Инфописьмо АГЭ 2010 №12 Колоректальный рак и ЗГТ

№ 12 от 29 июля 2010
КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК И ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Недавно опубликована статья DeLellis Henderson и соавт. (1), которые изучали риск рака кишечника в зависимости от продолжительности применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и ее режима (монотерапия эстрогенами против комбинированного приема эстрогенов+прогестагенов) среди 56 864 женщин в пери- и постменопаузе, принявших участие в Калифорнийском Исследовании Учителей (California Teachers Study). Это проспективное исследование продолжалось с 1995 по 2006 г.г.(средний возраст женщин на момент начала исследования составлял  62 года; 76% женщин когда-либо принимали ЗГТ, а 61% женщин получали ее на момент исследования). В течение периода наблюдения выявлено 442 случая инвазивного рака кишечника. Главный результат — снижение риска заболевания на 36% у участниц, недавно использовавших или использующих ЗГТ на данный момент по сравнению с женщинами, никогда ее не применявшими (отношение рисков (ОР) = 0.64, 95% доверительный интервал (ДИ) 0.51-0.80). Результаты не отличались при использовании различных препаратов ЗГТ. Углубленный анализ полученных результатов позволил авторам сделать следующее заключение:
1.Наиболее значимое снижение риска рака кишечника отмечалось у женщин, которые использовали ЗГТ в ближайшее время от 5 до 15 лет (ОР= 0.49, 95% ДИ 0.35-0.68). При приеме ЗГТ более 15 лет отмечалось некоторое ослабление «защиты» у женщин, получавших в ближайшее время комбинированный режим терапии по сравнению с пользователями монотерапии эстрогенов.
2.Женщины с семейным анамнезом по раку кишечника получали наибольшую «защиту» против этого заболевания по сравнению с женщинами, у которых такая неблагоприятная наследственность отсутствовала.
Полученные данные подтвердили результаты многих работ, опубликованных ранее. Так в продолжавшемся 15 лет наблюдательном исследовании Johnson и соавт. (Johnson JR et al. Menopausal hormone therapy and risk of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:196-203) с участием 56 733 женщин было выявлено 960 случаев колоректального рака. Обнаружена четкая тенденция к снижению частоты заболевания у текущих пользователей как комбинированной терапии эстрогенами+прогестинами (относительный риск (ОР)= 0.78; ДИ, 0.66-1.02), так и монотерапии эстрогенами (ОР=0.75; ДИ, 0.54-1.05). Важно отметить, что у женщин, ранее применявших комбинированный режим ЗГТ от 2 до 5 лет и прекративших лечение около 5 лет назад, сохранялся защитный эффект гормональной терапии. Проведено три мета-анализа результатов наблюдательных работ, в которых изучалось влияние ЗГТ на колоректальный рак (1. Grodstein F et al. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and meta-analysis. 1999 Am J Med;106:574-582; 2. Newcomb PA, Storer BE. Postmenopausal hormone use and risk of large-bowel cancer. J Natl Cancer Inst [Erratum (1995)
87:1416] 87:1067-1071; 3. Nanda K et al. Hormone replacement therapy and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis.Obstet Gynecol 1999;93:880-888) также показавших снижение риска рака кишечника у женщин, когда либо применявших ЗГТ, причем защитный эффект сохранялся, по крайней мере, в течение 4 лет после прекращения терапии. Так Grodstein F и соавт. в ходе анализа 18 работ показали снижение риска рака кишечника среди когда либо применявших эту терапию женщин на 20% , а у текущих пользователей ЗГТ — на 34% по сравнению с женщинами, никогда ее не получавшими. В ходе наиболее крупного рандомизированного клинического исследования (РКИ) WHI у пациенток, применявших комбинированную терапию эстрогенами+прогестинами, выявлено 43 случая инвазивного колоректального рака и 72 случая в группе участниц, получавших плацебо (ОР= 0.56; ДИ, 0.38-0.81; P 0.003). Для рака кишечника ОР составил 0.54 (ДИ, 0.36-0.82; P0.004), а для рака прямой кишки ОР = 0.66 (ДИ, 0.26-1.64; P 0.37). В отличие от результатов вышеприведенных наблюдательных исследований в ходе этого РКИ не выявлено значимого влияния монотерапии эстрогенами на частоту колоректального рака.
Канцерогенез — сложный и многоступенчатый процесс, вовлекающий множество генов. Взаимодействие с внешними неблагоприятными эффектами, в конечном счете, приводит к дизрегуляции процессов клеточной пролиферации. Для понимания защитного влияния эстрогенов на развитие колоректального рака у женщин, следует рассмотреть основные процессы, происходящие в стенке кишечника на клеточном и молекулярном уровне во взаимосвязи с эстрадиолом, индуцирующим синтез своих собственных рецепторов (ЭРα и ЭР β), а также синтез рецепторов к прогестерону. При проведении иммуно-гистохимического исследования в ткани рака кишечника выявляется снижение экспрессии ЭР α (Slattery ML, Samowitz WS, Holden JA. Estrogen and progesterone receptors in colon tumors. Am J Clin Pathol 2000;113:364-8). Обнаружена также селективная потеря ЭР β у мужчин и у женщин в опухолях кишечника по сравнению с показателями у тех же пациентов в участках нормальной ткани (Castiglione F, Taddei A, Degl'Innocenti DR, et al. Expression of estrogen receptor beta in colon cancer progression. Diagn Mol Pathol 2008;17:231-6; Foley EF, Jazaeri AA, Shupnik MA, et al. Selective loss of estrogen receptor beta in malignant human colon. Cancer Res 2000;60:245-8). Этот факт позволил Di Leo и соавт. (Di Leo A et al ER- β expression in large bowel adenomas: implications in colon carcinogenesis. Dig Liver Dis 200840:260-266) высказать гипотезу, что ЭР β играют ключевую роль в процессах организации и архитектоники клеток кишечника и потенциально могут участвовать в гормональной патофизиологии/регуляции роста опухолей кишечника. Потеря ЭР β, по-видимому, ведет к гиперпролиферации клеток эпителия кишечника, снижению процессов дифференциации и апоптоза. В целом, эти результаты указывают на нарушение посттранскрипционных механизмов в ткани кишечника после происшедшей в ней малигнизации, связанное с потерей эстрогенных эффектов по сравнению с нормальной тканью кишечника. Пока остается неясным, воздействуют ли эстрогены на определенное ключевое звено процесса онкогенеза или вовлечены во многие звенья, которые могут предотвратить эти неблагоприятные преобразования.
Хотя механизмы благоприятного влияния эстрогенов в отношении колоректального рака до конца не ясны, известно, что они снижают концентрацию желчных кислот в кишечнике, которые способны инициировать процессы малигнизации (Tong JL et al. Association between fecal bile acids and colorectal cancer: a meta-analysis of
observational studies. Yonsei Med J 2008 ;49:792-803).
Безусловно, процессы взаимодействия лиганда (стероидного гормона) со своим рецептором на клеточном уровне более сложны. Преобразование андростендиона в тестостерон и взаимопревращение эстрона в эстрадиол происходит под влиянием фермента 17 β-гидроксистероид дегидрогеназы (17βГСД). Фермент 17βГСД и его шесть изоферментов дифференцированно экспрессируются в различных тканях, при этом изоферменты 2 и 4 (17βГСД-2 и 17βГСД-4) определяются в клетках рака толстого кишечника в высоких концентрациях, с чем может быть связана выраженная инактивация эстрогенов в этих клетках (English MA, Hughes SV, Kane KF, et al. Oestrogen inactivation in the colon: analysis of the expression and regulation of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes in normal colon and colonic cancer. Br J Cancer 2000;83:550-8). Таким образом, локальные процессы преобразования эстрогенов могут также играть важную роль в их негеномных эффектах (т.е. не связанных с рецепторами), участвующих в патофизиологических процессах роста клеток, что иллюстрирует важность концентрации этих половых стероидов в отдельных клетках кишечника (клеточная специфичность).
Как показано выше, в наблюдательных исследованиях убедительно продемонстрировано снижение риска колоректального рака при использовании как комбинированного режима ЗГТ, так и монотерапии эстрогенами, в то время как в ходе WHI оно отмечено только при использовании комбинированного режима терапии (Ascensao J et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:991-1004). Рассогласование полученных данных может, в определенной степени, может объясняться различным эффектом ЗГТ у молодых женщин и пациенток более старшего возраста, вследствие изменения экспрессии рецепторов к половым стероидам с возрастом. Средний возраст женщин в РКИ, как правило, выше, чем в наблюдательных исследованиях.
Нельзя забывать, что важной клинической особенностью женщин, получающих комбинированную терапию эстрогенами+прогестинами, является то, что у большинства из них сохранились яичники до возраста естественной менопаузы и поэтому они могли извлечь выгоду из защитных эффектов эндогенных эстрогенов в течение более длительного промежутка времени, чем женщины с удаленной маткой (многим из них с профилактической целью производится билатеральная овариэктомия), которым назначалась монотерапия эстрогенами. Можно предположить, что женщины на фоне комбинированной терапии эстрогенами+прогестинами, по крайней мере, теоретически, получают большую пользу от проводимой терапии. Кроме того, потенциально прогестагены должны оказывать антипролиферативный эффект на белки клеточного цикла эпителия кишечника (Tanaka Y, et al. Medroxyprogesterone acetate inhibits proliferation of colon cancer cell lines by modulating cell cyclerelated protein expression. Menopause 2008;15:442-453). Некоторые синтетические прогестины, особенно медроксипрогестерона ацетат (МПА), характеризуются высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, что может быть связано с некоторым нивелированием благоприятных эффектов эстрогенов, хотя в ходе WHI, где применялся именно этот прогестаген, положительные эффекты отмечались только на фоне комбинированной ЗГТ.
Принимая во внимание вышеприведенные результаты доказательных исследований, имеющихся в настоящий момент, можно заключить, что ЗГТ положительно влияет на кишечник и служит профилактикой рака кишечника, что может явиться дополнительным аргументом в пользу этой терапии, особенно у женщин с неблагоприятной наследственностью. Представляет значительный интерес проведение дальнейших исследований по изучению этих вопросов с использованием различных компонентов и режимов ЗГТ.
Информационное письмо подготовлено секретарем АГЭ, к.м.н. Л.М. Ильиной на основе следующих материалов:
1.Delellis Henderson K, Duan L, Sullivan-Halley J, et al. Menopausal hormone therapy use and risk of invasive colon cancer: the California Teachers Study. Am J Epidemiol 2010;171:415-25
2.Richard J. Santen, D. Craig Allred, Stacy P. Ardoin, David F. Archer, Norman Boyd Glenn D. Braunstein, Henry G. Burger, Graham A.Colditz, Susan R. Davis, Marco Gambacciani. Scientific Statement: Postmenopausal Hormone Therapy J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(Suppl 1):S7-S66.