2012, 28 мая, IMS InFocus ЗГТ после инфаркта миокарда

Post-myocardial infarction hormone therapy revisited

До конца прошлого века  заместительная гормональная терапия (ЗГT) назначалась женщинам в постменопаузе, даже пожилым, более либерально, потому что клинические данные указали на потенциальные выгоды в отношении первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС). Однако результаты Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) и Women’s Health Initiative (WHI)  изменили отношение к использованию гормонов в контексте профилактики хронических заболеваний, включая ИБС. Если обратиться к рекомендациям Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в США, то совет женщинам очень прост: «Вопрос» – должна ли я использовать гормональную терапию, чтобы защитить сердце или предотвратить инсульты? Ответ – нет, не используйте гормональную терапию, чтобы предотвратить сердечные приступы или инсульты [1]. В то время как недавно опубликованные данные  вышеупомянутого исследования WHI все еще пробуждают интерес к эффектам ЗГT в качестве первичной профилактики ИБС, для  предыдущего десятилетия характерна  почти «гробовая тишина» в отношении ее использования у пациенток  после инфаркта миокарда (ИМ)

Новое исследование, выполненное в Дании, вновь возродило интерес к этой проблеме [2]. Это исследование основано на данных  Национального Регистра за 1997–2008 г.г. и включало данные 3 322 женщин в возрасте > 40 лет, которые остались в живых спустя 30 дней после ИМ и при этом получали ЗГT в это время. Эти женщины составили 7.5 % от общего количества случаев ИМ в женской популяции в этой стране за исследуемый период времени и 10 % от числа тех, кто пережил первый месяц  после ИМ. Следует отметить, что большинство женщин в Дании прекратило прием ЗГТ в острой фазе ИМ, но продолжило  лечением вскоре после этого  [3]. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у женщин, которые прекратили ЗГT после ИМ по сравнению с теми, кто продолжил лечение. Средний возраст исследуемой популяции во время ИМ составлял 70 лет, при этом  21 % женщин были в возрасте 40–59 лет, 27 % женщин  в возрасте 60–69 лет и  52 % женщин в возрасте 70 лет. Одна треть женщин использовала комбинированные эстроген-прогестагенные препараты, 29 % женщин монотерапию эстрогенами и 29 % женщин   влагалищные формы  эстрогенов, а остальные  9 % женщин получили другие гормональные продукты.

Были получены следующие результаты:  за время наблюдения в общей сложности у 282 женщин (8.5 %) возник повторный инфаркт, 218 (6.6 %) женщин умерли от сердечно-сосудистых причин и 357 (10.7 %)  от других  причин. Женщины, которые прекратили прием ЗГT на первом году после ИМ, не имели существенного отличия риска возникновения повторного ИМ (относительный риск (ОР) 0.90, 95%-ый доверительный интервал (ДИ) 0.68–1.19), повышения сердечно-сосудистой  смертности (ОР 1.21, 95%-ый ДИ 0.90–1.62) или общей смертности (ОР 1.22, 95%-ый ДИ 0.97–1.53) по сравнению с женщинами, которые продолжали его использование. Интересно, что прекращение использования влагалищных форм эстрогенов было связано с более низким риском повторного инфаркта (ОР 0.54, 95%-ый ДИ 0.34–0.86), но у женщин в этой подгруппе были отличающиеся  начальные характеристики и более высокий коэффициент заболеваемости по сравнению с женщинами в других категориях ЗГT. Изучение данных, полученных при различной продолжительности прекращения ЗГТ показало, что прекращение ее в течение 1–90 дней  после этого события (до 90 дней) было связано с увеличением риска сердечно-сосудистой и общей смертности, но при этом не было отмечено повышения риска повторного инфаркта.

Обзор

Дебаты по использованию ЗГT с целью вторичной профилактики коронарных событий  сосредоточены на трех проблемах: (1) эффективна ли  ЗГT в целом для снижения риска? (2) в случае ИМ, должна ли ЗГТ  быть, как правило, остановлена? Действительно ли резкое прекращение терапии безопасно? (3) Каковы непосредственные или долгосрочные риски у женщин, которые продолжают ЗГT?

Надежды на благоприятные эффекты ЗГТ  в отношении профилактики ИБС были основаны на результатах выполненных на животных  исследований и на ряде клинических данных. Еще  в 1999 г. в  обзоре, опубликованном в журнале  The New England Journal of Medicine, были суммированы благоприятные воздействия эстрогенов на эндотелий и развитие атеросклеротической бляшки, так же как на провоспалительные факторы и факторы коагуляции [4]. В отличие от имеющихся достаточных данных относительно значения ЗГТ  для первичной профилактики ИБС, проведено немного исследований, касающихся  вторичной профилактики. Одно такое ретроспективное исследование, выполненное Newton и соавт. [5], включало 726 женщин (средний возраст 66 лет),  переживших первый ИМ, согласно данным выписки из стационара с 1980 по 1991 г.г. Во время наблюдения  данные пользователей гормональной терапии сравнивались с таковыми женщин, не использующих ЗГТ. Относительный риск для повторного инфаркта и общей смертности, связанные с текущим и прошлым использованием ЗГТ после инфаркта миокарда, был на 10-50% ниже, но статистически незначимы. Спустя некоторое время при изучении большей когорты участниц, те же самые исследователи нашли, что в течение 60 дней после начала гормональной терапии у женщин после ИМ уровень рецидива коронарных событий составил  121.2 на 1000 лиц в течение года [6]. Что касается женщин, не использующих гормоны, откорректированный относительный риск составил 2.16 (95% ДИ 0.94–4.95). После этого начального периода откорректированный относительный риск снизился до 0.92 (95% ДИ 0.40–2.12) среди женщин спустя 60-365 дней после старта гормональной терапии и до 0.76 (95% ДИ 0.42–1.36) среди женщин спустя > 365 дней после начала гормональной терапии. Выявлены незначимые различия между не откорректированным уровнем рецидива коронарных событий при использовании монотерапии эстрогенами (17 событий; 36.8 на 1000 ежегодно) и приеме эстроген/ прогестагенной терапии (8 событий; 35.8 на 1000 ежегодно). Напротив, более благоприятные результаты были получены в популяции женщин после коронарной ангиопластики и  коронарного шунтирования. Было показано, что 7-летнее выживание  женщин, перенесших ангиопластику и являвшихся долгосрочными пользователями эстрогенов во время процедуры и позднее во время наблюдения, составило 93% по сравнению с 75% женщин в контрольной группе [7]. Результаты другого исследования показали, что заместительная терапия эстрогенами у женщин в возрасте > 55 лет была связана с улучшением показателя выживания после операции коронарного шунтирования: 5-летнее выживание составляло 99%  у пользователей и только 82% у лиц, не использующих эту терапию, а соответствующие показатели для 10-летнего выживания составили 81% и 65%, соответственно [8].

Однако результаты HERS в 1998 г. хорошо разработанного, рандомизированного, контролируемого испытания по изучению использования ЗГТ с целью вторичной профилактики, оказались неблагоприятными [9]. В исследование были включены в общей сложности 2763 женщин с интактной маткой и имеющих ИБС, средний возраст составил 66.7 лет. Женщины получили 6.25 мг конъюгированных эквинных эстрогенов плюс 2.5 мг медроксипрогестерона ацетата ежедневно и наблюдались до 5 лет. Результаты исследования выявили статистически незначимый ранний кардиальный вред (повышение на 230 % риска в течение первых 4 месяцев и на  52 %  в течение первого года приема ЗГТ), но в дальнейшем на 4-5 году приема выявлено статистически незначимое сокращение событий ИБС (уменьшение на 33 %) по сравнению с группой плацебо. Однако  выявленная временная  тенденция была статистически значимой (p <;0.009). Дальнейшее открытое  наблюдение в ходе исследования HERS II, средняя продолжительность которого составила 2.7 лет (средняя продолжительность HERS плюс HERS II достигла 6.8 лет), продемонстрировало сходные результаты у женщин, получавших ЗГТ и плацебо [10].  Поэтому в итоге было сделано  следующее заключение: «Основываясь на том, что не было обнаружено никакой сердечно-сосудистой выгоды в целом и в отношении структуры раннего увеличения риска событий ИБС, мы не рекомендуем начинать это лечение с целью вторичной профилактики ИБС». Вскоре после публикации результатов HERS были изданы данные Исследования Медсестер (Nurses' Health Study), в ходе которого были проанализированы данные  большого контингента женщин,  исключенных из основного испытания из-за выявленной ИБС [11]. Это наблюдательное испытание включало почти 2500 женщин в постменопаузе (средний возраст при входе в исследование 58 лет), которые наблюдались в течение 20 лет. Результаты были сопоставимы с таковыми исследования HERS: тенденция к снижению риска рецидива главных событий ИБС с увеличением продолжительности использования гормонального лечения (p для тенденции = 0.002). Для кратковременных текущих пользователей откорректированный по многим факторам относительный риск для главных событий  ИБС составил 1.25 (95%-ый ДИ 0.78–2.00) по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали ЗГТ. Однако, после долгосрочного гормонального использования, уровень повторных событий был ниже у текущих пользователей, чем у тех, кто  никогда не использовал это лечение (относительный риск 0.38, 95%-ый ДИ 0.22–0.66).

Возможный двухфазный эффект ЗГТ у женщин после ИМ, известный как эффект «раннего вреда» и феномен последующей выгоды были продемонстрированы и на моделях животных. В одном исследовании авторы сравнили динамику изменений у оварэктомированных крыс, которым вводились или не вводились эстрогены, а также была произведена перевязка левой коронарной артерии. Изначально введение эстрогенов было связано с увеличением размера инфаркта и тенденцией  к увеличению летальности, однако в дальнейшем эстрогены ингибировали дилатацию левого желудочка и нормализовали пиковое напряжение его стенки у выживших после ИМ животных [12]. Этот связанный со временем двойной эффект, вероятно, объясняется теми изменениями, которые эстрогены вызывают во взаимосвязанных процессах воспаления и гемостаза и в эндотелиальной функции. Как известно, с патофизиологической точки зрения период времени непосредственно после ИМ  представляет уязвимое временное окно, характеризующееся развитием эндотелиальной дисфункции и повышением уровня провоспалительных маркеров. Следовательно, возникает другой интересный вопрос: возможно, период времени после острого ИМ, не является оптимальным временем для прекращения приема ЗГТ, так как любой эффект отмены (rebound effect)  мог оказаться особенно неблагоприятным в этот период времени. Однако все руководящие принципы для этой ситуации рекомендуют прекращение ЗГТ, хотя доказательств выгоды/риска такой стратегии недостает. Согласно практическим руководящим принципам Американской  Коллегии Кардиологов/Целевой группы Кардиологической Ассоциации (American College of Cardiology/The American Heart Association Task Force (ACC/AHA), «Рекомендуется, чтобы женщины в постменопаузе, получающие гормональную терапию во время сердечно-сосудистого случая, прекратили ее использование. Однако, женщины, которые начали эту терапию более 1-2 лет тому назад и хотели бы ее продолжить вследствие наличия другого очевидного показания, должны взвесить риск/пользу этой терапии, учитывая некоторое повышение сердечно-сосудистых событий и рака молочной железы (комбинированная терапия) или инсульта (эстрогены). Гормональная терапия не должна быть продолжена у женщин, которым прописан постельный режим. Эстроген-прогестагенная гормональная терапия или монотерапия эстрогенами не должна быть назначена de novo женщинам в постменопаузе с нестабильной стенокардией или после  ИМ без повышения сегмента ST с  целью вторичной профилактики коронарных событий» [13]. Это заявление ACC/AHA, вероятно, снизило последствия результатов, полученных в ходе исследования ESPRIT, выполненного с участием 1017 женщин,  начавших лечение  эстрадиолом валератом в дозе 2 мг или плацебо немедленно после ИМ [14]. Во время входа в исследование средний возраст  участниц составлял 62.6 года и наблюдение за ними продолжалось в течение 2 лет. За период исследования был зарегистрирован 91 повторный инфаркт и 71 женщина умерла, из которых 51 случай смерти были отнесен за счет кардиальных событий. В целом, риск повторного инфаркта был сходен у женщин, получавших гормональное лечение или плацебо, но было выявлено статистически незначимое  уменьшение на 20-30 % риска смертности (вследствие  любых причин, включая кардиологические) среди пользователей ЗГТ. Эта статистически незначимая  выгода была замечена уже в течение первых 3 месяцев наблюдения.

В настоящее время существует общепринятое соглашение, что долгосрочная ЗГT не должна быть назначена для вторичной профилактики ИБС, но проблема прекращения долгосрочной терапии из-за острого коронарного случая остается не решенной. Логично предположить, что если инициирование ЗГT после ИМ не несет значимых кардиальных рисков, и может даже предоставить некоторые преимущества в отношении других систем и органов и улучшить качество жизни, почему ЗГТ должна быть прекращена после ИМ? Объяснение для такого подхода опирается на вазоактивные свойства эстрогена и потенциальный rebound-эффект прекращения ЗГT во время уязвимого периода, следующего непосредственно за происшедшим ИМ. Новое исследование Bretler и соавт. [2] представило важные ответы, поскольку его результаты показали, что прекращение ЗГT после ИМ было связано со статистически  незначимым повышение риска кардиальной и общей смертности  в первые 6 месяцев. Несмотря на несколько ограничений, характерных для этого исследования,  и тот факт, что на время пребывания пациенток в больнице ЗГТ, вероятно, была отменена и ранний период времени после ИМ (до 30 дней) не был хорошо документирован, в целом  впечатление таково, что нет никакой причины выполнять рекомендуемое эмпирическое правило и автоматически остановить терапию у пациенток после ИМ. Остается  много неясного при рассмотрении этой проблемы, так как уже изданные данные недостаточны для того, чтобы сделать конкретные выводы. В этом отношении должны быть далее исследованы эффекты низкой дозы против стандартной дозы, перорального режима против трансдермальных форм и монотерапия эстрогеном против комбинации прогестина и эстрогена. Но один факт кажется очевидным: несмотря на понятную обеспокоенность о потенциальных серьезных побочных эффектах ЗГT после ИМ, результаты  нескольких доступных исследований указывают скорее на нейтральный эффект.

• Текущие руководящие принципы рекомендуют, чтобы (1) ЗГT не использовалась с единственной целью вторичной профилактики ИБС; и (2) ЗГT должна быть остановлена, если произошло острое коронарное событие.
• Данные в отношении прекращения терапии у пациенток с ИБС ограничены и сопровождаются различными заключениями, но в целом главные результаты свидетельствуют о нейтральном воздействии.
• По моему мнению, когда долгосрочные гормональные пользователи испытывают коронарный случай, они не должны автоматически отказываться от терапии, но принятию любого решения должны предшествовать  индивидуальная оценка и тщательное рассмотрение многих факторов риска.

Amos Pines
Tel-Aviv University Sackler School of Medicine, Тель Авив, Израиль

Ссылки

1. http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forwomen/ucm118624.htm
2. Bretler DM, Hansen PR, Sørensen R, et al. Discontinuation of hormone replacement therapy after myocardial infarction and short term risk of adverse cardiovascular events: nationwide cohort study. BMJ 2012;344:e1802.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22453184
3. Bretler DM, Hansen PR, Abildstrom SZ, et al. Use and discontinuation of hormone replacement therapy in women with myocardial infarction: a nationwide study. Br J Clin Pharmacol 2011;71:105-15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21143506
4. Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10362825
5. Newton KM, LaCroix AZ, McKnight B, et al. Estrogen replacement therapy and prognosis after first myocardial infarction. Am J Epidemiol 1997;145:269-77.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9012600
6. Heckbert SR, Kaplan RC, Weiss NS, et al. Risk of recurrent coronary events in relation to use and recent initiation of postmenopausal hormone therapy. Arch Intern Med 2001;161:1709-13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11485503
7. O'Keefe JH Jr, Kim SC, Hall RR, et al. Estrogen replacement therapy after coronary angioplasty in women. J Am Coll Cardiol 1997;29:1-5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8996287
8. Sullivan JM, El-Zeky F, Van der Zwaag R, Ramanathan KB. Effect on survival of estrogen replacement therapy after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 1997;79:847-50.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9104892
9. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9718051
10. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49-57.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12090862
11. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the Nurses' Health Study. a prospective, observational study. Ann Intern Med 2001;135:1-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11434726
12. Smith PJ, Ornatsky O, Stewart DJ, et al. Effects of estrogen replacement on infarct size, cardiac remodeling, and the endothelin system after myocardial infarction in ovariectomized rats. Circulation 2000;102:2983-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113050
13. Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al. 2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2011;57:e215-367.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21545940
14. Cherry N, Gilmour K, Hannaford P, et al.; ESPRIT team. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;360:2001-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504395эстрогенов