Рассылка АГЭ за III кв. 2010 г. Ведение женщин с гирсутизмом (дифференциальная диагностика и преимущества комбинированной терапии)

Гирсутизм – это чрезмерный рост терминальных волос на теле и лице по мужскому типу, встречается у 5% -25 % женщин репродуктивного возраста и сопровождается появлением серьезных косметических и психо-социальных проблем. При сочетании гирсутизма с метаболическими расстройствами, что встречается у пациенток с синдромом поликистозных яичников, этот признак косвенно может свидетельствовать о рисках для здоровья в целом. Гирсутизм следует отличать от гипертрихоза, представляющего собой чрезмерный рост пушковых (непигментированных) волос в различных частях тела (не обязательно андроген-зависимых), который  часто носит семейный характер, может быть связан как с эндокринной дисфункцией, например, щитовидной железы,  так и с приемом некоторых лекарственных средств.

 

Этиопатогенез. В большинстве случаев появление гирсутизма обусловлено: (1)   повышением образования андрогенов и/или увеличением содержания в кровотоке свободных (биоактивных) форм  этих гормонов; или (2) усилением процессов андрогенизации на локальном уровне, а именно, с повышением чувствительности к андрогенам волосяных фолликулов и сальных желез, располагающихся в дермальных структурах кожи. У пациенток с гирсутизмом в сосочках дермы выявляется повышение активности фермента 5α-редуктазы, под воздействием которой происходит конверсия тестостерона (Т) в наиболее мощный андроген дигидротестостерон (ДГТ). Индивидуальные и этнические особенности колебания активности 5α-редуктазы в дерме служат объяснением возможного несоответствия выраженности клинических проявлений гирсутизма и уровней Т в крови.

 

Наиболее частой причиной гирсутизма являются синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Избыток андрогенов при СПКЯ, как правило, становится заметным уже в пубертатном периоде, поскольку их продукция возрастает как в момент пубархе (повышение образования стероидных гормонов в яичниках), так и адренархе (повышение образования андрогенов в надпочечниках), а затем симптомы постепенно усиливаются с возрастом. Пациентки с так называемым «идиопатическим гирсутизмом» (ИГ), встречающимся в 5-25% случаев, имеют регулярный овуляторный цикл и нормальные уровни андрогенов в крови. Причиной развития гирсутизма могут быть также поздняя форма наследственной гиперплазии коры надпочечников (1,3%), синдром Кушинга, андроген-продуцирующие опухоли яичников, надпочечников и гипофиза (0,5% случаев), последние чаще возникают у женщин старшего возраста и характеризуются резким усилением роста волос. Объективным показателем для определения выраженности гирсутизма является  гирсутное число Ферримана-Галлвея  ( ≥  8).

 

Причины гиперандрогении  у пациенток с СПКЯ

Особо следует остановиться на причинах развития гиперандрогении и, как следствие, гирсутизма у пациенток с СПКЯ, патогенез которого остается до конца не раскрытым, поскольку не существует единственного этиологического фактора, ответственного за развитие всего спектра нарушений, характерных для этого заболевания. Выявление взаимосвязи между инсулинорезистентностью (ИР), компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) и гиперандрогенией  расширило рамки нашего понимания отдельных звеньев патогенеза СПКЯ. Общеизвестны патогенетические механизмы гиперпродукции андрогенов в стромальных клетках яичников под влиянием ЛГ у этих пациенток. Высокий уровень Т способствует формированию абдоминального ожирения и  ИР вследствие  изменения композиционного состава тела. ИР приводит к компенсаторной ГИ, усиливающей образование андрогенов в яичниках и коре надпочечников путем стимуляции активности фермента р450с17 гидроксилазы,  повышающего преобразование прогестерона в андростендион, затем превращающийся в Т. Кроме того,  ГИ ингибирует  образование в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и повышает уровень биоактивного Т. Некоторое снижение уровня Т у пациенток с СПКЯ под влиянием инсулинсентисайзеров служит аргументом в поддержку гипотезы о том, что ГИ способствует развитию гиперандрогении у этих пациенток.

 

Ведение женщин с гирсутизмом

Клиника. Иногда на начальных этапах обследования бывает трудно провести дифференциальную диагностику между СПКЯ и ИГ, которые в совокупности «ответственны» за 95% случаев гирсутизма, тем более, что у 50% с СПКЯ может отмечаться нормальный вес. Пациентки с ИГ обычно старше по возрасту, более худые и имеют менее выраженные метаболические расстройства, чем пациентки с СПКЯ. Большинство пациенток с  ИР имеют характерный фенотип, включающий не только  повышение индекса массы тела (ИМТ), но также накопление жира в верхней части туловища/абдоминальной области, большую частоту acanthosis nigricans, более выраженные признаки гиперандрогении по сравнению с женщинами с нормальной чувствительностью к  инсулину. Тяжесть клинических проявлений СПКЯ, во многом, связана с формированием абдоминального ожирения и активацией провоспалительных процессов, способствующих развитию сахарного диабета, дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в независимости от веса женщины. Однако следует помнить, что ИР может выявляться как у пациенток с СПКЯ, имеющих избыточный вес/ожирение, так и у  пациенток с нормальным ИМТ. 

 

Диагностика. У молодых здоровых женщин 50% Т секретируется в яичниках и в коре надпочечников или образуется из предшественников (в основном, из андростендиона и дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭА-С) в периферических тканях (жировой ткани и коже). Поскольку  98% этого гормона находится в связанном с белками состоянии, в основном, с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и, в меньшей степени, с альбумином,  наиболее чувствительным методом определения гиперандрогении у женщин с гирсутизмом является  измерение уровня в плазме свободного Т, вычисляемого по формуле: Т (нмоль/л)/ГСПС (нмоль/л)х100, в раннюю фолликулиновую фазу при наличии менструального цикла. Выявление повышенного уровня свободного Т является показанием для глубокого анализа причин гирсутизма (см. Табл. 1).

 

Лечение. При лечении гирсутизма необходимо воздействовать на причину возникновения гормонального дизбаланса, что будет способствовать замедлению или полному прекращению чрезмерного роста волос, улучшению внешнего вида и окажет огромное положительное влияние на качество жизни женщины. Лечение будет наиболее эффективным при использовании комбинации различных методов, к которым относится: изменение стиля жизни, косметические процедуры и медикаментозная терапия, направленная на подавление образования андрогенов и/или ингибирование андрогенных рецепторов (АР) на локальном уровне. В своем Практическом Руководстве по диагностике и лечению женщин репродуктивного возраста  с гирсутизмом Эндокринологическое общество рекомендует проводить курс лечения патогенетически показанным препаратом не менее 6 месяцев, прежде чем менять доз или класс, препарата или назначить комбинированную медикаментозную терапию (Endocrine Society Clinical Practice Guidelines, 2008). Терапевтический подход будет зависеть не только от степени гирсутизма, но и от эндокринной причины или факторов риска, лежащих в основе этого нарушения  у конкретной  пациентки (см. Приложение. Алгоритм ведения пациенток с гирсутизмом). Следует предупредить пациентку, что терапию, возможно, понадобится проводить длительно, а в некоторых случаях пожизненно, для профилактики рецидивов гирсутизма.

 

Табл.1 Методы обследования пациенток с гирсутизмом

Методы
Клинические методы	— Гирсутное число по шкале Феррима-Галлвея — Уровень АД, ОТ, ОБ — УЗИ (объем яичников и величина М-эха)
Исследование параметров в крови — Свободный и общий  Т	— ГСПС — ФСГ, ЛГ, ПРЛ — 17-гидроксипрогестерон (17-ОНР) — Уровень глюкозы натощак — Липидограмма — ТТГ
Дополнительные методы обследования	— При  подозрении на синдром Кушинга 24-часовой уровень кортизола, короткий дексаметазоновый тест или уровень кортизола в середине ночи — Для проведения дифференциального диагноза между НФ-ВГКН и СПКЯ — измерение базального уровня (в утренние часы) уровня 17-ОНР в сыворотке. Если его показатели выше 8 нг/мл,  можно ставить диагноз НФ-ВГКН. Если его уровень выше нормы (от 2,5 до 3,3 нг/мл), но ниже 8 нг/мл, необходимо проводить тест с АКТГ, однако он невозможен в связи с отсутствием в России синтетического АКТГ (Кортразина), поэтому наиболее объективным тестом является обнаружение мутации в гене CYP 21 А. — ОГТТ при уровне глюкозы натощак 6.1-7.0 ммоль/л — МРТ/КТ надпочечников при уровне Т, превышающем норму в 2 раза

НФ-ВГКН – неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников.
Обследование проводится в фолликулиновую фазу цикла; если пациентка получала КОК, необходим перерыв > 3 месяцев. ОТ- окружность талии; ОБ- окружность бедер; ГСПС – глобулин, связывающий половые стероиды; ОГТТ – оральный глюкозо-толерантный тест

 

Нефармакологические методы терапии

Снижение веса у женщин с ожирением уменьшает образование андрогенов, а значит, проявления гирсутизма. Необходимо прекратить прием способствующих повышению роста волос лекарственных средств, к которым относятся: комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие в качестве прогестагенного компонента производные 19-нортестостерона; даназол; миноксидил (для лечения алопеции); гипотензивный препарат диазоксид; адренокортикотропный гормон; метирапон (для лечения синдрома Кушинга); анаболические стероиды; глюкокортикоиды; некоторые антиконвульсанты (фентоин и карбамазепин).

 

Применение различных методов удаления волос отдельно или в комбинации с медикаментозными средствами (бритье, химические депиляторы и осветляющие средства, депиляция с помощью воска, электролизис, фотоэпиляция и др.) может быть достаточно эффективным, однако  дорогостоящим.

 

Фармакологические методы терапии
Комбинированные оральные контрацептивы

У женщин, которые на данный момент времени не заинтересованы в беременности, КОК относят к терапии первой линии, поскольку они в большинстве случае снижают концентрацию свободного Т на 50% и замедляют рост волос благодаря комплексному воздействию: (1) подавление секреции ЛГ, а значит продукции андрогенов в яичниках; (2) снижение уровня свободного Т  за счет повышения образования  ГСПС в печени под влиянием эстрогенного компонента препарата; (3) некоторое снижение продукции андрогенов в коре надпочечников; (4) умеренное ингибирование периферической конверсии Т в ДГТ и связывания андрогенов с АР на локальном уровне. Помимо этого, КОК обеспечивают надежный контроль цикла в случае его нарушения и контрацептивный эффект, если он необходим.

Препараты. Современные КОК включают в свой состав этинилэстрадиол (ЕЕ) в дозе 20-35 мг и различные прогестагены. Фармакологические свойства и клинические эффекты прогестагенов могут значительно   различаться в зависимости от молекулы, из которой они получены. Самым мощным антиандрогенным прогестином является ципротерона ацетат (ЦПА),  превышающий активность диеногеста (ДНГ) в 2 раза, дроспиренона (ДРСП) — в 3 раза и прогестерона — в 10 раз. На сегодняшний день ЦПА, ДНГ и ДРСП являются единственными прогестагенами, демонстрирующими антиандрогенную активность в терапевтических дозах. ДРСП отличается от классических прогестагенов, поскольку  является аналогом спиронолактона и обладает не только  антиминералокортикоидной активностью, но и достаточно выраженными антиандрогенными свойствами, позволяющими  противодействовать отрицательному эффекту андрогенов на кожу и ее придатки, изменения липидного профиля, инсулиновый обмен и композиционный состав тела.

Эффективность. У большинства пациенток с гирсутизмом терапия КОК снижает или полностью прекращает рост волос в несвойственных женщинам местах, однако следует помнить, что появившиеся ранее и достигшие терминального уровня волосы, не исчезают и их следует удалять с помощью вышеизложенных косметических процедур.  Терапию следует начинать с применения КОК, включающего более низкую дозу ЕЕ и в качестве прогестагена использовать вещество, не обладающее андрогенными свойствами, а лучше прогестаген с антиандрогенным влиянием. Джес®  (20 мкг ЕЕ+ 3 мг ДРСП) — микродозированный КОК обладает преимуществами в отношении воздействия на гирсутизм, поскольку новая схема применения (24 активных таблетки и 4 таблетки плацебо) удлиняет на 3 дня благоприятное влияние антиандрогенное воздействие  прогестагена. Эффективность Джеса ® в отношении акне была подтверждена в двух рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях (РКИ) и он является единственным КОК с зарегистрированными показаниями для лечения этого проявления гиперандрогении на коже. Женщинам  позднего  репродуктивного возраста также следует рекомендовать КОК, содержащие более низкую дозу ЕЕ (20 г в день). Однако некоторым пациенткам для адекватного ингибирования продукции андрогенов может понадобиться более высокая доза ЕЕ (30-35 мг в день). В одном из исследований сравнение двух препаратов – комбинации  3 мг  ДРСП/30 мг  EE (Ярина) и  2 мг ЦПА/35 мг EE (Диане-35) у  91 пациентки в течение 12 месяцев выявило значимую и сходную эффективность в отношении снижения величины гирсутного числа.  В недавно проведенном исследовании комбинация ДРСП/EE  отмечено снижение уровня свободного Т уже к концу 3-го курса лечения (Gregoriou O. et al. Gynecol Endocrinol 2008;24:220–223). Косметический эффект в отношении гирсутизма в области лица отмечался также к  концу 3-го курса лечения и укрепился к 12-му месяцу (снижение гирсутного числа, в среднем, на 51,8% от начального значения).  Такой впечатляющий результат авторы связали с множественным  воздействием ДРСП: достаточно мощное центральное антигонадотропное воздействие, продемонстрированное в экспериментальных работах;  влияние на стероидогенез в яичниках, а именно, подавление образования Т и его предшественников;  связывание с АР, а значит, их блокирование в коже (сальная железа и волосяной фолликул).

 

Следует еще раз подчеркнуть что продолжительность терапии должна быть не менее 6 месяцев (период «жизни» волосяного фолликула), для того чтобы можно было судить об эффективности данного средства. Только через 6 месяцев, если эффективность будет признана недостаточной, можно рассматривать вопрос о возможном добавлении к используемому лечению  препаратов других групп, например, антиандрогенов. Прекращение приема КОК приводит к обратному развитию всех многочисленных благоприятных эффектов и процесс роста волос возобновляется

 

Терапия антиандрогенами

Спиронолактон – антагонист альдостерона, помимо антиминералокортикоидных свойств обладает также антиандрогенным влиянием, поскольку благодаря конкурентному связыванию с АР ингибирует эффекты Т на местном уровне, а также снижает образование и клиренс Т в яичниках (но не в надпочечниках).  Спиронолактон является единственным антиандрогеном, разрешенным для лечения гирсутизма в США. Доза спиронолактона может составлять от 50 до 200 мг в день, эта терапия  эффективна у 60-70% женщин с гирсутизмом. Эффект проявляется через 2 месяца, однако достигает пика через 6 месяцев. Одним из побочных эффектов спиронолактона является гиперкалиемия, но этот эффект проявляется крайне редко у женщин с нормальной функцией почек.  При наличии метаболических расстройств (у пациенток с СПКЯ) спиронолактон следует использовать в комбинации с антигонадотропными агентами, например, с КОК или со средствами, улучшающими чувствительность к инсулину на периферии.

 

Флютамид — нестероидный препарат, назначаемый для лечения гиперплазии и рака простаты, является «чистым» антагонистом андрогенов, не влияет на менструальный цикл и  функцию яичников у женщин. Флютамид эффективен для лечения гирсутизма, так как ингибирует связывание Т с АР и является более сильным антиандрогеном, чем спиронолактон,  но он почти в три раза дороже спиронолактона при расчете на месячный курс лечения, а главное, является гепатотоксичным веществом. Согласно Практическому Руководству Эндокринологического общества (Endocrine Society Clinical Practice Guidelines, 2008), флютамид не рекомендуется для рутинного лечения гирсутизма. Гепатоксичность препарата явилась главной причиной, по которой FDA в США не рекомендует использовать флютамид для лечения ИГ. У пациенток с СПКЯ использование флютамида в различных дозах (125, 250 и 375 мг) в комбинации с трехфазным КОК (ЕЕ/ЛНГ) в течение 12 месяцев способствовало значимому снижению проявлений гирсутизма, акне, себореи по сравнению с плацебо. Этот эффект не отличался на фоне различных доз этого антиандрогена, хотя побочные эффекты были выше при приеме более высоких его доз (250 мг и 375 мг). У пациенток с олигоменореей или у нуждающихся в контрацепции женщин добавление к флютамиду КОК способствует становлению регулярных циклов, но не повышает его эффективности в отношении гирсутизма.

 

Финастерид — ингибитор 5α-редуктазы – фермента, способствующего конверсии Т в ДГТ.  Во многих исследованиях финастерид снижал гирсутное число на  30–60%, а также средний диаметр волоса. В сравнительных работах финастерид демонстрировал сходную эффективность с другими антинадрогенами, такими как спиронолактон, с меньшими побочными эффектами, однако вследствие беспокойства о его возможной тератогенности и отсутствия данных о долговременной безопасности препарата его относят  ко второй линии терапии гирсутизма у женщин. Прерывистое применение низкой дозы финастерида (2.5 мг один раз в 3 дня) было столь же эффективным, как и ежедневное применение более высокой дозы (5 мг/день) и при этом отмечалось более низкое число побочных эффектов. Показано также, что финастерид более значительно снижает гирсутное число в комбинации с КОК.

 

Мета-анализ результатов многочисленных работ показал, что все три антиандрогена — спиронолактон, флютамид и финастерид эффективны для лечения гирсутизма и  статистически значимо снижают гирсутное число Ферримана-Галлвея по сравнению с плацебо.  После 6 месяцев терапии их эффективность  в общепринятых дозах примерно одинакова, но спиронолактон продемонстрировал большую эффективность и приемлемость при длительном использовании. Применение ингибиторов андрогенов, как и проведение хирургического лечения (клиновидная резекция яичников) не влияют на чувствительность к инсулину, несмотря на снижение уровня андрогенов в крови. Теоретически, поскольку КОК эффективно снижают образование андрогенов в яичниках и могут применяться длительно, поддержание уровня андрогенов в крови на нормальных значениях может способствовать постепенному повышению чувствительности к инсулину и улучшать композиционный состав тела, однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения.

 

Другие медикаментозные средства

Порочный круг, формирующийся при СПКЯ и связанный со взаимным потенцированием гиперандрогении и нарушений углеводного/инсулинового обмена, может быть прерван путем изменения стиля жизни, способствующего уменьшению абдоминального ожирения и ИР, подавлением образования андрогенов, а также назначением инсулиносенситайзеров.

 

Инсулиносенситайзеры (метформин и тиазолидиндионы) в комбинации с модификацией образа жизни используются для лечения связанного с СПКЯ гирсутизма, способствуют восстановлению овуляторных циклов и снижению уровня андростендиона и Т в крови. Такое лечение улучшает чувствительность к инсулину, а значит, снижает  ИР и стимуляцию образования андрогенов в яичниках и коре надпочечников под влиянием ГИ. Однако такая терапия способствует только умеренному снижению уровня андрогенов и уступает антиандрогенам в отношении уменьшения проявлений акне и гирсутизма.  Основываясь на этих данных Эндокринологическое общество в своем Практическом Руководстве (Endocrine Society Clinical Practice Guidelines, 2008) не рекомендует рутинное применение метформина для лечения гирсутизма у женщин.

 

Агонисты Гн-РГ. Ингибирование ГТ у пациенток с гирсутизмом способствует снижению секреции андрогенов яичниками и уменьшению проявлений гирсутизма, однако такая терапия приводит к развитию эстрогенного дефицита. Комбинация аГн-РГ и КОК снижает проявление побочных эффектов, связанных с эстрогенным дефицитом, без снижения благоприятного влияния аГнРГ, однако такая терапия менее эффективна, чем антиандрогены (флютамид или ЦПА) в комбинации с КОК. Поэтому согласно Практическому Руководству Эндокринологического общества (Endocrine Society Clinical Practice Guidelines) не рекомендуется  рутинное использование аГнРГ, поскольку имеются более экономичные методы терапии с меньшими побочными эффектами.

 

Комбинированные методы  терапии.  В последние годы все более очевидно, что лечение гирсутизма более эффективно при использовании комбинированной медикаментозной терапии. В этом плане предпочтение  следует отдавать комбинации КОК с антиандрогенным эффектом и антиандрогенов.  Мета-анализ результатов 4-х работ показал, что комбинация антиандрогенов (спиронолактона или финастерида) с КОК была более эффективной, чем монотерапия КОК (Swiglo BA et al. Clin Endocrinol Metab 2008;93:1153–1160). Лечение ИГ с помощью комбинации флютамида в дозе  250 мг/день в первые  10 дней цикла или спиронолактона (100 мг/день) с КОК (2 мг ЦПА/35 мг ЕЕ) продемонстрировало одинаковую эффективность обеих комбинаций.  В проспективном рандомизированном исследовании назначение КОК (2 мг ЦПА/35 мг ЕЕ) в виде монотерапии или в комбинации с финастеридом (5 мг/день) в течение года продемонстрировало более выраженное снижение гирсутного числа на фоне комбинации этих средств. 

 

Глюкокортикоидная терапия. Долговременная терапия глюкокортикоидами используется  у пациенток с классической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников, вызванной дефицитом 21-гидроксилазы (CYP21A2). У женщин с неклассической формой дефицита CYP21A2 (2-10%)  эти препараты эффективны для восстановления овуляторных циклов, но их роль в лечении гирсутизма не ясна, хотя многие пациентки, в том числе с СПКЯ,  имеют некоторые проявления гиперандрогении надпочечникового генеза по сравнению с женщинами без гирсутизма. Глюкокортикоиды в низких дозах снижают секрецию андрогенов, в основном ДГЭА-С,  без ингибирования продукции кортизола. Проводились исследования с применением самых разных доз (10–20 мг гидрокортизона, 2.5–10 мг преднизолона или  0.25–0.5 мг дексаметазона ночью), но нет согласия относительно оптимальной дозы для соблюдения баланса эффективности и безопасности. Даже у пациенток с «чистой» надпочечниковой гиперандрогенией, отличающихся высокой чувствительностью к терапии глюкокортикоидами (снижение уровня андрогенов), отмечалось незначительное улучшение проявлений гирсутизма по сравнению с терапией антиандрогенами. В плацебо-контролируемом исследовании назначение ЦПА или гидрокортизона в течение 1 года у пациенток с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников снижение проявлений гирсутизма составило 54% и 26%, соответственно, при том, что  уровни андрогенов нормализовались только во второй группе женщин. Это свидетельствует о том, что половина проявлений гиперандрогении со стороны кожи и ее придатков зависит от периферической рецептивности к андрогенам. Кроме того, следует учитывать, что некоторая передозировка глюкокортикоида может отмечаться даже при применении рекомендуемых доз и сопровождаться развитием побочных эффектов (повышение АД, веса, стрии, снижение минеральной плотности кости и др.)

 

Заключение
Таким образом, гирсутизм можно эффективно  лечить, начиная с применения комбинации нефармакологических методов удаления волос и КОК с антиандрогенным эффектом у женщин, которым не нужна беременность. Только через 3-4 месяца лечения эффект снижения роста волос становится заметен, однако лечение должно продолжаться в целом не менее 6 месяцев (продолжительность «жизни» волосяного фолликула), чтобы можно было судить об эффективности применяемого средства. Если эффективность терапии недостаточна к терапии КОК можно добавить антиандрогены. Некоторые клиницисты предпочитают сразу назначать комбинацию КОК с антиандрогенным эффектом и антиандрогенов в зависимости от выраженности гирсутизма. Следует помнить, что у пациенток с СПКЯ имеются другие важные вопросы, требующие повышенного внимания, включающие нерегулярный менструальный цикл, ановуляторное бесплодие, повышение риска диабета 2 типа и метаболических расстройств. В таких случаях может рассматриваться возможность назначения инсулиносенситайзеров. Женщинам, которым нужна беременность, не следует начинать медикаментозную терапию гирсутизма, а сразу заниматься вопросами восстановления овуляции и лечения бесплодия.