Рассылка АГЭ за II кв. 2011 г. Диагностика и лечение гиперпролактинемии (рекомендации Эндокринологического общества на основе доказательных данных)

Введение. Синтез и секреция пролактина (ПРЛ) гипофизарными лактотрофами находится под тоническим ингибированием гипоталамического дофамина, который поступает в гипофиз через портальную венозную систему и связывается с  D 2 рецепторами лактотрофов. К  факторам, которые стимулируют синтез ПРЛ и его секрецию относятся эстрогены, тиротропин-рилизинг гормон, эпидермальный фактор роста и антагонисты дофаминовых рецепторов. Выделение  человеческого пролактина в 1970 г. способствовало развитию радиоиммунных методов диагностики, которые позволяют идентифицировать гиперпролактинемию как отдельный клинический  синдром и проводить дифференциальную диагностику между ПРЛ-секретирующими опухолями и гормонально-неактивными аденомами.

Главное предназначение ПРЛ — индуцирование и  поддержка лактации. Несвязанная с лактацией (нефизиологическая) гиперпролактинемия  может быть обусловлена аденомами лактотрофов (пролактиномами), которые составляют приблизительно 40 % от всех гипофизарных опухолей. Гиперпролактинемия может также развиться вследствие фармакологического воздействия или механического прерывания гипоталамо-гипофизарных дофаминергических проводящих путей или иногда быть идиопатической. Независимо от этиологии, гиперпролактинемия  ведет к гипогонадизму, бесплодию и галакторее, хотя в отдельных случаях может оставаться  бессимптомной. Потеря костной массы  носит вторичный характер и развивается опосредованно вследствие снижения уровня половых стероидов. Снижение минеральной плотности кости (МПК) позвоночника  наблюдается у 25 %  женщин с гиперпролактинемией, которая не всегда возвращается к исходной величине после нормализации уровней ПРЛ.

При проведении аутопсии лиц, погибших от различных причин, в  гипофизе   в 12 % случаев выявляется клинически бессимптомная аденома. По разным данным распространенность клинически проявляющихся пролактином колеблется от 6-10 на 100 000  до   50 на 100 000 в популяции  в целом. В отдельных работах распространенность пролактином  составляет  10 на 100 000 у мужчин и 30 за 100 000 у женщин,  пик частоты их выявления   у женщин приходится на возраст  25–34 года. При этом распространенность гиперпролактинемии, по поводу которой пациенты когда либо получали лечение, составляет 20 на 100 000 у пациентов мужского пола и  90 на 100 000 женщин. В возрасте 25–34 года ежегодный уровень диагностирования  гиперпролактинемии составляет 23.9 на 100 000 лиц в год. Пролактиномы редко диагностируются в детстве или пубертатном периоде: у девочек это бывает связано с нарушением менструальной функции и галактореей, а у  мальчиков с задержкой полового развития и гипогонадизмом. Методы лечения у подростков те же самые, что и у  взрослых пациентов.

15 февраля 2011 г. Эндокринологическое Общество выпустило новое клиническое практическое Руководство по  диагностированию  и лечению пациентов с гиперпролактинемией (1), в котором на основе имеющихся к настоящему времени доказательных  данных рассматриваются причины гиперпролактинемии,  методы лечения лекарственной гиперпролактинемии и пролактином, показания к назначению терапии и отрицательные воздействия препаратов, применяющихся для их лечения.

Целевая группа экспертов Эндокринологического общества, которая разрабатывала эти Руководящие принципы, использовала для характеристики доказательности предлагаемых рекомендаций предложенную международной экспертной группой градацию степени доказательности Grading of Recommendations, Assessment, Development, Evaluation (GRADE) (2). При подготовке этого документа Целевая группа использовала наилучшие из имеющихся на данный момент времени доказательств по ведению пациентов с гиперпролактинемией, а также определенную терминологию и графические изображения для характеристики  «силы» рекомендаций и качества доказательности используемых данных. Для характеристики «сильных» по степени доказательности  рекомендаций используется фраза, «мы рекомендуем» и число 1, а «слабых» рекомендаций «мы предлагаем»/«мы полагаем»  и цифра 2. Приводятся также графические характеристики качества доказательности данных:   обозначает очень низкое качество имеющихся доказательств;  низкое качество;  умеренное качество; высокое качество. Высокое качество рекомендаций свидетельствует о том, что пациент при следовании им получит скорее пользу, чем вред. Следование слабым рекомендациям потребует более внимательного рассмотрения всех обстоятельств, оценки рисков и предпочтений конкретного пациента для определения наилучшего плана действий.

Рекомендации по диагностике гиперпролактинемии
• Мы рекомендуем однократное измерение уровня ПРЛ в сыворотке для подтверждения диагноза, если этот показатель превышает верхний предел нормальных значений и образец крови был получен без чрезмерного стресса  в ходе венопункции. Мы рекомендуем не проводить динамическое тестирование секреции ПРЛ для диагностирования гиперпролактинемии (1)
• Мы предлагаем проводить оценку уровня макропролактина (см. Приложение) у больных с бессимптомным течением гиперпролактинемии (2)
• В случае несоответствия между значительной величиной гипофизарной опухоли и незначительным повышением уровня ПРЛ, мы рекомендуем последовательное разбавление серологических образцов с целью устранения «хук эффекта» («hook effect»)  или  выявления возможного артефакта, который может иметь место при проведении иммунорадиометрических проб и приводить к получению ложно заниженного уровня ПРЛ (1)
(от перевод. Что такое «хук эффект»? У больных с очень большими пролактиномами, начальный уровень ПРЛ может быть ошибочно определен как нормальный или только незначительно  повышенный. В таких случаях крайне важно провести многократное разбавление образца крови, чтобы избежать этой ошибки, известной как «хук эффект», и определить фактический уровень ПРЛ, который  может быть намного выше).

Причины гиперпролактинемии
•  Мы рекомендуем исключить использование определенных лекарств (от перевод. к ним относятся амфетамины; антагонисты кальция; блокаторы H2-гистаминовых рецепторов; галлюциногены; леводопа/метилдопа; бенсеразид; нейролептики групп фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов; противорвотные средства; резерпин; опиаты; трицикцилические антидепрессанты; синтетические эстрогены и  др.), почечную недостаточность, гипотиреоз, опухоли гипофиза и параселлярные опухоли у пациентов с симптоматической нефизиологической гиперпролактиней (1  )

Рекомендации по ведению пациентов с лекарственной гиперпролактинемией
• У пациентов с симптоматической гиперпролактинемией и подозрением на ее индуцирование приемом  лекарственного средства мы предлагаем отменить  это лечение на три дня или назначить альтернативное лекарственное средство и затем  еще раз определить уровень ПРЛ в сыворотке (2). Прежде, чем прекратить прием нейролептического средства или заменить его на другой препарат пациент  должен  проконсультироваться со своим лечащим врачом. Если прием лекарственного средства не может быть прекращен и выявление гиперпролактинемии не совпадает с началом этой терапии, мы рекомендуем проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза, что может помочь отличить индуцированную приемом  лекарств гиперпролактинемию от симптоматической гиперпролактинемии, вызванной гипофизарной или гипоталамической опухолью (1 ).
• Мы полагаем, что пациенты с бессимптомным течением гиперпролактинемии, вызванной прием каких либо препаратов, не должны получать специфического лечения (2). Мы предлагаем назначать эстрогены или тестостерон пациентам с долгосрочными проявлениями гипогонадизма (вазомоторные симптомы или низкая МПК), вызванного лекарственной  гиперпролактинемией (2 ).
• Мы предлагаем в качестве первого шага лечения лекарственной гиперпролактинемии отмену этого лечения, если это  клинически возможно. Если это не представляется возможным, следует заменить это средство на другое, которое не вызывает развития гиперпролактинемии, если и это невозможно — рассмотреть возможность осторожного назначения агонистов дофамина после консультации с лечащим врачом пациента (2).

Рекомендации по ведению пациентов с пролактиномами
• Мы рекомендуем терапию агонистами дофамина с целью снижения уровня ПРЛ, уменьшения размера опухоли и восстановления функции половых желез у больных с симптоматическими ПРЛ-секретирующими микроаденомами (> 10 мм в      диаметре)  или макроаденомами  (<10 мм в диаметре) (1 ). Мы рекомендуем применять каберголин по сравнению с другими агонистами дофамина, так как он более эффективен для нормализации уровней ПРЛ и уменьшения величины гипофизарных опухолей (1 ).
• Мы предлагаем не применять агонисты дофамина у бессимптомных пациентов с микропролактиномами (2 ). Мы предлагаем назначать пациенткам с микроаденомами и аменореей агонисты дофамина или комбинированные оральные контрацептивы (2).
• Мы предлагаем у больных, которые получали агонисты дофамина, по крайней мере, в течение 2 лет и  у кого больше не определяется повышенный  уровень ПРЛ в сыворотке и нет видимых признаков опухоли при поведении МРТ, под тщательным клиническим и биохимическим контролем провести титрование дозы и возможно полностью прекратить лечение (2 ).

Рекомендации по ведению пациентов с резистентными к лечению и злокачественными пролактиномами
• Мы рекомендуем у симптоматических пациентов, у которых не достигнуты нормальные уровни ПРЛ или не отмечено значимого сокращения размера опухоли на фоне  получения стандартных доз агонистов дофамина (резистентные пролактиномы), увеличить дозу препарата вместо того, чтобы сразу направить пациента для хирургического лечения (1).
• Мы рекомендуем переключать пациентов с резистентными к бромкриптину опухолями на каберголин (1 ).
• Мы предлагаем проводить симптоматическим пациентам с пролактиномами, которые не переносят большие дозы каберголина или  являются резистентными  к терапии агонистами дофамина, транссфеноидальное хирургическое лечение. Пациенткам, которые не переносят пероральный бромокриптин, можно предложить внутривлагалищную форму препарата. Мы предлагаем проводить радиационную терапию пациентам, у которых хирургическое лечение оказалось неэффективным или  выявлена агрессивная или злокачественная форма пролактиномы (2).
• Мы предлагаем  проводить терапию темозоломидом (Temozolomide) у пациентов со злокачественными пролактиномами (2).

Рекомендации для беременных женщин  с пролактиномами
• Мы рекомендуем инструктировать женщин с пролактиномами незамедлительно прекратить терапию агонистами дофамина, как только беременность установлена (1). У отдельных женщин с макроаденомами, которые забеременели на фоне терапии агонистами дофамина, ранее не получали хирургическое или радиологическое лечение продолжать лечение на фоне всей беременности, особенно если опухоль примыкает к перекресту зрительных нервов (1).
•  Мы рекомендуем не проводить измерение ПРЛ в сыворотке у  беременных женщин с пролактиномами (1).
• Мы рекомендуем не проводить рутинное использование МРТ гипофиза во время беременности у пациенток  с микроаденомами или с интарселлярными  макроаденомами, если нет клинических признаков роста опухоли, проявляющегося, например, сужением полей зрения  (1).
• Мы рекомендуем у женщин с макропролактиномами, которые не уменьшаются в размерах на фоне терапии агонистами дофамина или у женщин, которые не переносят бромкриптин или кабегорлин, рассматривать потенциальные выгоды хирургической резекции перед планированием беременности (1).
• Мы рекомендуем беременным женщинам с пролактиномами, которые испытывают сильные головные боли и/или изменения полей зрения,  обязательное исследование полей зрения, а затем проведение МРТ без применения гадолиния (gadolinium) (1).
• Мы рекомендуем проведение терапии бромкриптином  беременным женщинам, у которых отмечается рост симптоматической пролактиномы во время беременности (1).

Заключение: ключевые практические выводы Рекомендаций
• Для диагностики гиперпролактинемии рекомендуется однократное измерение уровня ПРЛ в сыворотке. Уровень выше верхнего предела нормальных значений подтверждает диагноз, если образец крови был получен без чрезмерного стресса венопункции.
• Целевая группа  рекомендует не проводить динамическое тестирование секреции ПРЛ для постановки диагноза гиперпролактинемии.
• У пациентов  с бессимптомной гиперпролактинемией полагается определение уровня макропролактина.
• У больных с симптоматической нефизиологической гиперпролактинемией рекомендуется прекращение использования некоторых препаратов (особенно антипсихотических средств и нейролептиков) и исключение почечной недостаточности, гипотиреоза, опухоли гипофиза и параселлярных опухолей.
• Приблизительно у 40 % пациентов с гиперпролактинемией выявляется макропролактинемия; среди них галакторея присутствует в 20 % случаев, олиго-/аменорея —  в 45 %, а гипофизарные аденомы выявляются в 20 % случаев.
• У большинства пациентов с уровнями ПРЛ > 250 μг/л выявляется пролактинома, а наличие макропролактиномы обычно связано с уровнями ПРЛ >250 μг/л.
• При наличии индуцированной приемом лекарственных средств гиперпролактинемии лечение предлагается прекратить на 3 дня для последующего измерения уровней ПРЛ.
• Если существует подозрение на другие причины гиперпролактинемии, рекомендуется проведение МРТ для исключения опухоли гипофиза или гипоталамуса.
• Пациентам с длительными проявлениями гипогонадизма предлагается получать лечение тестостероном или эстрогенами при наличии индуцированной приемом лекарственных средств гиперпролактинемии.
• При выявлении пролактином рекомендуется терапия агонистами дофамина для снижения уровня ПРЛ, уменьшения размера опухоли и восстановления  функции половых желез.
• Использование агонистов дофамина связано со следующими результатами: 62%-ое сокращение размера опухоли, 67%-ое разрешение  дефектов зрения, 78%-ое прекращение аменореи, 53%-ое лечение бесплодия, 67%-ое улучшение сексуальной функции, 86%-ое прекращение  галактореи и 68%-ое улучшение показателей ПРЛ.
• Каберголин более эффективен,  чем бромкриптин, потому что характеризуется более высокой афинностью к дофаминовым рецепторам.
• Исследования продемонстрировали, что бромкриптин уменьшает размер опухоли на 50 % у двух третей пациентов против 90%-ого сокращения  на фоне каберголина.
• Наблюдение за пациентами,  начавшими лечение агонистами  дофамина, должно включать периодическое измерение уровня ПРЛ, спустя 1 месяц после начала терапии, последующее проведение МРТ через 1 год или  через 3 месяца у  пациенток с макропролактиномами, проверка полей зрения у пациентов с макроаденомами, расположенными близко к перекресту зрительного нерва и исследование возможной сопутствующей патологии.
• У пациенток  с микроаденомами и с аменореей, предлагается лечение  агонистами дофамина или комбинированными оральными контрацептивами.
• При наступлении беременности женщинам с пролактиномами рекомендуется прекращение терапии агонистами дофамина.
• Беременным женщинам с макроаденомами без предшествующего хирургического лечения  должна быть продолжена дофаминергическая терапия, особенно если опухоль носит инвазивный характер или примыкает к  перекресту зрительного нерва.
• У беременных женщин с пролактиномами не следует измерять уровни ПРЛ во время беременности.
• Проведение МРТ гипофиза при наличии пролактином во время беременности не рекомендуется.
• Беременным женщинам с пролактиномами, которые испытывают сильные головные боли и/или изменения полей зрения, рекомендуется  исследование полей зрения, а затем проведение МРТ без применения гадолиния.
• У пациенток с резистентными к лечению злокачественными пролактиномами должна быть назначена  максимальная переносимая доза агонистов дофамина перед тем как направить их на  хирургическое лечение.
• Злокачественная пролактинома — это опухоль, которая демонстрирует метастатическое распространение в пределах или вне нервной системы. Эти опухоли очень редки и  продолжительность выживания  пациентов не превышает  1 года.

Ссылки
1. Diagnosis & Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, February 2011, 96(2): 273–288
2. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, Guyatt GH, Harbour RT, Haugh MC, Henry D, Hill S, Jaeschke R, Leng G, Liberati A, Magrini N,MasonJ, Middleton P, Mrukowicz J, O’Connell D, Oxman AD, Phillips B, Schünemann HJ, Edejer TT, Varonen H, Vist GE, Williams Jr JW, Zaza S 2004 Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004; 328: 1490

Приложение

К настоящему времени обнаружено несколько изоформ ПРЛ с различной молекулярной массой, величина которой коррелирует с выраженностью их биологического воздействия. ПРЛ с молекулярной массой 23 кД или мономерный ПРЛ (моноПРЛ) является одной из наиболее распространенных изоформ гормона, составляет примерно 50-90% от его общего количества и обладает высокой биологической активностью. Кроме того, выделяют высокомолекулярные биологически неактивные формы ПРЛ с более высокой молекулярной массой (> 50 кД): вig-пролактин  (5-25% от общего количества гормона) и вig-вig-пролактин или макропролактин (макроПРЛ), обычно связанный с иммуноглобулином G (9-31% общего пула ПРЛ).

Высокомолекулярные  формы ПРЛ обладают меньшей биологической активностью, низком сродством к рецепторам, чем объясняется отсутствие клинических проявлений или слабо выраженная клиническая картина при гиперпролактинемии с повышением их уровня. Состояние, характеризующееся повышенным содержанием макроПРЛ, определяется термином «макропролактинемия» (МП), который был  введен еще в 1985 г. Jackson и соавт. и характеризуется преобладанием макроПРЛ (более 60% от общего количества ПРЛ), несоответствием клинических симптомов гиперпролактинемии и уровня общего ПРЛ в сыворотке крови, когда уровень общего ПРЛ высокий, а клинические проявления слабые или вовсе отсутствуют.

Распространенность МП по данным различных авторов в общей популяции составляет 0,1-0,2 %, среди пациентов с гиперпролактинемией — 15-30% и чаще встречается у женщин. Полагают, что макроПРЛ не оказывает отрицательного влияния на репродуктивную систему, поэтому в большинстве случаев при выявлении МП не требуется назначения терапии. Однако в ряде случаев МП развивается на фоне уже имеющихся нарушений репродуктивной системы. Кроме того, в случае выраженной гиперпролактинемии с преобладанием макроПРЛ, абсолютное содержание моноПРЛ может также значительно превышать норму, что будет способствовать развитию клинической симптоматики.