Дефицит андрогенов у женщин

Информационный материал подготовлен д.м.н. Л.А. Марченко и
к.м.н. Л.М. Ильиной для рассылки членам АГЭ во II квартале 2005 г.

Дефицит андрогенов у женщин
(материалы Международного консенсуса)
До настоящего времени роль андрогенов в организме женщины не вполне оценена. Андрогены необходимы не только для обеспечения своевременного адренархе и становления репродуктивной функции, но и поддержания нормального гормонального гомеостаза в различные возрастные периоды, поскольку являются непосредственными предшественниками в процессах биосинтеза эстрогенов у женщин. Андрогены действуют на многие органы и ткани, связываясь со специфическими клеточными рецепторами (геномный механизм). Рецепторы к тестостерону обнаружены в важнейших областях головного мозга, участвующих в регуляции настроения, поведения, половой функции и когнитивных способностей: коре, амигдалярном комплексе, гиппокампе, преоптической области, гипоталамусе и др. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что уровень тестостерона в гипоталамусе в 10 раз превышает таковой эстрадиола, что подтверждает существенную роль андрогенов в терморегуляции. Большинство периферических органов и тканей: костная ткань, молочные железы, сальные железы и волосяные фолликулы, скелетные мышцы, жировая ткань, наружные половые органы и др. также богаты андрогенными рецепторами. В связи с этим, андрогены оказывают значительное влияние на плотность кости, массу и силу мышц, распределение жировой ткани, мышечную силу, продукцию сальных желез, настроение, энергию, сексуальное желание, познавательную функцию и ощущение общего благополучия. Помимо геномного механизма, они могут оказывать модулирующее влияние на те органы и ткани, в которых имеется фермент ароматаза, путем преобразования в эстрогены.
В норме, у взрослых мужчин уровень тестостерона в крови составляет от 300 до 1 000 нг/дл, у женщин по данным разных авторов — от 20-50 до 80-120 нг/дл, т.е. примерно в 10 раз ниже. В связи с тем, что физиологические уровни андрогенов у женщин значительно ниже, чем у мужчин, даже небольшое нарушение образования или обмена андрогенов может приводить к развитию у них андроген-дефицитного состояния. В Принстоне (США) в 2001 г. была созвана Международная конференция по вопросам дефицита андрогенов у женщин. Участники Конференции выработали Консенсус по вопросу влияния андрогенов на общее состояние здоровья женщин. Определение «дефицит андрогенов (ДА) у женщин» был предложен как новый описательный или диагностический термин для характеристики этого нарушения.
Биосинтез андрогенов у женщин
Термин «андроген» в целом применим к классу C19 стероидов, которые образуются в гонадах и надпочечниках у лиц обоего пола (см. рис. 1) и включают тестостерон (T), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С), андростендион (A), и 5 a-дигидротестостерон (ДГТ). У женщин, приблизительно равное количество Т (25 %) и А (50%) образуется в яичниках и надпочечниках, а остальная часть — в различных тканях на периферии, в основном, в жировой ткани. Что касается так называемых «-андрогенов» (дельта-андрогенов), — ДГЕА и ДГЕА-С, то около 70-80% от их общего количества продуцируется в надпочечниках, затем основная их часть на периферии путем конверсии превращается в А, Т, ДГТ и эстрогены. Секреция андрогенов яичниками и надпочечниками стимулируется ЛГ и АКТГ, соответственно, в дополнение к другим внутрижелезистым механизмам. Из андрогенных стероидов T и ДГТ имеют самую мощную биологическую активность. У молодых здоровых женщин ежедневная продукция Т в организме составляет примерно 300 г, т.е. около 5% от таковой у мужчин, при этом около 98% этого гормона находится в связанном с белками состоянии, в основном, с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС).
Рис. 1. Образование андрогенов у женщин в репродуктивном периоде

В зависимости от уровня поражения возможны следующие причины ДА у женщин:
1. Яичниковая (химио- или лучевая терапия, овариэктомия). При удалении яичников происходит не только резкое снижение эстрогенов, но и андрогенов. Их значения снижаются приблизительно на 50% уже в первые 24-48 часов после операции.
2. Надпочечники: надпочечниковая недостаточность или адреналэктомия.
3. Гипоталамо-гипофизарная система (гипопитуитаризм).
4.Медикаментозная, т.е. связанная с приемом лекарственных средств (кортикостероидов, антиандрогенных препаратов, КОК, оральных препаратов для ЗГТ)
5. Идиопатическая.
Долгое время дискутировался вопрос, отмечается ли резкое снижение андрогенов у женщин с наступлением менопаузы. Полагают, что достаточно выраженное снижение продукции Т у женщин отмечается между 20 и 40 годами, а затем до 60 лет его уровень остается относительно стабильным. С наступлением менопаузы продукция Т постепенно снижается примерно с 250 до 180 г с учетом значительной индивидуальной вариабельности этого показателя. В этот период основная его часть образуется путем периферической конверсии из А и ДГЕА-С. В отличии от остальных половых стероидов продукция А в значительной мере не меняется и он обнаруживается в достаточно большом количестве в крови, оттекающей по яичниковой вене. Это связано с тем, что клетки межуточной (стромальной) ткани, ответственные за выработку андрогенов в яичниках на фоне развивающейся гипоэстрогении подвергаются некоторой пролиферации, оставаясь чувствительными к ЛГ, уровень которого растет. Постепенное снижение образования А в яичниках происходит лишь спустя многие годы после наступления менопаузы и, в конечном счете, оно осуществляется только в надпочечниках составляя примерно 50% от тех значений, которые определялись в репродуктивном возрасте. В поздней постменопаузе снижение уровня А и эстрона происходит параллельно. Снижение выработки в организме -андрогенов начинается уже после 30 лет, происходит постепенно, не зависит от срока наступления менопаузы и к 70 годам достигает примерно 20% от тех значений, которые отмечались в молодом возрасте.
Таким образом, на основании результатов современных доказательных исследований «миф» о резком снижении концентрации андрогенов после менопаузы можно считать развенчанным. В случае естественной менопаузы этот эффект не так резко выражен как после овариэктомии и зависит от исходного уровня андрогенов, который, как уже говорилось выше, значительно варьирует у различных женщин.

Клинические проявления ДА у женщин
К клиническим симптомам ДА относят: 1. ухудшение общего самочувствия или дисфорическое настроение (вплоть до депрессии); 2. постоянное, ничем необъяснимое чувство усталости; 3. сексуальная дисфункция (снижение либидо). Более противоречивыми являются данные о влиянии изменения уровня андрогенов на сексуальную функцию в переходном возрасте, поскольку уровень эстрогенов снижается, что может само по себе привести к развитию сексуальной дисфункции, и при этом отсутствуют четкие «нормативы» уровня андрогенов. У женщин в пременопаузе признаками ДА могут явиться вазомоторные жалобы или уменьшение влагалищной смазки при достаточной эстрогенной насыщенности организма и приливы, которые не купируются полностью на фоне монотерапии эстрогенами. Другие потенциальные признаки или симптомы ДА включают потерю кости, уменьшение мышечной силы, а также снижение познавательной функции или памяти. Косвенными признаками нарушения соотношения гормональных характеристик может быть изменение параметров тела. Для низкого уровня андрогенов характерно повышение соотношения жировой ткани в области бедра/туловище. Между 20 и 40 годами, а также во время беременности относительное доминирование эстрогенов может привести к развитию гиноидного ожирения.
Таким образом, ДА характеризуется комплексом симптомов — эмоциональных, когнитивных, сексуальных, а в долговременной перспективе — метаболических (изменение параметров тела и минеральной плотности костной ткани). Каждую женщину, которая обследуется по поводу остеопороза, нужно спрашивать, нет ли у нее симптомов депрессии, поскольку сочетание этих нарушений нередко отмечается у женщин с низкими значениями и эстрогенов и андрогенов (!). Однако, в связи с тем, что большинство симптомов ДА не являются специфическими и могут быть следствием других нарушений и заболеваний, для постановки диагноза нельзя опираться только на клинические симптомы.
Некоторые женщины с эндометриозом на фоне агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) предъявляют типичные для ДА жалобы (депрессия у 60%, ожирение по гиноидному типу, снижение либидо, потеря энергии, невозможность справляться с социальными проблемами и т.д.), что в определенной степени связано со снижением не только эстрогенов, но и Т.

Диагностика
Всестороннее клиническое обследование пациенток с предполагаемым ДА включает детальный сбор медицинского и психо-социального анамнеза, физический осмотр и лабораторные исследования.
Помимо наличия четких клинических проявлений диагностика ДА должна основываться еще на двух критериях. 1. Поскольку эстрогены также оказывают значительное влияние на настроение, психологическое благополучие и сексуальную функцию у женщин, диагноз ДА может быть поставлен только в случае достаточной эстрогенной насыщенности организма. Это касается как женщин репродуктивного возраста с нормальным менструальным циклом, так и женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ. 2. Отсутствие достаточно чувствительных проб для определения уровня андрогенов в низком диапазоне величин, характерных для женщин, а также общепринятого абсолютного порога, ниже которого диагностируется ДА, необходимо чтобы уровень свободного T был равен или ниже самой низкой квартили нормального диапазона для женщин репродуктивного возраста (20-40 лет) при наличии клинических симптомов и адекватного уровня эстрогенов. Выявление низких значений андрогенов служит дополнительным критерием для постановки диагноза ДА, тем не менее, не является достаточным основанием для его постановки в отсутствии других клинических признаков или симптомов.
Согласно консенсусу Международной конференции по вопросам ДА (2001 г.): 1. несмотря на многие источники продукции андрогенов, их общее содержание в организме лучше всего отражает концентрация общего Т. У женщин репродуктивного возраста с нормальным менструальным циклом определять Т лучше в утренние часы и в средней трети менструального цикла. Последняя рекомендация базируется на текущих знаниях циркадных ритмов продукции андрогенов в динамике менструального цикла, хотя фактический диапазон вариабельности, связанный с этими факторами до конца не изучен; 2. определение концентрации свободного T является «золотым стандартом» для исследования биодоступного, т.е. активного T у женщин. Индекс Свободного Тестостерона (ИСТ), который вычисляется по формуле: T/ГСПС коррелирует с уровнем свободного T и может использоваться для его оценки. 3. Поскольку только свободные фракции андрогенов являются биологически активными крайне важным является определение уровня ГСПС.
На образование ГСПС влияют многие факторы. Уменьшение концентрации эстрогенов примерно на 1/3 в ранней постменопаузе (позднее оно составляет уже 60-90%), в свою очередь приводит к снижению образования в печени ГСПС, а значит и уровня связанного Т и повышению содержания его свободных, биологически активных фракций, в связи с чем, ИСТ может наоборот увеличиваться. Путь введения экзогенных эстрогенов в виде ЗГТ оказывает различное действие на этот связывающий белок. По сравнению с трансдермальным оральное использование эстрогенов повышает уровень ГСПС, что у женщин, уже имеющих проявления ДА, может иметь клиническое значение. На уровень ГСПС оказывают влияние и другие факторы, так концентрация ГСПС, как правило, ниже при ожирении и гипотиреозе и повышается при ограничении питания, гипертиреозе, серьезных нарушениях функции печени. При назначении КОК и ЗГТ per os уровень ДГЭА-С и Т снижается на 23 и 42%, соответственно. Помимо воздействия на ГСПС, уменьшение содержания Т под воздействием экзогенных эстрогенов связано с их влиянием на концентрацию ЛГ, а снижение уровня ДГЭА-С — c непосредственным их воздействием на надпочечники.
Как уже говорилось выше, ДГЭА-С — один из самых главных показателей продукции андрогенов в надпочечниках у женщин. Пробы для определения ДГЭА-С, используемые в настоящее время являются надежными, и при этом отсутствуют колебания уровня этого гормона в динамике менструального цикла и в течение дня. Уровень ДГЭА-С необходимо измерять, если возникают определенные сомнения относительно возможной надпочечниковой причины ДА.
Рекомендации. В ходе работы вышеупомянутой Международной конференции был выработан алгоритм обследования женщин с предполагаемым ДА (см. приложение). В первую очередь, следует убедиться, что симптомы, характерные для ДА, не обусловлены дефицитом эстрогенов. При нормальном уровне эстрогенов в организме появление характерных симптомов ДА может быть связано с одним или несколькими из перечисленных ниже соматических, эндокринных или психиатрических заболеваний: гипo- или гипертиреоз; метаболические/пищевые нарушения (например, дефицит железа или витамина D); эндогенная депрессия; синдром хронический усталости; высокий уровень психосоциального стресса или конфликтные отношения с окружающими и др. Важно помнить, что ДА может сосуществовать с любыми из описанных выше нарушений. Известно, что женщины страдают депрессией в 2-3 раза чаще, чем мужчины, что указывает на то, что половые гормоны могут быть вовлечены в патогенез этого расстройства. Помимо низких значений эстрогенов, низкий уровень Т может стать причиной депрессии и снижения ощущения общего благополучия у женщин.
При выявлении низких уровней андрогенов, следует прежде всего исключить ятрогенные причины. Препараты различных групп, которые широко используются в клинической практике, могут способствовать развитию ДА у женщин: 1. антидепрессанты группы ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин), а также других групп (амитриптилин, имипрамин и др.); седативные препараты (барбитураты, бензодиазепины), алкоголь и наркотические средства; 2. антигипертензивные препараты из группы бета-адреноблокаторов (пропранолол, атенолол и др.) и блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, исрапидин); диуретики (спиронолактон); 3. гормональные средства (эстрогены, прогестагены, антиандрогены, кортикостероиды); 4. антибиотики (кетоконазол).
Из прогестинов с антиандрогенными свойствами в клинической практике наиболее часто используются хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат и диеногест. Механизмы их потенциального антиандрогенного эффекта следующие:
1.Повышение уровня ГСПС путем стимуляции его синтеза;
2.Конкурентное подавление 5a-редуктазы, фермента превращающего Т в ДГТ в коже;
3.Снижение продукции в яичниках А и Т;
4.Снижение образования ДГЭА-С.
Наболее сильным антиандрогеном является ципротерона ацетат, 40% этой активности обладает диеногест, а 30% — хлормадинона ацетат.
Возникновению ДА способствуют также нервная анорексия и различные иммунологические нарушения, связанные с длительным приемом кортикостероидных препаратов (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.) По-видимому, основной причиной дефицита андрогенов при этих заболеваниях является надпочечник, хотя патофизиология этих нарушений до конца не ясна.
В связи с тем, что до сих пор в России, как и в большинстве стран мира, нет официально одобренных препаратов для заместительной терапии андрогенами у женщин с ДА, ведение таких пациенток представляет определенные трудности.
Наличие так называемых «остаточных» свойств производных 19-норстероидов, обладающих слабым андрогенным воздействием позволяет использовать их в составе препаратов для ЗГТ у женщин с ДА в перименопаузе (Климонорм, Цикло-прогинова, Трисеквенс). В постменопаузе к таким препаратам относятся Клиогест и Тиболон. При наличии выраженных сексуальных нарушений, тяжелого астено-депрессивного синдрома у пациенток с синдромом постовариэктомии даже при удаленной матке предпочтительнее использовать комбинированные препараты. К сожалению, на российский рынок перестал поступать Гинодиан-депо — депо-препарат для внутримышечных инъекций (4 мг эстрадиола и 200 мг прастерона энантата (дегидроэпиандростерона), который идеально подходил для женщин с ДА в постменопаузе и с синдромом постовариэктомии. Правильно подобранная ЗГТ оказывает комплексное, благоприятное воздействие на психовегетативные расстройства, метаболические процессы, препятствует изменению пропорций тела, улучшает социальную адаптацию и общее качество жизни.
В настоящее время полным ходом в нескольких странах идут клинические испытания с использованием препаратов тестостерона в виде инъекций, имплантов, пластырей или гелей, а также дегидроэпиандростерона с целью определения безопасности и эффективности различных методов терапии ДА у женщин. Согласно доступным клиническим данным, побочные эффекты (акне, увеличение веса, рост волос на лице и теле, понижение тембра, голоса, эмоциональные изменения, например, приступы гнева, агрессивность, неблагоприятные изменения липидного профиля) отмечаются крайне редко при применении андроген-заместительной терапии, если уровни андрогенов поддерживаются в пределах нормальных физиологических диапазонов. Возможно, следующая Международная конференция по вопросам ДА у женщин сможет предложить рекомендации по применению андрогенной терапии у женщин. Идеально, чтобы рекомендации по лечению этих нарушений у женщин базировались на результатах больших, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований.
Информационный материал подготовлен д.м.н. Л.А. Марченко и
к.м.н. Л.М. Ильиной для рассылки членам АГЭ во II квартале 2005 г.

Дефицит андрогенов у женщин
(материалы Международного консенсуса)
До настоящего времени роль андрогенов в организме женщины не вполне оценена. Андрогены необходимы не только для обеспечения своевременного адренархе и становления репродуктивной функции, но и поддержания нормального гормонального гомеостаза в различные возрастные периоды, поскольку являются непосредственными предшественниками в процессах биосинтеза эстрогенов у женщин. Андрогены действуют на многие органы и ткани, связываясь со специфическими клеточными рецепторами (геномный механизм). Рецепторы к тестостерону обнаружены в важнейших областях головного мозга, участвующих в регуляции настроения, поведения, половой функции и когнитивных способностей: коре, амигдалярном комплексе, гиппокампе, преоптической области, гипоталамусе и др. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что уровень тестостерона в гипоталамусе в 10 раз превышает таковой эстрадиола, что подтверждает существенную роль андрогенов в терморегуляции. Большинство периферических органов и тканей: костная ткань, молочные железы, сальные железы и волосяные фолликулы, скелетные мышцы, жировая ткань, наружные половые органы и др. также богаты андрогенными рецепторами. В связи с этим, андрогены оказывают значительное влияние на плотность кости, массу и силу мышц, распределение жировой ткани, мышечную силу, продукцию сальных желез, настроение, энергию, сексуальное желание, познавательную функцию и ощущение общего благополучия. Помимо геномного механизма, они могут оказывать модулирующее влияние на те органы и ткани, в которых имеется фермент ароматаза, путем преобразования в эстрогены.
В норме, у взрослых мужчин уровень тестостерона в крови составляет от 300 до 1 000 нг/дл, у женщин по данным разных авторов — от 20-50 до 80-120 нг/дл, т.е. примерно в 10 раз ниже. В связи с тем, что физиологические уровни андрогенов у женщин значительно ниже, чем у мужчин, даже небольшое нарушение образования или обмена андрогенов может приводить к развитию у них андроген-дефицитного состояния. В Принстоне (США) в 2001 г. была созвана Международная конференция по вопросам дефицита андрогенов у женщин. Участники Конференции выработали Консенсус по вопросу влияния андрогенов на общее состояние здоровья женщин. Определение «дефицит андрогенов (ДА) у женщин» был предложен как новый описательный или диагностический термин для характеристики этого нарушения.
Биосинтез андрогенов у женщин
Термин «андроген» в целом применим к классу C19 стероидов, которые образуются в гонадах и надпочечниках у лиц обоего пола (см. рис. 1) и включают тестостерон (T), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С), андростендион (A), и 5 a-дигидротестостерон (ДГТ). У женщин, приблизительно равное количество Т (25 %) и А (50%) образуется в яичниках и надпочечниках, а остальная часть — в различных тканях на периферии, в основном, в жировой ткани. Что касается так называемых «-андрогенов» (дельта-андрогенов), — ДГЕА и ДГЕА-С, то около 70-80% от их общего количества продуцируется в надпочечниках, затем основная их часть на периферии путем конверсии превращается в А, Т, ДГТ и эстрогены. Секреция андрогенов яичниками и надпочечниками стимулируется ЛГ и АКТГ, соответственно, в дополнение к другим внутрижелезистым механизмам. Из андрогенных стероидов T и ДГТ имеют самую мощную биологическую активность. У молодых здоровых женщин ежедневная продукция Т в организме составляет примерно 300 г, т.е. около 5% от таковой у мужчин, при этом около 98% этого гормона находится в связанном с белками состоянии, в основном, с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС).
Рис. 1. Образование андрогенов у женщин в репродуктивном периоде

В зависимости от уровня поражения возможны следующие причины ДА у женщин:
1. Яичниковая (химио- или лучевая терапия, овариэктомия). При удалении яичников происходит не только резкое снижение эстрогенов, но и андрогенов. Их значения снижаются приблизительно на 50% уже в первые 24-48 часов после операции.
2. Надпочечники: надпочечниковая недостаточность или адреналэктомия.
3. Гипоталамо-гипофизарная система (гипопитуитаризм).
4.Медикаментозная, т.е. связанная с приемом лекарственных средств (кортикостероидов, антиандрогенных препаратов, КОК, оральных препаратов для ЗГТ)
5. Идиопатическая.
Долгое время дискутировался вопрос, отмечается ли резкое снижение андрогенов у женщин с наступлением менопаузы. Полагают, что достаточно выраженное снижение продукции Т у женщин отмечается между 20 и 40 годами, а затем до 60 лет его уровень остается относительно стабильным. С наступлением менопаузы продукция Т постепенно снижается примерно с 250 до 180 г с учетом значительной индивидуальной вариабельности этого показателя. В этот период основная его часть образуется путем периферической конверсии из А и ДГЕА-С. В отличии от остальных половых стероидов продукция А в значительной мере не меняется и он обнаруживается в достаточно большом количестве в крови, оттекающей по яичниковой вене. Это связано с тем, что клетки межуточной (стромальной) ткани, ответственные за выработку андрогенов в яичниках на фоне развивающейся гипоэстрогении подвергаются некоторой пролиферации, оставаясь чувствительными к ЛГ, уровень которого растет. Постепенное снижение образования А в яичниках происходит лишь спустя многие годы после наступления менопаузы и, в конечном счете, оно осуществляется только в надпочечниках составляя примерно 50% от тех значений, которые определялись в репродуктивном возрасте. В поздней постменопаузе снижение уровня А и эстрона происходит параллельно. Снижение выработки в организме -андрогенов начинается уже после 30 лет, происходит постепенно, не зависит от срока наступления менопаузы и к 70 годам достигает примерно 20% от тех значений, которые отмечались в молодом возрасте.
Таким образом, на основании результатов современных доказательных исследований «миф» о резком снижении концентрации андрогенов после менопаузы можно считать развенчанным. В случае естественной менопаузы этот эффект не так резко выражен как после овариэктомии и зависит от исходного уровня андрогенов, который, как уже говорилось выше, значительно варьирует у различных женщин.

Клинические проявления ДА у женщин
К клиническим симптомам ДА относят: 1. ухудшение общего самочувствия или дисфорическое настроение (вплоть до депрессии); 2. постоянное, ничем необъяснимое чувство усталости; 3. сексуальная дисфункция (снижение либидо). Более противоречивыми являются данные о влиянии изменения уровня андрогенов на сексуальную функцию в переходном возрасте, поскольку уровень эстрогенов снижается, что может само по себе привести к развитию сексуальной дисфункции, и при этом отсутствуют четкие «нормативы» уровня андрогенов. У женщин в пременопаузе признаками ДА могут явиться вазомоторные жалобы или уменьшение влагалищной смазки при достаточной эстрогенной насыщенности организма и приливы, которые не купируются полностью на фоне монотерапии эстрогенами. Другие потенциальные признаки или симптомы ДА включают потерю кости, уменьшение мышечной силы, а также снижение познавательной функции или памяти. Косвенными признаками нарушения соотношения гормональных характеристик может быть изменение параметров тела. Для низкого уровня андрогенов характерно повышение соотношения жировой ткани в области бедра/туловище. Между 20 и 40 годами, а также во время беременности относительное доминирование эстрогенов может привести к развитию гиноидного ожирения.
Таким образом, ДА характеризуется комплексом симптомов — эмоциональных, когнитивных, сексуальных, а в долговременной перспективе — метаболических (изменение параметров тела и минеральной плотности костной ткани). Каждую женщину, которая обследуется по поводу остеопороза, нужно спрашивать, нет ли у нее симптомов депрессии, поскольку сочетание этих нарушений нередко отмечается у женщин с низкими значениями и эстрогенов и андрогенов (!). Однако, в связи с тем, что большинство симптомов ДА не являются специфическими и могут быть следствием других нарушений и заболеваний, для постановки диагноза нельзя опираться только на клинические симптомы.
Некоторые женщины с эндометриозом на фоне агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) предъявляют типичные для ДА жалобы (депрессия у 60%, ожирение по гиноидному типу, снижение либидо, потеря энергии, невозможность справляться с социальными проблемами и т.д.), что в определенной степени связано со снижением не только эстрогенов, но и Т.

Диагностика
Всестороннее клиническое обследование пациенток с предполагаемым ДА включает детальный сбор медицинского и психо-социального анамнеза, физический осмотр и лабораторные исследования.
Помимо наличия четких клинических проявлений диагностика ДА должна основываться еще на двух критериях. 1. Поскольку эстрогены также оказывают значительное влияние на настроение, психологическое благополучие и сексуальную функцию у женщин, диагноз ДА может быть поставлен только в случае достаточной эстрогенной насыщенности организма. Это касается как женщин репродуктивного возраста с нормальным менструальным циклом, так и женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ. 2. Отсутствие достаточно чувствительных проб для определения уровня андрогенов в низком диапазоне величин, характерных для женщин, а также общепринятого абсолютного порога, ниже которого диагностируется ДА, необходимо чтобы уровень свободного T был равен или ниже самой низкой квартили нормального диапазона для женщин репродуктивного возраста (20-40 лет) при наличии клинических симптомов и адекватного уровня эстрогенов. Выявление низких значений андрогенов служит дополнительным критерием для постановки диагноза ДА, тем не менее, не является достаточным основанием для его постановки в отсутствии других клинических признаков или симптомов.
Согласно консенсусу Международной конференции по вопросам ДА (2001 г.): 1. несмотря на многие источники продукции андрогенов, их общее содержание в организме лучше всего отражает концентрация общего Т. У женщин репродуктивного возраста с нормальным менструальным циклом определять Т лучше в утренние часы и в средней трети менструального цикла. Последняя рекомендация базируется на текущих знаниях циркадных ритмов продукции андрогенов в динамике менструального цикла, хотя фактический диапазон вариабельности, связанный с этими факторами до конца не изучен; 2. определение концентрации свободного T является «золотым стандартом» для исследования биодоступного, т.е. активного T у женщин. Индекс Свободного Тестостерона (ИСТ), который вычисляется по формуле: T/ГСПС коррелирует с уровнем свободного T и может использоваться для его оценки. 3. Поскольку только свободные фракции андрогенов являются биологически активными крайне важным является определение уровня ГСПС.
На образование ГСПС влияют многие факторы. Уменьшение концентрации эстрогенов примерно на 1/3 в ранней постменопаузе (позднее оно составляет уже 60-90%), в свою очередь приводит к снижению образования в печени ГСПС, а значит и уровня связанного Т и повышению содержания его свободных, биологически активных фракций, в связи с чем, ИСТ может наоборот увеличиваться. Путь введения экзогенных эстрогенов в виде ЗГТ оказывает различное действие на этот связывающий белок. По сравнению с трансдермальным оральное использование эстрогенов повышает уровень ГСПС, что у женщин, уже имеющих проявления ДА, может иметь клиническое значение. На уровень ГСПС оказывают влияние и другие факторы, так концентрация ГСПС, как правило, ниже при ожирении и гипотиреозе и повышается при ограничении питания, гипертиреозе, серьезных нарушениях функции печени. При назначении КОК и ЗГТ per os уровень ДГЭА-С и Т снижается на 23 и 42%, соответственно. Помимо воздействия на ГСПС, уменьшение содержания Т под воздействием экзогенных эстрогенов связано с их влиянием на концентрацию ЛГ, а снижение уровня ДГЭА-С — c непосредственным их воздействием на надпочечники.
Как уже говорилось выше, ДГЭА-С — один из самых главных показателей продукции андрогенов в надпочечниках у женщин. Пробы для определения ДГЭА-С, используемые в настоящее время являются надежными, и при этом отсутствуют колебания уровня этого гормона в динамике менструального цикла и в течение дня. Уровень ДГЭА-С необходимо измерять, если возникают определенные сомнения относительно возможной надпочечниковой причины ДА.
Рекомендации. В ходе работы вышеупомянутой Международной конференции был выработан алгоритм обследования женщин с предполагаемым ДА (см. приложение). В первую очередь, следует убедиться, что симптомы, характерные для ДА, не обусловлены дефицитом эстрогенов. При нормальном уровне эстрогенов в организме появление характерных симптомов ДА может быть связано с одним или несколькими из перечисленных ниже соматических, эндокринных или психиатрических заболеваний: гипo- или гипертиреоз; метаболические/пищевые нарушения (например, дефицит железа или витамина D); эндогенная депрессия; синдром хронический усталости; высокий уровень психосоциального стресса или конфликтные отношения с окружающими и др. Важно помнить, что ДА может сосуществовать с любыми из описанных выше нарушений. Известно, что женщины страдают депрессией в 2-3 раза чаще, чем мужчины, что указывает на то, что половые гормоны могут быть вовлечены в патогенез этого расстройства. Помимо низких значений эстрогенов, низкий уровень Т может стать причиной депрессии и снижения ощущения общего благополучия у женщин.
При выявлении низких уровней андрогенов, следует прежде всего исключить ятрогенные причины. Препараты различных групп, которые широко используются в клинической практике, могут способствовать развитию ДА у женщин: 1. антидепрессанты группы ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин), а также других групп (амитриптилин, имипрамин и др.); седативные препараты (барбитураты, бензодиазепины), алкоголь и наркотические средства; 2. антигипертензивные препараты из группы бета-адреноблокаторов (пропранолол, атенолол и др.) и блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, исрапидин); диуретики (спиронолактон); 3. гормональные средства (эстрогены, прогестагены, антиандрогены, кортикостероиды); 4. антибиотики (кетоконазол).
Из прогестинов с антиандрогенными свойствами в клинической практике наиболее часто используются хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат и диеногест. Механизмы их потенциального антиандрогенного эффекта следующие:
1.Повышение уровня ГСПС путем стимуляции его синтеза;
2.Конкурентное подавление 5a-редуктазы, фермента превращающего Т в ДГТ в коже;
3.Снижение продукции в яичниках А и Т;
4.Снижение образования ДГЭА-С.
Наболее сильным антиандрогеном является ципротерона ацетат, 40% этой активности обладает диеногест, а 30% — хлормадинона ацетат.
Возникновению ДА способствуют также нервная анорексия и различные иммунологические нарушения, связанные с длительным приемом кортикостероидных препаратов (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.) По-видимому, основной причиной дефицита андрогенов при этих заболеваниях является надпочечник, хотя патофизиология этих нарушений до конца не ясна.
В связи с тем, что до сих пор в России, как и в большинстве стран мира, нет официально одобренных препаратов для заместительной терапии андрогенами у женщин с ДА, ведение таких пациенток представляет определенные трудности.
Наличие так называемых «остаточных» свойств производных 19-норстероидов, обладающих слабым андрогенным воздействием позволяет использовать их в составе препаратов для ЗГТ у женщин с ДА в перименопаузе (Климонорм, Цикло-прогинова, Трисеквенс). В постменопаузе к таким препаратам относятся Клиогест и Тиболон. При наличии выраженных сексуальных нарушений, тяжелого астено-депрессивного синдрома у пациенток с синдромом постовариэктомии даже при удаленной матке предпочтительнее использовать комбинированные препараты. К сожалению, на российский рынок перестал поступать Гинодиан-депо — депо-препарат для внутримышечных инъекций (4 мг эстрадиола и 200 мг прастерона энантата (дегидроэпиандростерона), который идеально подходил для женщин с ДА в постменопаузе и с синдромом постовариэктомии. Правильно подобранная ЗГТ оказывает комплексное, благоприятное воздействие на психовегетативные расстройства, метаболические процессы, препятствует изменению пропорций тела, улучшает социальную адаптацию и общее качество жизни.
В настоящее время полным ходом в нескольких странах идут клинические испытания с использованием препаратов тестостерона в виде инъекций, имплантов, пластырей или гелей, а также дегидроэпиандростерона с целью определения безопасности и эффективности различных методов терапии ДА у женщин. Согласно доступным клиническим данным, побочные эффекты (акне, увеличение веса, рост волос на лице и теле, понижение тембра, голоса, эмоциональные изменения, например, приступы гнева, агрессивность, неблагоприятные изменения липидного профиля) отмечаются крайне редко при применении андроген-заместительной терапии, если уровни андрогенов поддерживаются в пределах нормальных физиологических диапазонов. Возможно, следующая Международная конференция по вопросам ДА у женщин сможет предложить рекомендации по применению андрогенной терапии у женщин. Идеально, чтобы рекомендации по лечению этих нарушений у женщин базировались на результатах больших, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований.

Приложение
Алгоритм ведения женщин с дефицитом андрогенов (принятие решения)