Эндогенные половые гормоны и риск рака молочных желез

GynEndo Info, январь 2009

В.П. Сметник, Россия

Эндогенные половые гормоны и риск рака молочных желез
Во всем мире рак молочных желез является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием, после рака кожи он занимает второе место среди причин смертности в результате новообразований. Этиология рака молочных желез множественная и напрямую не связана с каким либо одним фактором, в том числе с эстрогенами. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют об очень сложном взаимодействии между различными влияниями на организм женщины, включая эффекты экзогенных и эндогенных гормонов, и индивидуальными генетическими характеристиками.

Оральные контрацептивы и риск рака молочных желез
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — наиболее распространенные эффективные средства, применяемые для регуляции рождаемости. Известны множественные благоприятные эффекты КОК, но многие вопросы остаются до конца не проясненными, в частности, касающиеся возможного влияния КОК на развитие рака. Во многих эпидемиологических исследованиях не обнаружено взаимосвязи между применением оральных контрацептивов и повышением риска рака молочных желез. В одном из них (исследование случай-контроль) выявлено повышение относительного риска этого заболевания до 1,4 у женщин, применявших оральные контрацептивы более 12 лет, по сравнению с теми, кто никогда их не использовал (22). Это повышение риска согласуется с результатами систематического анализа ряда эпидемиологических работ, показавшего небольшое, но статистически значимое повышение относительного риска этого заболевания (до 1,24) у женщин, принимающих оральные контрацептивы в настоящий момент (5). Однако эти результаты были подвергнуты критике, поскольку только небольшое число женщин, включенных в анализируемые исследования, когда либо применяли КОК (40%), а также отсутствовали результаты длительного наблюдения за пациентками, что необходимо для подтверждения существования долговременных эффектов оральных контрацептивов.
По-видимому, экзогенные эстрогены не повышают риск рака молочных желез у женщин, не имеющих неблагоприятной наследственности по раку молочных желез. Возможно, прием оральных контрацептивов может несколько повысить его у носительниц мутации гена BRCA ½ по сравнению с общей популяцией женщин (21), хотя эта точка зрения не получила подтверждения в выполненном позднее исследовании E. Lee и соавт. (15).
Результаты двух крупных исследований еще раз убедительно показали, что применение оральных контрацептивов не повышает риск рака молочных желез в последующем (11, 15). Ключевые результаты этих работ свидетельствуют об отсутствии повышения риска рака молочных желез у женщин, принимающих оральные контрацептивы в настоящий момент (ОР, 1.0; 95% ДИ, 0.8-1.3), и у тех, кто получал их прежде (ОР, 0.9; 95% ДИ, 0.8-1.0), также не было выявлено взаимосвязи между продолжительностью терапии и дозами эстрогенов.
У большинства женщин польза от приема оральных контрацептивов перевешивает абсолютные показатели незначительного повышения риска рака молочных желез, которое может наблюдаться в ряде случаев (2, 7)
Позднее M.M. Lech и соавт. представили анализ многочисленных данных литературы последних лет, касающихся взаимосвязи между КОК и канцерогенезом в различных органах. Существование возможной корреляции между оральными контрацептивами и раком молочных желез не было убедительно подтверждено (14). В США Gill и соавт. провели популяционное исследование случай-контроль частоты рака молочных желез in situ среди чернокожих и белых американок в возрасте 35-64 лет, проживающих в районе Лос Анжелеса. Случаи (n = 567) включали женщин с недавно диагностированным раком молочных желез in situ, а контрольную группу составили женщины (n = 614), которые попали в эту выборку случайным образом путем набора телефонного номера между 1 марта 1995 г. и 31 мая 1998 г. Все участницы должны были иметь маммограммы, полученные в течение ближайших 2 лет перед постановкой диагноза рака молочных желез или перед включением в группу контроля. Согласно полученным данным, применение оральных контрацептивов не было связано с повышением риска рака молочных желез in situ (ОР = 1.04, 95% ДИ (0.76-1.42). Не отмечено повышения риска с увеличением продолжительности приема КОК. Не было также выявлено корреляции между риском рака молочных желез in situ и использованием оральных контрацептивов перед первой беременностью, закончившейся родами, возрастом, в котором был начат прием оральных контрацептивов или промежутком времени, прошедшим после прекращения последнего приема КОК. Доза эстрогена, возраст, раса или наличие родов в анамнезе также не оказывали модулирующего влияния на этот риск (9).
Взаимосвязь возраста женщин с раком молочных обычно изучается в исследованиях, посвященных этиологии, прогнозу и методам лечения рака молочных желез. Так, отсутствие родов в анамнезе, избыточный вес и прием оральных контрацептивов снижали риск у молодых женщин, но повышали его у женщин более старшего возраста. (13).
M. Vessey и D. Yeates в своей статье представили обновленные данные, которые впервые были доложены еще в 1981 году, касающиеся взаимосвязи между КОК и доброкачественными заболеваниями молочных желез, особое внимание авторы уделяли препаратам с содержанием эстрогенов < 50 мкг. Исследование Ассоциации Планирования Семьи Оксфорда (Oxford-Family Planning Association Study) включало 17 032 женщин, применявших различные методы контрацепции, которые были рекрутированы из 17 клиник планирования семьи между 1968 и 1974 годами, последующее наблюдении за ними осуществлялось вплоть до середины 1994 года. В течение всего периода наблюдения среди других вопросов собиралась информация об изменении метода контрацепции и заболеваемости, подтвержденной данными медицинских карт. Анализ включал достаточное количество случаев [185 случаев фиброаденомы; 1361 случай хронической кистозной болезни; 650 случаев опухолевидных образований без постановки специфического диагноза]. Частота фиброаденомы и хронической кистозной болезни снижалась с увеличением продолжительности приема КОК, при этом наиболее сильной эта корреляция была у женщин, принимавших КОК в последнее время. Убедительный защитный эффект в отношении молочных желез отмечался на фоне КОК, содержащих эстрогены в различных дозах: >50 мкг, 50 мкг и < 50 мкг, но не при приеме мини-пили (23).

Индукция овуляции и риск рака молочных желез
Рак молочных желез является классической моделью гормонально-зависимого новообразования. Поскольку лекарственные средства, применяемые с целью индукции овуляции, входящей в процедуру ЭКО, повышают уровни эндогенных половых гормонов, определенное беспокойство вызывает наличие возможной взаимосвязи между проведением ЭКО и риском развития рака молочных желез.
M. Salhab и соавт. представили обзор данных 11 когортных исследований и 4 исследований случай-контроль, в которых изучалась возможная взаимосвязь между ЭКО и риском рака молочных желез. В этих исследованиях не было выявлено статистически значимой корреляции между проведением этой процедуры и раком молочных желез, а в одном из них фактически отмечено достоверное снижение риска заболевания на фоне чХГ у женщин с максимальной величиной индекса массы тела вне беременности менее 27.5. Сочетанный анализ данных когортных исследований, включавших в целом 60 050 женщин, получавших средства для индукции овуляции в ходе ЭКО, не выявлено статистически значимой корреляции между этой терапией и повышением риска рака молочных желез (число случаев против ожидаемых: 601 против 568, для всех данных относительный риск [ОР] = 1.06, P = 0.337). В исследованиях случай-контроль приняли участие 11 303 женщин с раком молочных желез и 10 930 женщин составили группу контроля. Женщины, у которых был диагностирован рак молочных желез, несколько реже подвергались процедуре ЭКО (2.2% против 2.5%, для всех данных ОР = 0.88, P = 0.231). В одном исследовании было выявлено повышение риска рака молочных желез у женщин, получавших лечение по поводу бесплодия, однако оно достигало границы статистической достоверности только среди женщин с неблагоприятной наследственностью. В другом исследовании было продемонстрировано, что частота рака молочных желез была выше ожидаемой в течение первого года применения лекарственных средств для лечения бесплодия, что, возможно, определялось стимулирующим влиянием суперовуляции на уже существующие опухоли или новообразования чаще выявлялись в ходе обследования при проведении индукции овуляции. В зависимости от типа применяемого по поводу бесплодия лечения получены противоречивые результаты в отношении риска рака молочных желез. В целом, нет доказательных данных, что индукция овуляции в ходе ЭКО повышает риск рака молочных желез (19).

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочных желез
Гормональная терапия является наиболее эффективным методом для купирования климактерических симптомов. Постоянные споры, которые ведутся вокруг гормональной терапии, оставляют многих женщин в замешательстве. Гинекологи хорошо знают об общеизвестном благоприятном влиянии гормональной терапии, однако эти знания входят в противоречие с некоторыми новыми данными о негативных эффектах этой терапии, при этом нередко отсутствуют четкие рекомендации, как их интерпретировать. Женщины, принимающие ГТ, в большей мере обеспокоены ее возможной взаимосвязью с раком молочных желез. Предварительные результаты Исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI) выявили некоторое повышение риска рака молочных желез в группе женщин, получавших комбинированную терапию. Эта информация вынудила многих врачей и пациенток отказаться от ГТ. Однако углубленный анализ крупномасштабных клинических исследований продолжался, результатом чего явилась публикация в 2008 году Заявлений Международного общества по менопаузе (International Menopause Society), Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society) и Североамериканского общества по менопаузе (North American Menopause Society). Главный посыл этих Заявлений — риск рака молочных желез зависит от возраста женщин и продолжительности постменопаузы, у женщин в возрасте 50-59 лет и с продолжительностью постменопаузы менее 10 лет, преимущества ГТ максимальны, а риски оказались минимальными. Ре-анализ данных показал, что в когорте участниц WHI, получавших в течение 5 лет комбинированную эстроген/прогестагенную терапию, отмечено незначительное повышение риска, составившее 8 дополнительных случаев заболевания на 10,000 женщин/лет. Риск не возрастал у женщин, начавших прием гормональной терапии впервые (ОР — 1,09, 95% ДИ 0,86-1,39) (4, 6, 10, 18, 20). В той ветви WHI, где использовалась монотерапия эстрогенами, не отмечено повышения риска рака молочных желез в течение 7 лет, более того, наблюдалось на шесть случаев инвазивного рака меньше на 10,000 женщин/лет (ОР=0,77, 95% ДИ 0,59-1,01) по сравнению с участницами контрольной группы. Риск инвазивного рака молочных желез был достоверно ниже у женщин, начавших терапию впервые (1, 20). В наблюдательных исследованиях незначительное повышение риска заболевания наблюдалось на фоне монотерапии эстрогенами только в случае продолжительной терапии (3, 6).
Во французском когортном исследовании E3N взаимосвязь между приемом комбинации эстрогенов/прогестагенов и повышением риска рака молочных желез значительно варьировала в зависимости от типа прогестагена: относительный риск составил для эстрогена-прогестерона 1.00 (0.83-1.22) , для эстрогена-дидрогестерона — 1.16 (0.94-1.43) и для эстрогена в комбинации с другими прогестагенами — 1.69 (1.50-1.91). В этом исследовании не было выявлено значимой корреляции между риском заболевания и путем введения эстрогенов (перорально или трансдермально). Эти результаты свидетельствуют о том, что выбор прогестагенного компонента в составе комбинированного режима ЗГТ важен в отношении риска рака молочных желез (8).
В открытом проспективном рандомизированном исследовании, выполненном Heikkinen и соавт. риск рака молочных желез в течение 10 лет применения различных режимов ЗГТ не повышался и был ниже, чем в популяции в целом (12). В случае диагностирования рака молочных желез у женщин, применявших ЗГТ, снижался уровень смертности (10, 17).
Можно сделать заключение, что использование экзогенных эстрогенов не повышает риск рака молочных желез, если она была подобрана индивидуально, назначена в правильные сроки (в пери- и ранней постменопаузе) по четким показаниям.

Ссылки
1.Anderson G.L., Chlebowski R.T., Rossouw J.E et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin // Maturitas. — 2006. — Vol. 55. — P. 103-115.
2.Casey PM., Cernan JR., Pruthi S. Oral contraceptive use and the risk of breast cancer // Mayo Clin Proc. — 2008. — Vol. 83 (1). — P. 86-91.
3.Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, et al. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer // Arch Intern Med. —  2006. — Vol. 166. — P. 1027-1032.
4.Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial // JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 3243-3253.
5.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer // Lancet. — 1997. — Vol. 350. — P. 1047 — 1059.
6.Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of The North American Menopause Society // Menopause. — 2008. — Vol. 15 (4). — P. 584-603.
7.Foidart JM., Desreux J., Pintiaux a et al. Hormone therapy and breast cancer risk // Climacteric. — 2007. — Vol. 10 (2). — P. 54-61.
8.Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study // Breast Cancer Res Treat. — 2008. — Vol. 107 (1). — P. 103-111.
9.Gill JK., Press MF., Patel AV. et al. Oral contraceptive use and risk of breast carcinoma in situ (United States) // Cancer Causes Control. — 2006. — Vol. 17 (9). — P. 1155-1162.
10.Gompel A., Rozenberg S., Barlow DH, the EMAS board members. The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy // Maturitas. — 2008. — Vol. 61. — P. 227-232
11.Hankinson SE., Colditz GA., Manson JE. et al. A prospective study of oral contraceptive use and risk of breast cancer (Nurses’ Health Study US) // Cancer Cases Control. — 1997. — Vol. 83. — P. 65-72.
12.Heikkinen J, Vaheri R, Timonen U. A 10-year follow-up of postmenopausal women on long-term continuous combined hormone replacement therapy: Update of safety and quality-of-life findings// J Br Menopause Soc. — 2006. — Vol. 12(3). — P. 115-125.
13.Jatoi I, Anderson WF, Rosenberg PS. Qualitative age-interactions in breast cancer: a tale of two diseases // Am J Clin Oncol. — 2008. — Vol. 31(5). — P. 504-506.
14.Lech MM, Ostrowska L. Risk of cancer development in relation to oral contraception // Eur J Contracept Reprod Health Care.- 2006. — Vol.  11 (3). — P. 162-168.
15.Lee E., Ma H., McKean-Cowdin R. et al.  Effect of Reproductive Factors and Oral Contraceptives on Breast Cancer Risk in BRCA1/2 Mutation Carriers and Noncarriers: Results from a Population-Based Study // Cancer Epidem Biomark Prev. — 2008. — Vol. 17. — P.  3170-3178.
16.Marchbanks PA., McDonald JA., Wilson HG et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer // N Engl J Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 2025-2032.
17.Newcomb PA, Egan KM, Trentham-Dietz A, et al. Prediagnostic use of hormone therapy and mortality after breast cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. —  2008. — Vol. 17. — P. 864-871.
18.Pines A., Sturdee DW., Birkhäuser MH. et al. HRT in the early menopause: scientific evidence and common perceptions Summary of the First IMS Global Summit on menopause-related issues March 29-30, 2008 // Climacteric. — 2008. — Vol. 11(4). — P. 267-272.
19.Salhab M, Al Sarakbi W, Mokbel K. In vitro fertilization and breast cancer risk: a review // Int J Fertil Womens Med. — 2005. — Vol. 50 (6). — P. 259-266.
20.Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 1647-1657.
21.Ursin G., Henderson BE., Haile RW.et al. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA ½ mutations more than in other women? // Cancer Res. — 1997. — Vol. 57. — P. 3678-3681.
22.Ursin G., Ross RK., Sullivan -Halley J et al.  Use of oral contraceptive use and risk of breast cancer in young women // Breast Cancer Res Treat. — 1998. — Vol. 50. — P. 175-184.
23.Vessey M, Yeates D. Oral contraceptives and benign breast disease: an update of findings in a large cohort study // Contraception.- 2007. — Vol. 76 (6). — P. 418-424.
© International Society of Gynecological Endocrinology — n. 29 January 2009