимо от возраста и восприимчивости к инфекции.^1-3

Исследования на моделях животных, инфицированных SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus—2), позволяют предположить, что половые различия в тяжести симптомов COVID-19 можно, в определенной степени, объяснить защитными иммунно-модуляторными эффектами половых гормонов, особенно эстрогенов. Было показано, что женщины демонстрируют более сильную иммунную реакцию на многие вирусные инфекции, благодаря надежным гуморальным и клеточным иммунным реакциям, по сравнению с мужчинами. В новом исследовании, проведенном в г. Ухань (Китай), уровни антимюллерового гормона (АМГ) и эстрадиола, которые являются маркерами высокого овариального резерва, демонстрировали отрицательную корреляцию с тяжестью течения COVID-19, независимо от возраста женщин.⁴ Это позволяет предположить, что женщины в пременопаузе более защищены от тяжелого течения инфекции. По мнению авторов, менопауза ─ независимый фактор риска для пациенток с COVID-19, вследствие резкого снижения уровня эстрогенов, являющихся регуляторами цитокинов, связанных с иммунными реакциями и воспалением.⁴

Однако потенциальный защитный эффект эстрогенов против COVID-19 требует продолжительной и более тщательной клинической оценки. Costeira и соавт. провели ретроспективное исследование случай-контроль на основе крупномасштабных данных с целью определения взаимосвязи между эстрогенами и распространенностью положительного тестирования на COVID-19 и тяжестью инфекции.⁵ Исследователи проанализировали данные, которые сообщили о себе  британские женщины-пользователи мобильного приложения COVID Symptoms Study Smartphone application. Они сравнили риск прогнозирования заражения COVID-19, частоту симптомов, госпитализаций и потребности в применении искусственной вентиляции легких в трех популяциях: менопаузальные женщины (n=152 637), женщины в пременопаузе, принимающие комбинированные оральные контрацептивы (КОК) (n=295 689), и менопаузальные женщины, использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) (n=151 193). Данные контрольной группы женщин, подобранных в этой же базе данных, были скорректированы в зависимости от возраста, индекса массы тела (ИМТ) и статуса курения.

По сравнению с женщинами в пременопаузе участницы в постменопаузе показали повышенный риск прогнозирования инфицирования COVID-19 (относительный риск (ОР)=1,22, p=0,003), появления симптомов, хотя риск необходимости в респираторной поддержке не был статистически значимым. Применение КОК коррелировало с более низким риском прогнозируемого заражения COVID-19 (OР=0,87, p<0,001), снижением частоты симптомов и госпитализаций (OР=0,79, p=0,02). Однако у женщин на фоне приема ЗГТ значимо повышался уровень прогнозируемого и симптоматического COVID-19 (OR=1,32, p<0,001). Авторы пришли к заключению, что результаты их исследования поддерживают защитный эффект эстрогенов против COVID-19 у женщин в пременопаузе. По их мнению, данные относительно популяции женщин, получающих ЗГТ, нужно рассматривать с осторожностью из-за отсутствия информации о типе терапии, пути введения, продолжительности лечения и о ряде не учтенных факторов, способных принципиально повлиять на результаты исследования, например, о сопутствующих заболеваниях.⁵

Как известно, половые стероиды играют важные роли в модуляции воспалительных процессов. Эстрадиол и прогестерон относятся к противовоспалительным веществам, оказывают влияние на иммунологическую толерантность, изменяют компетентность иммунных клеток и стимулируют производство антител.⁶ После наступления менопаузы снижение половых гормонов способствует сокращению числа B и T клеток и увеличению образования провоспалительных цитокинов.⁶ Кроме того, эстрадиол действует как специфический фактор устойчивости к SARS-CoV-2: высокие концентрации эстрадиола снижают активность ангиотензин-превращающего фермента 2 (AПФ2) в легких, используемого этим вирусом для проникновения в клетки дыхательного эпителия.^6,7 Было показано также, что повышенная концентрация эстрогенов и/или активация рецептора эстрогена альфа (ЭРα) увеличивают синтез интерферона типа I и III, что приводит к снижению титра вирусных частиц. Эстрогены, взаимодействующие со своими рецепторами, могут оказывать специфическое ингибирующее влияние на вызванные SARS-CoV-2 воспаление и иммунный ответ в клетках хозяина.⁸

Влияние  ЗГТ

Различия в иммунной реакции, вызванной высоким уровнем половых гормонов, могут объяснить повышенную предрасположенность к инфицированию COVID-19 мужчин и женщин в постменопаузе. Поэтому представляется рациональным рассмотреть половые стероидные гормоны как потенциальный вариант лечения для облегчении течения инфекции SARS-Cov-2. Неожиданно, результаты исследования Costeira и соавт. показали увеличение положительного тестирования на SARS-Cov-2 и частоты симптомов у женщин в постменопаузе, использующих ЗГТ, по сравнению с контрольной группой, хотя было отмечено некоторое статистические незначимое снижение потребности в дыхательной поддержке в этой популяции женщин.⁵

Следует отметить, что большинство женщин в Великобритании в настоящее время получают пероральные эстрогены, которые несут большие риски и могут влиять на иммунные реакции по-другому по сравнению с трансдермальными формами. Доказано, что у женщин, получающих ЗГТ, отмечается более низкий будущий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и диабета 2 типа, которые, как известно, связаны с более тяжелыми симптомами и более высокой смертностью от COVID-19.

Проведено ретроспективное исследование с участием пациенток с COVID-19 (n=37 086), которые были разделены по возрасту и статусу менопаузы: пременопауза (15-49 лет) и пери-/постменопауза (> 50 лет).⁹ Летальный исход у пациенток в возрасте > 50 лет, получавших терапию эстрогенами, снижался  более чем на 50% (ОР= 0,33, 95% ДИ [0,18, 0,62] и отношение шансов (ОШ) = 0,29, 95% ДИ [0,11,0,76]). У женщин в пременопаузе (15-49 лет) риск смертности от COVID-19 не зависел от приема эстрогенов, что возможно связано с более высоки уровнем эндогенных эстрогенов.

Заключение

Менопауза ─ маркер биологического старения женщин, которое в определенной степени может определяться ускоренным эпигенетическим старением. Возможно, взаимосвязи между менопаузальным статусом и инфицированием COVID-19 и тяжестью заболевания могут частично быть связаны с биологическим старением, а не с сокращением уровней эстрогенов как таковых. Это говорит о необходимости проведения дальнейших исследований взаимосвязи между биологическим старением и заболеваемостью COVID-19. Необходима также более подробная информация о применении ЗГТ и КОК в контексте COVID-19.

Учитывая полученные доказательства того, что половые гормоны могут обладать защитными свойствами против SARS-Cov-2, в настоящее время проводится 2-я фаза рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования с целью изучения безопасности и эффективности добавления в специфическую терапию эстрадиола (в/мышечно) и микронизированного прогестерона с целью потенциального снижения тяжести симптомов COVID-19, в расчете на противовоспалительные иммунные реакции, иммунологическую толерантность и увеличенное образования антител.¹⁰ Будем жать публикации его результатов.

Источники:

1. Walter LA, McGregor AJ. Sex- and gender-specific observations and implications for COVID-19. West J Emerg Med 2020;21:507-509
2. Scully EP, Haverfield J, Ursin RL, et al. Considering how biological sex impacts immune responses and COVID-19 outcomes. Nature Rev Immunol 2020;20(7):442–7
3. Jin JM, Bai P, He W, et al. Gender Differences in Patients With COVID-19: Focus on Severity and Mortality. Front Public Health 2020;8:152
4. Ding T, Zhang J, Wang T, et al. Potential Influence of Menstrual Status and Sex Hormones on female SARS-CoV-2 Infection: A Cross-sectional Study from Multicentre in Wuhan, China. Clin Infect Dis 2021 May 4;72(9):e240-e248
5. Costeira R, Karla AL, Murray B, et al. Estrogen and COVID-19 Symptoms: Associations in Women from the COVID Symptom Study. PLoS One. 2021:16(9):e0257051
6. Pinna G. Sex and COVID-19: A Protective Role for Reproductive Steroids. Trends Endocrinol Metab 2021;32(1):3-6
7. Okpechi SC, Fong JT, Gill SS, et al. Global Sex Disparity of COVID-19: A Descriptive Review of Sex Hormones and Consideration for the Potential Therapeutic Use of Hormone Replacement Therapy in Older Adults. Aging Dis. 2021;12(2):671-683
8. Viveiros A, Rasmuson J, Vu J, et al. Sex Differences in COVID-19: Candidate Pathways, Genetics of ACE2, and Sex Hormones. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2021;320(1):H296-H304
9. Seeland U, Coluzzi F, Simmaco M, et al. Evidence for treatment with estradiol for women with SARS-CoV-2 infection. BMC Medicine 2020; 18(1):369
10. Lovre D, Bateman K, Sherman M, et al. Acute estradiol and progesterone therapy in hospitalised adults to reduce COVID-19 severity: a randomised control trial. BMJ Open. 2021;11(11):e053684