Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

Рассылка АГЭ за I кв. 2010 г. Эндометриоз (особенности программ ВРТ)

Эндометриоз – заболевание, характерное для репродуктивного возраста, встречающееся у фертильных женщин  в 0.5-5%, а при бесплодии – в 25-40% случаев. Наличие спаек является только одной возможной причиной бесплодия, так как получены данные, что эндометриоз способствует нарушению фолликулогенеза и более низким результатам  при проведении контролируемой гиперстимуляции яичников перед процедурой фертилизации in vitro (IVF) вследствие меньшего числа полученных яйцеклеток и снижения их качества, а также о необходимости использования при этом более высоких доз гонадотропинов (ГТ).
Поскольку у пациенток с эндометриозом определяются более низкие сывороточные уровни антимюллерова гормона (АМГ) по сравнению со здоровыми женщинами, этот показатель считают хорошим прогностическим маркером числа созревающих яйцеклеток, получаемых при проведении процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в которых используется стимуляция ГТ.  Более того, было показано, что уровни АМГ коррелируют с качеством полученных ооцитов в ходе контролируемой гиперстимуляции яичников. В целом, уровень АМГ является лучшим прогностическим маркером фертильности женщин по сравнению с остальными гормональными параметрами (ФСГ, ингибином В или эстрадиолом).
При обсуждении различных аспектов  программ ВРТ при бесплодии, обусловленном эндометриозом, перед врачом встает ряд важных практических вопросов: 1. каким образом это заболевание влияет на результаты процедуры IVF?; 2. представляют ли эндометриоидные кисты яичников специфическую проблему в ходе проведения IVF?; 3. существует ли  определенный,  более подходящий при этом заболевании протокол стимуляции овуляции?; 4. способствует ли проведение стимуляции овуляции прогрессированию эндометриоза в последующем? 
Отвечая на эти вопросы, в данном сообщении мы не будем касаться механизмов развития бесплодия, связанного с эндометриозом, а также современных и перспективных терапевтических подходов при ведении пациенток, поскольку эти вопросы подробно освещались в предыдущем информационном материале за 4 кв. 2009 г.. Однако еще раз напомним, что: 1. прежде всего, необходимо подтвердить диагноз «эндометриоза» на основе лапароскопической картины с помощью патоморфологического анализа ткани из перитонеальных очагов и обязательного определения степени распространения патологического процесса на основе классификации, предложенной Американским Обществом Фертильности (AFS) и включающей 4 степени тяжести эндометриоза; 2. хирургическое удаление поверхностных и глубоких перитонеальных очагов  и разделение спаек может способствовать самопроизвольному наступлению беременности. Медикаментозное вмешательство проводится не только с целью восстановления фертильности, но также служит профилактикой/лечением болей, часто связанных с этим заболеванием. В настоящее время для лечения бесплодия у пациенток с эндометриозом широко используются различные  программы ВРТ, при этом  IVF является общепринятым в мировой практике вмешательством при тяжелых формах заболевания.
Отвечая последовательно на ранее поставленные вопросы,  мы постарались  объективно представить современные взгляды на эти весьма сложные и, в ряде случаев, дискуссионные проблемы.

 

1. Каким образом тяжесть эндометриоза влияет на результаты процедуры IVF? Этот вопрос продолжает дискутироваться и научная литература предоставляет противоречивые данные по этой проблеме. При эндометриозе, особенно в случае тяжелых форм, имеется тенденция к снижению успеха процедур IVF, хотя совокупные показатели наступления беременности остаются достаточно благоприятными. Однако высокая частота отмены цикла лечения может фальсифицировать интерпретацию полученных результатов.
На неблагоприятный прогноз при проведении IVF у этих пациенток могут оказать влияние: несколько факторов: 1. наличие спаек, которые служат препятствием для получения ооцитов; 2.уменьшение овариального резерва в результате предшествующих хирургических вмешательств на яичниках; 3. все чаще высказываются сомнения в отношении качества получаемых ооцитов; 4. дискутируется вопрос,  может ли каскад молекулярно-биологических нарушений, свойственных эндометриозу в целом (не только аденомиозу) блокировать успешную имплантацию эмбриона вследствие сформировавшейся «токсичности» эндометрия по отношению к бластоцисте.
Что касается величины овариального резерва, его можно оценивать с помощью определения уровня  АМГ на 1-4 дни цикла. У женщин с малыми и умеренными формами эндометриоза уровни АМГ сравнимы с таковыми у женщин с бесплодием неясного генеза, в то время как у женщин с тяжелыми формами заболевания они значимо ниже, что согласуется с недавно представленными  данными о худшем прогнозе при проведении IVF у пациенток с эндометриозом III/IV степени.
Отвечая на вышепоставленные вопросы, мы приводим данные доказательных клинических рандомизированных исследований. В 2002 г. результаты мета-анализа 22 исследований (2377 циклов IVF у пациенток с эндометриозом против 4383 циклов у пациенток без эндометриоза) показали, что при наличии эндометриоза имелась тенденция к снижению уровня наступления беременности после проведения процедур IVF (Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002:77: 1148-1155). Показатели отношения шансов (ОШ) (отношение шансов (odds ratio) – один из показателей эффективности изучаемого вмешательства/лечения; рассчитывается, как отношение шансов развития определенного клинического исхода в группе лечения к шансам его развития в контрольной группе; чем ближе этот показатель к 1, тем меньше различий между изучаемыми группами) составили для уровня наступления беременности 0.56; для уровня имплантации — 0.86; для уровня фертилизации — 0.81. Кроме того, результаты IVF сравнивались у отдельных пациенток в зависимости от тяжести заболевания. У пациенток с тяжелыми формами эндометриоза выявлено 36%-ое снижение вероятности наступления беременности по сравнению с пациентками с умеренными формами заболевания – ОШ = 0.64. Однако, в других исследованиях выявлено  минимальное влияние заболевания на результаты IVF. Так, в исследовании, в котором проводилось изучение совокупного коэффициента рождаемости после проведения IVF, коэффициент рождаемости составил 63.2 % у пациенток с эндометриозом, 55.8 % в пациенток с трубным бесплодием и 61.8 % у пациенток  с  бесплодием неясного генеза (Witsenburg C, Dieben S, Van der Westerlaken L, Verburg H, Naaktgeboren N. Cumulative live birth rates in cohorts of patients treated with in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2005;84:99-107).
Исследования, включающие результаты переноса замороженных эмбрионов показали, что совокупные коэффициенты рождаемости составляли 55.8 % в случае I/II стадии эндометриоза, 40.3 % — в случае III/IV стадии заболевания и 43.7 % у женщин с трубным бесплодием (референтная группа) (Kuivasaari P, Hippelainen M, Anttila M, Heinonen S. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endome¬triosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates. Hum Reprod 2005;20:3130-3135).
У пациенток с тяжелым эндометриозом в качестве альтернативного выбора может быть предложена донация яйцеклетки. Этот метод лечения снимает все вопросы относительно качества ооцитов и их количества. Проведенное в 2000 г. исследование показало, что наличие III/IV стадии эндометриоза  не влияло на результаты донации яйцеклетки (Diaz I, Navarro J, Blasco L, Simon C, Pellicer A, Remohi J. Impact of stage III -IV endometriosis on recipients of sibling oocytes: matched case-control study. Fertil Steril 2000;74:31-34). Кроме того, заболевание не оказывало влияния на уровень имплантации. Коэффициенты рождаемости в случае эндометриоза III/IV стадии были сопоставимы с таковыми у женщин контрольной группы (28 % против 27.2 %, соответственно).

 

2. Представляют ли эндометриоидные кисты яичников специфическую проблему в ходе проведения фертилизации in vitro? Самым серьезным осложнением в случае тяжелых форм эндометриоза, особенно когда диагностирована эндометриома, является овариальный абсцесс, который развивается чаще всего после пункции эндометриомы. Частота развития овариального абсцесса составляет 0.2 % в отсутствие эндометриоза и  2.3 %  при наличии эндометриом. Клинические проявления овариальных абсцессов  после забора ооцитов варьируют в широких пределах, могут быть ранними или запоздалыми (иногда возникают только во втором триместре беременности после проведения IVF). Профилактическое назначение антибиотиков оказалось полностью неэффективным в плане снижения частоты этих осложнений.
Кроме риска овариального абсцесса, наличие эндометриом поднимает следующий вопрос, нужно ли их лечить перед началом стимуляции овуляции. Эндометриомы большого размера могут препятствовать росту и созреванию фолликула, так же как контролю индукции овуляции, что может привести к неадекватному овариальному ответу. Наряду с этим, хирургическое удаление эндометриом может оказать неблагоприятное влияние на кору яичников и привести к уменьшению яичникового резерва, особенно у пациенток, которые уже подвергались хирургическим вмешательствам на яичниках. Все эти проблемы нужно рассматривать, принимая решение о ведении пациенток с эндометриомами перед проведением  процедур IVF, при этом могут возникнуть две ситуации. Если  эндометриоз подтвержден и пациентка ранее уже прошла хирургическое лечение, нет необходимости в повторном гистологическом исследовании кист диаметром  2 см; только кисты диаметром   6 см следует рассматривать  в плане возможного повторного хирургического лечения. При наличии эндометриом меньшего размера, когда нет необходимости в хирургическом лечении, может быть использован долгосрочный протокол подавления гонадотропной функции, но нужно помнить, что его эффекты на размеры кисты очень сомнительны. Во второй ситуации показанием  для проведения  IVF служит не эндометриоз и эндометриома является случайным открытием, сделанным в течение общего обследования пациентки. В этом случае, а также при наличии  кист большого размера, необходимо уточнение характера кисты до проведения  любой стимуляции яичников. Проведение хирургического вмешательства наряду с гистологическим исследованием до стимуляции яичников представляется логичным, при этом цистэктомия должна быть выполнена с осторожностью, чтобы не способствовать дальнейшему уменьшению яичникового резерва. В том случае, если эндометриома связана с тяжелым воспалительным процессом брюшины, долгосрочный протокол с подавлением гонадотропной функции с использованием агонистов Гн-РГ и чМГ должен быть предложен пациентке немедленно  после хирургического лечения.


3. Существует ли определенный,  более подходящий при этом заболевании протокол стимуляции овуляции? Освещая вопросы выбора особого протокола стимуляции овуляции при тяжелых формах эндометриоза, следует рассматривать также проблему боли, связанной с этим заболеванием. Идеальный протокол — тот, который позволяет получить максимальное число зрелых ооцитов и при этом не доставляет пациентке дискомфорта. В этом контексте длинные протоколы с применением агонистов ГнРГ, рекомбинантных ФСГ или чМГ отвечают этим требованиям. Ингибирование гонадотропной функции под влиянием агонистов позволяет осуществлять контроль за циклом и способствует гомогенизации когорты фолликулов, и также снижению активности процесса воспаления в малом тазу, связанного с эндометриозом. В этой связи, был предложен долгосрочный протокол подавления функции гипофиза, который начинается за 3 месяца до начала стимуляции овуляции, некоторые авторы предлагают продлить его до 6 месяцев. Согласно обзору базы данных Cochrane этот протокол стимуляции овуляции, по-видимому, является самым подходящим для пациенток с тяжелыми формами эндометриоза (Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004635). Показатель ОШ для уровня  живорождения на одну пациентку составил 9.19, а для клинической беременности — 4.28. Однако долгосрочное подавление приводит к глубокому эндогенному дефициту гонадотропинов, что затем требует проведения стимуляции с помощью чМГ, а не рекомбинантного ФСГ. Стартовая доза определяется на основании числа антральных фолликулов, которые могут быть получены во время контрольной десенситизации.
Показания для протоколов с использованием антагонистов ГнРГ у пациенток с эндометриозом четко не определены.

 

4. Способствует ли проведение стимуляции овуляции прогрессированию эндометриоза в последующем?
Эндометриоз —  состояние, зависимое от уровня эстрогенов. Хорошо известно, что рецидивы эндометриоза развиваются у большинства пациенток  в независимости от проведения хирургического и/или медикаментозного лечения. В 2006 г.  ретроспективно был проанализирован риск рецидивов у пациенток с умеренным и тяжелыми формами эндометриоза в ходе стимуляции овуляции при проведении инсеминации или IVF и сделано заключение, что процедура IVF в меньшей степени связана с рецидивом эндометриоза, чем проведение инсеминации (D'Hooghe TM, Denys B, Spiessens C, Meuleman C, Debrock S. Is the endometriosis recurrence rate increased after ovarian hyperstimulation? Fertil Steril 2006;86:283-290).

 

Заключение. У пациенток с тяжелым эндометриозом IVF представляет эффективный метод лечения бесплодия в качестве дополнения к хирургическому методу. Хотя прогностические параметры IVF сходны с таковыми пациенток без эндометриоза, однако, некоторые риски, определяемые тяжестью заболевания, особенно возможный риск снижения овариального резерва, следует принимать во внимание. Помимо этой проблемы у пациенток нередко развивается болевой синдром, связанный с этим заболеванием, поэтому процедура IVF должна быть начата как можно раньше с  использованием соответствующих протоколов, при этом следует информировать пациентку о вышеуказанных рисках.
У женщин с эндометриозом выявлены более низкие значения АМГ в сыворотке, а также его корреляция с тяжестью заболевания. Эти результаты очень важны для клиницистов, поскольку позволяют предвидеть более слабый ответ при проведении контролируемой гиперстимуляции яичников. Кроме того, измерение величины этого параметра важно для правильного подбора дозы ГТ, особенно, у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза.



Новости

The 21th World Congress of Gynecological Endocrinology
The 19th World Congress on Menopause will be held in Melbourne, Australia in October 2024
16th World Congress on Endometriosis

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.