Инфописьмо АГЭ 2010 №7 Эстрогены — новый подход к лечению шизофрении у женщин

№7 от 22 июня 2010

ЭСТРОГЕНЫ — НОВЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ШИЗОФРЕНИИ У ЖЕНЩИН?

Эстрогены оказывают модулирующее воздействие не только на эмоции и когнитивную функцию, но и на проявления шизофрении у женщин. Было показано, что в течение менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, как и на фоне беременности, выраженность психотических симптомов зависит от содержания эстрадиола в крови. Впервые M.V. Seeman и M. Lang обратили внимание на то, что пациенткам в перименопаузе требуются более высокие дозы антипсихотических средств для лечения шизофрении, чем в предшествующий период, что связали с потерей «защитного» или «антипсихотического» влияния эстрогенов (Seeman MV, Lang M. The role of estrogens in schizophrenia gender differences. Schizophr Bull 1990; 16: 185-195).

Данные о половых различиях некоторых характеристик шизофрении появились еще в начале прошлого века. В 1910 г. Kraepelin впервые описал более позднее проявление шизофрении у женщин по сравнению с мужчинами. С тех пор это наблюдение было подтверждено во многих эпидемиологических исследованиях: обзор более 50 исследований свидетельствует о пролонгировании времени возникновения первого эпизода заболевания у женщин. В популяционном исследовании 232 эпизодов первичного появления шизофрении обнаружено, что у мужчин «пик» заболеваемости отмечается между 15 и 25 годами, в то время как для женщин характерно более плавное повышение частоты заболеваемости между 15 и 30 годами, а также второй небольшой рост этого показателя в возрасте 45-50 лет(Haffner H. Gender differences in schizophrenia. In: Bergemann N, Riecher-Rцssler A, editors. Estrogen effects in psychiatric disorders. Vienna:Springer-Verlag, 2005: 53-94). Эти данные подтверждены в ряде крупных популяционных национальных исследований, основанных на регистрационных свидетельствах отдельных заболеваний, например, базы данных Danish Case Register (Loffler W, Hдfner H, Fatkenheuer B, et al. Validation of Danish case register for schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1994; 90: 196-203).
Гипотеза о защитном влиянии эстрогенов в отношении шизофрении активно обсуждается в последние годы, в связи с чем, обычно рассматриваются два аспекта: 1. у женщин эстрогены увеличивают латентный период первого эпизода заболевания в молодом возрасте; 2. резкое снижение уровня эстрогенов в постменопаузе у «чувствительных» женщин способствует рецидиву заболевания или первичному возникновению поздней формы шизофрении.

Многочисленными аргументами в пользу этой гипотезы служат результаты эпидемиологических и клинических исследований, свидетельствующие о том, что более благоприятное течение заболевания и успешность терапии антипсихотическими средствами (нейролептиками) у женщин с шизофренией коррелируют с достаточным уровнем эстрогенов, в то время как подверженность обострению/рецидивам и снижение чувствительности к терапии отмечаются на фоне низкого их содержания. Допамин и серотонин являются ключевыми нейротрансмиттерами, вовлеченными в патогенез основных симптомов шизофрении. Полагают, что протективные антипсихотические свойства эстрогенов связаны с их центральным воздействием на допаминэргические и серотонинергические системы, при этом важное значение имеют как более медленные, классические внутриклеточные геномные, так и быстрые прямые негеномные их эффекты. Важную роль в этиопатогенетических механизмах шизофрении, как и других психиатрических заболеваний, играют генетические факторы. C.S. Weickert и соавт. при изучении ткани мозга, полученной в результате аутопсии, обнаружили определенные полиморфизмы гена, кодирующего эстрогеновый рецептор -альфа (ESR1) и снижение в кортикальных и субкортикальных структурах, в частности в гиппокампе, экспрессии мРНК ESR1 у женщин, страдавших ментальными расстройствами, в том числе шизофренией (C.S. Weickert1 et al. Variants in the estrogen receptor alpha gene and its mRNA contribute to risk for schizophrenia. Human Molecular Genetics 2008;Vol. 17(15): 2293-2309).

Нейропротективный эффект эстрогенов был подтвержден в многочисленных исследованиях, выполненных на животных, в которых изучалось их влияние на ключевые нейротрансмиттеры, участвующие в механизмах развития проявлений этого заболевании. В недавно выполненном испытании M. Arad и I. Weiner (1) было показано, что овариэктомия способствует развитию психотического поведения у самок крыс при введении психомиметического средства амфетамина, усиливающего выделение допамина, и признанного самой подходящей моделью шизофрении. Сходные проявления наблюдаются у лиц, принимающих амфетамин, вызывающий состояние психоза, а также в острой фазе шизофрении. Признаки психотического поведения животных подвергалось обратному развитию при использовании 17-эстрадиола и атипического нейролептика клозапина, но не типичного антипсихотического средства галоперидола. Галоперидол был эффективен только при использовании в комбинации с 17-эстрадиолом. Авторы заключили, что низкие уровни гормонов у самок крыс после произведенной овариэктомии способствуют развитию психотического поведения, резистентного, по меньшей мере, к типичным антипсихотическим средствам.

Принимая во внимание благоприятные результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований, касающихся потенциального благоприятного эффекта эстрогенов при этом заболевании, J. Kulkarni и соавторами (2) была проведена серия клинических работ у молодых женщин, страдающих шизофренией. В начале, в открытом пилотном исследовании у женщин, получавших 2 мг эстрадиола валерата перорально, было выявлено достоверно более быстрое купирование острых психотических симптомов и субъективное ощущение улучшения общего состояния здоровья по сравнению с пациентками с тем же заболеванием, сравнимых по возрасту, но не получавших этот препарат (P<0.05). Далее авторы провели двойное-слепое плацебо-контролируемое 28-дневное исследование, целью которого был поиск минимальной оптимальной дозы эстрадиола у женщин с шизофренией, в ходе которого все участницы получали стандартный нейролептик, а помимо этого, у 12 участниц использовали 50 г трансдермального эстрадиола, у других 12 женщин — 100 г трансдермального эстрадиола, третья группа из 12 женщин принимала плацебо наряду со специфической терапией (Kulkarni J et al. Estrogen — a potential new treatment in schizophrenia. Schizophr Res 2001; 48: 137-144). У всех участниц диагноз «шизофрения» был поставлен в соответствии с критериями Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fourth revision (DSM-IV). Наилучшие результаты согласно данным специальной рейтинговой шкалы Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) были получены в группе женщин, получавших наряду со специфической терапией 100 г трансдермального эстрадиола (P < 0.01). В продолжение этой работы было проведено двойное-слепое плацебо-контролируемое 28-дневное исследование с участием 102 пациенток с шизофренией, диагностированной согласно критериям DSM-IV, при этом 56 участниц получали 100 г трансдермального эстрадиола в виде пластыря, а 46 женщин — идентичный пластырь-плацебо (Kulkarni J et al. Estrogen in severe mental illness. A potential new treatment approach. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 955-960). Все участницы получали также антипсихотическое средство в соответствии со стандартным протоколом исследования. Психопатологические проявления исследовались с помощью вышеуказанной рейтинговой системы PANSS, а также проводилось несколько когнитивных тестов. Измерялись уровни эстрадиола, прогестерона, ЛГ, ФСГ. Женщины, получавшие 100 г эстрадиола трансдермально, демонстрировали статистически значимо лучшие показатели купирования симптомов шизофрении, когнитивных тестов и выздоровления в целом по сравнению с пациентками, принимавшими только стандартную терапию антипсихотическими средствами (P<0.01). Центральное влияние эстрадиола на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему (согласно изменению уровня гонадотропинов) свидетельствует о том, что эта доза препарата оказывает антипсихотическое влияние через центральные допаминергические и серотонинергические системы. В настоящий момент авторы проводят еще одно исследование — ADEPT (Definitive Estrogen Patch Trial) по изучению оптимальной дозы эстрадиола с участием 180 женщин с шизофренией репродуктивного возраста. В ходе этого исследования проводится более жесткий контроль за проводимым антипсихотическим лечением и результатами когнитивного тестирования с целью исключения различных дополнительных факторов, которые могли повлиять на его результаты.

Разработка новых подходов к терапии шизофрении для достижения длительной ремиссии и значительного улучшения качества жизни пациенток с этим заболеванием остается крайне актуальной. Полученные в ходе вышеприведенных исследований результаты четко свидетельствуют в пользу правомочности гипотезы о протективном влиянии эстрогенов у пациенток с шизофренией. Авторы обнаружили, что назначение эстрадиола коррелирует со статистически значимым снижением психотической симптоматики у женщин с заболеванием, диагностированным на основании критериев DSM-IV по сравнению с женщинами, получавшими только стандартную терапию антипсихотическими средствами (P < 0.01). Можно полагать, что назначение заместительной гормональной терапии при появлении первых признаков менопаузальных расстройств в ранней перименопаузе, может способствовать предупреждению развития поздней формы шизофрении/рецидива уже диагностированного заболевания или применению меньших доз нейролептиков при проведении специфической терапии.

Использование эстрогенов в качестве потенциального терапевтического средства у женщин с шизофренией открывает новые возможности для профилактики и лечения острых случаев заболевания. Однако должны быть предприняты крупные исследования с хорошим дизайном, соответствующие критериям доказательной медицины, для определения оптимальной дозы, необходимой продолжительности терапии и ее безопасности при длительном назначении в отношении известных рисков, а также для решения вопроса о возможности ее использования в качестве монотерапии, а не только в комбинации с нейролептиками.

Информационное письмо подготовлено секретарем АГЭ, к.м.н. Л.М. Ильиной на основе следующих статей:

1.Michal Arad & Ina Weiner. Disruption of latent inhibition induced by ovariectomy can be reversed by estradiol and clozapine as well as by co-administration of haloperidol with estradiol but not by haloperidol alone. Psychopharmacology 2009; 206:731-740
2.J. Kulkarni. Oestrogen — a new treatment approach for schizophrenia? Med J Austr 2009;190(4):37-8