Инфописьмо АГЭ 2010 №10 Эндометриоз у женщин в постменопаузе

№ 10 от 20 июля 2010

ЭНДОМЕТРИОЗ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
(КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ)

Эндометриоз — доброкачественное, эстроген-зависимое, гинекологическое заболевание, основными клиническими симптомами которого являются хронические тазовые боли и бесплодие. Распространенность эндометриоза органов малого таза у женщин репродуктивного возраста достаточно велика и составляет по разным данным от 6% до 10%. Заболевание значительно снижает качество жизни женщин, нередко требует повторного хирургического вмешательства вследствие рецидивирующего течения и последующего медикаментозного лечения, сопровождающегося побочными эффектами. Наличие менструального кровотечения является важным патогенетическим звеном эндометриоза, поэтому симптомы заболевания, как правило, исчезают после наступления естественной или хирургической менопаузы (Fagervold B et al. Life after a diagnosis with endometriosis — a 15 years follow-up study. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88:914-9). Риск рецидива заболевания составляет 3.7% у женщин с естественной менопаузой и 2.7% — у женщин с хирургической менопаузой. Показано, что у пациенток после гистерэктомии с интактными яичниками в 6.1 раз выше риск возобновления болей и в 8.1 раза — риск повторной операции по сравнению с женщинами, которым была произведена одновременно билатеральная овариэктомия. Поэтому о возможном рецидиве заболевания всегда следует думать у женщин с гистерэктомией в анамнезе и классическими симптомами эндометриоза — болями. С другой стороны, проведение длительных курсов агонистов гонадотропин рилизинг-гормона (аГн-РГ), повторного хирургического лечения может способствовать снижению овариального резерва и развитию преждевременной/ ранней менопаузы, а значит возникновению рисков, связанных с эстрогенным дефицитом (сердечно-сосудистые заболевания, когнитивное снижение, болезнь Паркинсона, ранняя смертность), что требует назначения ЗГТ. Согласно современным рекомендациям, при появлении менопаузальных симптомов у женщин с эндометриозом после хирургического лечения и тем более, после билатеральной овариэктомии в молодом возрасте, следует применять непрерывный комбинированный режим терапии в независимости от того, была произведена гистерэктомия или нет.

Еще в 1950 году впервые был описан случай возникновения эндометриоза у женщины в постменопаузе. R. Punnonen и соавт. в своей статье приводят частоту заболевания у женщин в постменопаузе — от 2% до 5% (Punnonen R. et al. Postmenopausal endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1980;11:195-200). Авторы описали 32 клинических случая эндометриоза, чаще яичников, но также и экстрагенитальной локализации (толстый и тонкий кишечник, мочевой пузырь, уретра, легкие, печень и кожа). Таким образом, заболевание может возникать у женщин в постменопаузе, не имевших в репродуктивном возрасте клинических проявлений, характерных для эндометриоза (хронические тазовые боли, дисменорея, бесплодие и др.), что еще раз подтверждает его сложный этиопатогенез, включающий нарушение иммунных процессов и развитие провоспалительных реакций на локальном уровне

Продолжает обсуждаться вопрос о возможной малигнизации очагов эндометриоза при различной их локализации, процент которой невелик и составляет  0.9% (Stern RC et al. Malignancy in endometriosis: frequency and comparison of ovarian and extraovarian types. Int J Gynecol Pathol 2001;20:133-9). В немногочисленных исследованиях, посвященных изучению этого вопроса, особое внимание уделяется неправомочности назначения монотерапии эстрогенами и наличию ожирения — важнейшего фактора риска малигнизации (Soliman NF et al. Et al. Hormone replacement therapy in women with past history of endometriosis. Climacteric 2006;9:325-35; Zanetta CM et al. Hyperestrogenism: a relevant risk factor for the development of cancer from endometriosis. Gynecol Oncol 2000;79: 18-22). Для женщин старшего возраста этот вопрос приобретает особую актуальность, поскольку в клинической практике нередко приходится проводить дифференциальную диагностику между эндометриозом и онкологическими заболеваниями органов малого таза. Следует помнить, что факторы риска развития эндометриом и рака яичников сходны: низкое число/отсутствие родов, бесплодие, поздний возраст первых родов и низкое использование оральных контрацептивов (Ness RB. Endometriosis and ovarian cancer: thoughts on shared pathophysiology. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:280-294).

В данном информационном сообщении мы представляем несколько клинических случаев заболевания, выявленного впервые у женщин в постменопаузе, и опубликованных в последнее время в различных медицинских изданиях.

Клинический случай № 1 (1).
Женщина 62 лет обратилась с жалобами на ациклические боли внизу живота. Менархе — с 13 лет, менопауза наступила в возрасте 47 лет. В анамнезе отсутствовали тазовые боли и дисменорея, не выявлена неблагоприятная наследственность по эндометриозу. Пациентка ранее не принимала гормональную терапию. При гинекологическом осмотре определялось образование в области левых придатков матки. При проведении УЗИ органов малого таза выявлена киста левого яичника гомогенной структуры, размерами 4.4 × 2.7 × 2.7 см. Результаты исследования уровней онкомаркеров в сыворотке, таких как СА 125 (cancer antigen 125), альфа-фетопротеин (alpha-fetoprotein) и карцино-эмбрионический антиген (carcino-embryonic antigen) оказались негативными. Был поставлен диагноз «эндометриома левого яичника». В ходе лапароскопии не было выявлено спаек или эндометриодных гетеротопий на брюшине. Пациентке произведена билатеральная сальпингоовариэктомия, при проведении гистологического исследования поставленный диагноз был подтвержден.

Клинический случай № 2 (2).
Этот клинический случай сходен с предыдущим. Пациентка 62 лет (3 беременности, 2 родов) обратилась с жалобами на ациклические боли внизу живота. При проведении УЗИ органов малого таза в левом яичнике выявлено образование гомогенной структуры размерами 3.5 х 2.8 х 3.5 см. Уровень СА125 в сыворотке — 7.68 МЕ/мл. Уровни альфа-фетопротеина и карцино-эмбрионического антигена составили 2.32 МЕ/мл и 3.14 МЕ/мл, соответственно. Менархе — с 16 лет, менструальный цикл регулярный, менструации безболезненные, менопауза наступила в 48 лет. Был поставлен диагноз «эндометриома левого яичника». При проведении лапароскопического вмешательства не было выявлено спаек или эндометриодных гетеротопий на брюшине. Произведена билатеральная сальпингоовариэктомия, поставленный диагноз подтвержден при гистологическом исследовании.

Клинический случай №3 (2).
У пациентки 78 лет (2 беременности, 2 родов) обнаружено болезненное образование в малом тазу. В анамнезе — абдоминальная гистерэктомия 20 лет назад. При гинекологическом осмотре обнаружено подвижное болезненное образование в малом тазу размерами 10 х 10 см. При УЗИ выявлено образование размерами 12.0 х 6.0 х 3.5 см, располагавшееся чуть выше m. rectus abdominis. Пациентке была назначена КТ, в ходе которой подтверждено наличие образования с участками кальцификации по периферии. Уровень CA-125 в сыворотке — 6.37 МЕ/мл. Произведено удаление гетерогенного образования с солидными и кистозными компонентами, классифицированного как «эндометриома». При гистологическом исследовании определялись эндометриальные строма и железы, окруженные участками фиброза.

Клинический случай №4 (2).
Пациентка 54 лет (2 беременности, 2 родов) обратилась в клинику с жалобами на постоянные боли внизу живота, при гинекологическом осмотре выявлено образование размером 3 см в области ректо-вагинальной перегородки. Менархе — с 12 лет, дисменорея отсутствовала. Менопауза — с 48 лет, ЗГТ не получала. Учитывая возможность глубокой инфильтрации эндометриоза в стенку прямой кишки, пациентке была произведена диагностическая колоноскопия, в ходе которой выявлен участок повреждения стенки кишки, из которого взята биопсия. При гистологическом исследовании биоптата определена ткань, напоминающая по своей структуре эндометриодные гетеротопии. Уровень СА 125 в сыворотке — 29.6 МЕ/мл. Принимая во внимание распространенность патологического процесса, пациентке была произведена лапаротомия, абдоминальная пангистерэктомия, частичная ректо-сигмоидэктомия. При гистологическом исследовании полученных материалов подтвержден диагноз «эндометриоз». Послеоперационный период протекал без осложнений. В течение последующего наблюдения за пациенткой в течение 5 лет, рецидива заболевания не было отмечено.

Клинический случай №5 (3).
У пациентки 65 лет выявлен эндометриоз мочевого пузыря. В анамнезе абдоминальная гистерэктомия 34 года тому назад. Уровни гормонов соответствовали возрасту женщины. Пациентке была произведена трансуретральная резекция мочевого пузыря. Таким образом, и в постменопаузе возможно выявление эндометриоза мочевого тракта у женщин.

Дифференциальный диагноз. Рассматривая приведенные выше клинические случаи, можно заключить, что, несмотря на достаточно редкое выявление эндометриоза — эстроген-зависимого заболевания — впервые в постменопаузе, такую возможность нельзя исключать. В любом случае, при обнаружении образования в области придатков матки у женщин в постменопаузе необходимо, в первую очередь, проявлять онкологическую настороженность и провести дифференциальную диагностику с раком яичников. Пациенткам с ожирением, на фоне которого усиливается периферическая конверсия андростендиона в эстрон, и получающим непрерывный режим эстрогенной терапии следует уделять особое внимание. Показано, что эндометриомы диаметром ≥ 9 см служат строгим предиктором рака яичников у женщин в постменопаузе в возрасте ≥ 45 лет (Kobayashi H et al. Ovarian endometrioma—risks factors of ovarian cancer development. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;138:187-193). Что касается эндометриоидного поражения кишечника, всегда следует рассматривать возможность онкологического заболевания (саркома, лимфома и др.), поэтому обязательно следует проводить колоноскопию и биопсию пораженных участков для исключения онкологического заболевания перед хирургическим лечением, как показано на примере клинического случая №5. Это позволяет также определить заранее объем операции.

Уровень CA-125 в сыворотке крови оказался повышенным только в одном случае, что говорит о ненадежности этого диагностического инструмента в отношении эндометриоза, однако его необходимо исследовать в ходе проведения дифференциальной диагностики с раком яичников. (Rosa e Silva JC et al. Serum CA-125 in the diagnosis of endometriosis.Int J Gynecol Obstet 2007;96:206-7).

Возможный этиопатогенез. Конечно, нельзя полностью исключить потенциальную возможность не диагностированного эндометриоза у этих пациенток в репродуктивном возрасте, рецидив которого возник в постменопаузе. Показано, что локальная продукция эстрогенов играет ключевую роль в механизмах имплантации, последующего выживания/развития эндометриоидных имплантов. Наличие фермента ароматазы в стромальных клетках эндометриоидных гетеротопий способствует превращению андрогенных предшественников в эстрадиол, который, в свою очередь, стимулирует активность фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), повышающей уровень простагландина E2 (ПГЕ2), потенцирующего активность ароматазы на локальном уровне (Donnez J et al. Current thinking on the pathogenesis of endometriosis. Gynecol Obstet Invest 2002; 54:52-8). В свою очередь, постоянная локальная продукция эстрогенов способствует повышению образования ПГЕ2 вследствие их стимулирующего влияния на фермент ЦОГ-2, в более высокой концентрации представленный в клетках стромы эктопически расположенного эндометрия. Создается патологический замкнутый круг между локальной продукцией эстрогенов/усилением пролиферации клеток и процессами воспаления. Помимо этого, выраженная локальная гиперэстрогения способствует повышению активности сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor (VEGF), как в эпителии железистых клеток, так и в клетках стромы и усилению неоангиогенеза, играющего важную роль в патогенезе эндометриоза. Можно полагать, что именно эти механизмы могли играть ведущую роль в развитии заболевания у женщин в постменопаузе.

Однако при рассмотрении приведенных клинических случаев встает вопрос, является ли эндометриоз во всех случаях строго гормон-зависимым заболеванием? Теоретически в качестве возможного этиопатогенетического механизма развития эндометриом у женщин в постменопаузе можно рассматривать теорию целомической метаплазии (Zheng W et al. Initial endometriosis showing direct morphologic evidence of metaplasia in the pathogenesis of ovarian endometriosis. Int J Gynecol Pathol 2005;24:164-72), объясняющую появление эндометриоподобной ткани в эктопических очагах за счет метаплазии мезотелия брюшины и плевры, эндотелия лимфатических сосудов, эпителия канальцев почек и ряда других тканей в результате различных нарушений (гормональных, воспалительных, механической травмы).

Доказано, что некоторые интерлейкины (ИЛ), а именно, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 и другие провоспалительные медиаторы (туморонекротический фактор-, интерферон-, моноцит хемостатический фактор-1) могут играть ведущую роль в патофизиологии эндометриоза, способствуя эктопическому имплантированию и последующему росту эндометриоидных гетеротопий или являются триггерными факторами целомической метаплазии, упоминавшейся выше. Можно предположить, что именно относительная иммуносупрессия, вызванная какими либо причинами, явилась причиной роста эндометриоза в различных областях малого таза у женщин в приведенных выше клинических случаях.

Лечение. Безусловно, хирургическое лечение должно являться первым этапом лечения пациенток с эндометриозом, выявленным впервые в постменопаузе. Хотя доказательные данные пока отсутствуют, результаты ряда работ свидетельствуют о том, что риск рецидива заболевания и малигнизации ниже при назначении комбинированного непрерывного режима ЗГТ для лечения менопаузальных симптомов по сравнению с монотерапией эстрогенами (Oxholm D, Knudsen UB, Kryger-Baggesen N, Ravn P. Postmenopausal endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;4:1-7). К сожалению, на нашем рынке уже нет препарата Климодиен, в состав которого входит 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста (ДНГ) — прогестагена четвертого поколения с уникальными свойствами. В экспериментальных работах показано, что в отличие от других прогестагенов ДНГ более значимо снижает объем эндометриоидных имплантов, обладая прямым ингибирующим воздействием на пролиферацию эктопически расположенной ткани эндометрия, связанным не только с закономерным антипролиферативным прогестагенным эффектом, но и с подавлением активности протеинкиназы С. Обнаружено сочетанное антипролиферативное и противовоспалительное воздействие ДНГ, выражавшееся в снижении уровня фактора некроза опухоли - (ФНО-), внутриядерного фактора каппа-В (nuclear factor kB) и ИЛ-8 (Horle S et al. Fertil Steril 2005;83:1530-1536). Помимо этого, ДНГ способствует нормализации вызванных эндометриоидными имплантами нарушений внутриклеточных сигнальных систем и неблагоприятных иммунных сдвигов на локальном уровне.(Katsuki Y. et al. Eur J Endocrinol 1998;138:216-226). Появились данные о подавлении под влиянием ДНГ процессов неоангиогенеза, являющегося важным патогенетическим звеном развития эндометриоза. Многие из этих эффектов обнаруживаются при применении даназола и аГН-РГ, однако эти препараты не могут применяться длительно из-за выраженных побочных эффектов. К настоящему времени доказана сходная эффективность ДНГ и аГН-РГ и при этом более благоприятный профиль безопасности и переносимости, позволяющий использовать его в течение длительного времени. В настоящее время «чистый» диеногест широко применяется в Европейских странах для лечения и профилактики рецидивов эндометриоза.

Возможно назначение ингибиторов ароматазы, применяющихся для лечения рака молочных желез у женщин в постменопаузе, особенно в тяжелых случаях поражения кишечника, однако их долговременная эффективность и безопасность в отношении эндометриоза не изучены. Назначение препаратов, произведенных на основе трав, следует применять с осторожностью, поскольку их эффективность четко не определена и они могут включать эстроген-подобные компоненты с непредсказуемым действием у таких пациенток (Lethaby A et al. Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Cochraine Databasre of Syst Rev 2007;(4) doi:10.100214651858.CD001295.pub3.Art.No.:CD001395)

В заключение, еще раз следует подчеркнуть важность назначения комбинированных оральных контрацептивов у женщин репродуктивного возраста с целью предохранения от беременности, поскольку они являются надежным средством профилактики эндометриоза и рака яичников. Этим вопросам было уделено основное внимание в Информационном письме АГЭ № 1 от 11 мая 2010 г. «Эндометриоз и рак яичников».

Информационное письмо подготовлено секретарем АГЭ, к.м.н. Л.М. Ильиной на основе следующих статей:

1. Manero MG, Royo P, Olartecoechea B, Alcázar JL. Endometriosis in a postmenopausal woman without previous hormonal therapy: a case report. J Med Case Reports. 2009; 3: 135.
2. J. C. Rosa-e-Silva, B. R. Carvalho, H. de F. Barbosa et al. Endometriosis in postmenopausal
women without previous hormonal therapy: report of three cases. Climacteric 2008;11:525-528
3. Maeda T, Uchida Y, Nakajima. Vesical endometriosis following the menopause. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2009 20(12):1515-7