Инфописьмо АГЭ 2010 №9 Ведение женщин с эпилепсией старшего возраста

№9 от 06 июля 2010

ВЕДЕНИЕ ЖЕНЩИН С ЭПИЛЕПСИЕЙ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА

Эпилепсия — хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся повторяющимися приступами различной тяжести: от кратковременных эпизодов отключения внимания и судорожного подергивания мышц до продолжительных судорог. Эпилепсия является важной медико-социальной проблемой и выявляется примерно у 50 млн. лиц во всем мире (World Health Organisation http://www.who.int/topics/epilepsy/en/accessed 25 February; 2010).

Традиционно при обсуждении различных аспектов эпилепсии, в том числе половых различий течения заболевания, внимание врачей и исследователей было обращено на детский возраст. Однако в развитых странах мира существуют два пика диагностирования новых случаев эпилепсии: 1-й — во второй декаде жизни и 2-й (более значительный) — после 70 лет. Если распространенность заболевания среди населения в целом составляет 0.5-1%, то среди лиц старше 70 лет — 1.5%. В течение жизни частота заболевания в первой декаде составляет 3-4/1 000, а к 70 годам этот показатель возрастает вдвое (8/1 000). Ежегодный прирост новых случаев заболевания увеличивается от 6/10 000 в первые десять лет жизни до 14-16/10 000 у лиц старшего возраста. Это объясняется быстрым увеличением продолжительности жизни и ростом возрастных неврологических расстройств, особенно, деменции и онкологических заболеваний. В последние годы различным аспектам эпилепсии у лиц старшего и пожилого возраста посвящается все больше исследований (Brodie MJ et al. Epilepsy in later life. Lancet Neurol 2009;8(11):1019-30; Werhahn KJ. Epilepsy in the elderly. Dtsch Arztebl Int 2009; Leppik IE, Birnbaum AK. Epilepsy in the elderly. Ann N Y Acad Sci 2010;1184:208-24). O. Tüscher и L. Tebartz van Elst представили первый исчерпывающий обзор имеющихся к настоящему времени данных, касающихся различных аспектов эпилепсии у лиц старших возрастных групп, особенно у женщин, перешагнувших порог репродуктивного возраста (1).

Эпилепсия у лиц старшего возраста имеет характерные особенности этиологических факторов, клинических проявлений и психологического влияния на здоровье пациента по сравнению с лицами, у которых заболевание впервые проявилось в более раннем возрасте. Основным этиологическим фактором возникновения новых случаев заболевания в старшем возрасте, безусловно, являются цереброваскулярные заболевания: после геморрагического инсульта приступы возникают у 8% пациентов течение ближайших 2 недель; после ишемического инсульта — у 5-10% больных в течение 4 недель. К другим сосудистым причинам относится гипертензивная энцефалопатия, церебральный васкулит и субдуральная гематома (распространенность 2-21%). Использование значительного количества препаратов, особенно в высоких дозах, по поводу сопутствующих заболеваний в комплексе с нарушениями, развивающимися вследствие этих заболеваний, также может послужить причиной заболевания в старшем возрасте. Первичная деменция не сосудистой этиологии является причиной развития эпилепсии в 9-17% случаев. Опухоли головного мозга: глиома, менингиома коррелируют с развитием эпилепсии (8-45%).

У лиц старшего возраста только в 30% случаев выявляется «классическая» генерализованная форма эпилепсии и манифестация первого приступа происходит в виде status epilepticus. У большинства из них отмечаются локальные формы заболевания, а клиническая картина чаще носит атипический характер: короткие провалы памяти, эпизоды отключения внимания или замешательства, внезапный обморок и парез Тодда (Todd's paresis). Поскольку симптомы нередко напоминают проявления других, часто развивающихся в этом возрасте заболеваний и нарушений (транзиторные ишемические атаки, инсульт и деменция), своевременное диагностирование нередко представляет определенные трудности. При этом скорейшая постановка диагноза крайне важна из-за высокой коморбидности и повышения смертности, возрастающей в 2-3 раза выше по сравнению с общей популяцией. МРТ является наиболее чувствительным методом диагностики по сравнению с КТ. При подозрении на цереброваскулярную патологию (церебральный инфаркт или геморрагия) проводится магнитнорезонансная ангиография. Следует помнить, что при проведении электроэнцефалографии (ЭЭГ) высок процент ложноотрицательных результатов, поэтому нельзя ориентироваться на единственную «нормальную» или неспецифическую электроэнцефалограмму, особенно при наличии характерной клинической картины заболевания. В неясных случаях золотым стандартом для точной постановки диагноза в независимости от возраста пациентов является неоднократная продолжительная запись ЭЭГ или видеотелиметрия для выявления приступа эпилепсии.

Особенности течения эпилепсии у женщин

Эндогенные и экзогенные половые стероиды оказывают влияние на частоту приступов и течение эпилепсии у женщин, при этом эстрогены можно отнести к проконвульсантам, а прогестерон, наоборот, к антиконвульсантам благодаря эффектам его активного метаболита — аллопрегненолона. Более чем у 50% женщин репродуктивного возраста частота приступов эпилепсии у женщин может меняться в течение менструального цикла (катамениальная эпилепсия) (Herzog AG. Catamenial epilepsy: denition, prevalence pathophysiology and treatment. Seizure 2008;17(2):151-9). Такие пациентки требуют особого внимания и подбора специфической терапии в перименопаузе, поскольку, как правило, течение заболевания у них в этот период ухудшается, в постменопаузе число приступов чаще снижается. Тем не менее, данные о влиянии пери- и постменопаузы, а также преждевременной недостаточности яичников, на течение эпилепсии ограничены и противоречивы. В одних работах выявлено повышение частоты приступов, а в других — их частота не менялась. К тому же остается неясным связано ли ухудшение состояния больных с самим заболеванием или носит вторичный характер, коррелирующий с приемом специфической терапии. Есть данные, что у женщин с эпилепсией менопауза наступает на 3-5 лет раньше, но данные по этому вопросу не достаточны.

Риски для здоровья у женщин в постменопаузе с эпилепсией

Наиболее частой причиной смерти женщин являются сердечно-сосудистые заболевания и их распространенность повышается с возрастом. У женщин с эпилепсией риск ССЗ может быть выше, поскольку некоторые антиконвульсанты, например, производные вальпроевой кислоты оказывают негативное воздействие на липидный профиль. Другой, наиболее важной причиной для беспокойства у пациенток с эпилепсией является отмечаемое на фоне приема антиконвульсантов повышение риска падений (головокружение и нестабильная походка), происходящего нередко на фоне снижения минеральной плотности кости (МПК), что имеет дополнительное значение наряду с возрастными процессами. Подсчитано, что прием противоэпилептических препаратов повышает риск переломов шейки бедра в 2 -6 раз. Результаты исследования случай-контроль, которое проводилось с использованием General Practice Research Database (Великобритания), показали, что риск переломов возрастал параллельно кумулятивной длительности приема антиконвульсантов (р для тенденции  0.001), наиболее мощная корреляция отмечалась при длительности приема в течение 12 лет и более: откорректированный относительный риск (ОР) составил 4.15 (95% ДИ 2.71-6.34), при этом величина риска была выше у женщин по сравнению с мужчинами. Механизмы развития вторичного остеопороза на фоне противоэпилептических препаратов множественны и продолжают интенсивно изучаться. Например, антиконвульсанты, оказывающие модулирующее влияние на ферменты цитохрома Р450 в печени, повышают метаболизм витамина D, что способствует снижению абсорбции кальция в кишечнике и его поступления в костную ткань. Проведение костной денситометрии показано женщинам в любом возрасте, длительно получающим антиконвульсанты, и тем более, в постменопаузе.

В целом, у пациентов старших возрастных групп в 60-80% случаев противоэпилептическое лечение оказывается успешным. Однако для них характерен высокий риск побочных эффектов по многим причинам (снижение способности связывать белки, клиренса печени и почек), поэтому лечение должно подбираться с учетом коморбидности и возможного лекарственного взаимодействия препаратов. Необходимо проводить более тщательное титрование дозы, которая должна быть минимальной, но эффективной.

В связи с наличием характерных рисков для здоровья (вторичного остеопороза) и особенностей заместительной гормональной терапии (ЗГТ), Европейское общество по менопаузе и андропаузе (EMAS) представило свою Позицию по ведению женщин с эпилепсией в постменопаузе, разработанную на основе имеющихся ограниченных клинических данных и опубликованную в одном из последних номеров журнала Maturitas (2)

Гормонотерапия у женщин с эпилепсией
Показаниями для назначения гормональной терапии (ГТ) служит лечение менопаузальных симптомов, защита минеральной плотности кости и профилактика переломов. Поскольку течение эпилепсии зависит от уровня половых стероидов, максимальное внимание следует уделять режиму ГТ, а также типу антиконвульсантов, хотя данные по этому вопросу к настоящему времени не достаточны. Для лечения эпилепсии с целью купирования и профилактики приступов используются различные группы противоэпилептических препаратов, большинство из которых взаимодействует с изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фентоин и топирамат). В связи с чем, может ускоряться метаболизм гормональных препаратов в печени и снижаться концентрация в сыворотке биоактивных форм половых стероидов, что может послужить причиной их недостаточной эффективности. Однако другие средства, например, производные вальпроевой кислоты или ламотриджин не обладают такими свойствами. Заслуживают внимание результаты единственного рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования, которое проводились у женщин в постменопаузе, получавших стабильную дозу антиконвульсантов. После трех месяцев наблюдения была отобрана 21 пациентка, возраст которых колебался от 45 до 62 лет (в среднем, 53 года), количество используемых антиконвульсантов составило от 1 до 3 препаратов (в среднем, один препарат). Пациентки начали рандомизированно получать плацебо или Премпро (0.625 мг конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) + 2.5 мг медроксипрогестерона ацетата (МПА) или двойную дозу КЭЭ/МПА в течение 3 месяцев. Учащение приступов отмечено у пяти из семи пациенток, получавших увеличенную дозу КЭЭ/МПА; у четырех из восьми женщин на фоне 1 таблетки Премпро (однако две пациентки снизили дозу ламотриджина на 20-30%); и у одной из шести участниц, принимавших плацебо (р=0.05). Авторы заключили, что прием КЭЭ/МПА коррелирует с дозо-зависимым повышением частоты приступов у женщин в постменопаузе с эпилепсией, однако эти результаты не следует переносить на другие эстрогены и прогестагены, трансдермальные или вагинальные формы препаратов, данные в отношении которых, пока отсутствуют. До конца не ясно, нуждаются ли женщины с эпилепсией в зависимости от применяемого типа антиконвульсанта (вступающего или не вступающего во взаимодействие с ферментами системы цитохрома Р 450 в печени) в более высоких дозах эстрогенов или в использовании трансдермального пути введения. Необходимо проведение рандомизированных проспективных исследований с целью более тщательного наблюдения за состоянием пациенток, начавших ГТ по поводу менопаузальных расстройств и для профилактики остеопороза, для выяснения необходимости изменения дозы антиконвульсантов на фоне гормональной терапии.

Применение не гормональной терапии

Негормональные препараты, применяющиеся для лечения вазомоторных симптомов, включают: клонидин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, и габапентин. Поскольку антиконвульсанты оказывают негативное влияние на метаболизм кальция и витамина D, следует рассматривать возможность их применения у пациенток с эпилепсией. Хотя бисфосфонаты сохраняют МПК, не существует достаточных данных об их долговременной безопасности у женщин с эпилепсией. Необходимо избегать применения препаратов, произведенных на основе трав, поскольку их эффективность в отношении менопаузальных расстройств не ясна и может наблюдаться лекарственное взаимодействие с получаемыми антиконвульсантами.

Заключительные рекомендации EMAS:

Женщины с эпилепсией требуют особого внимания.
Менопауза может оказывать влияние на течение эпилепсии, но данные по этому вопросу противоречивы.
Эпилепсия может способствовать более раннему наступлению менопаузы.
ГТ может оказывать влияние на приступы эпилепсии, но данные крайне ограничены.
Следует осуществлять динамическое наблюдение за женщинами, начавшими прием ГТ, поскольку может потребовать коррекция дозы антиконвульсантов.
При ведении пациенток следует рассматривать необходимость назначения препаратов кальция и витамина D.
Следует избегать назначения препаратов из трав, поскольку их эффективность неопределенна и существует вероятность взаимодействия с антиконвульсантами.

Информационное письмо подготовлено секретарем АГЭ, к.м.н. Л.М. Ильиной на основе следующих статей:
1.Oliver Tüscher, Ludger Tebartz van Elst Management and health implications of epilepsy in older women: Review. Maturitas 66 (2010) 242-245
2.C.T. Erel, M. Brincat, M. Gambacciani, I. Lambrinoudaki, M.H. Moen et al. EMAS Position Statement.
Managing the menopause in women with epilepsy Maturitas 66 (2010) 327-328