Эндокринология первого триместра беременности (возможные причины самопроизвольных выкидышей и терапия этих состояний)

Информационный материал подготовлен д.м.н. Л.А. Марченко и к.м.н.
Л.М. Ильиной для рассылки членам АГЭ в I кв. 2006 г. по материалам
диссертационной работы Ревишвили Н., ряда зарубежных Руководств
по репродуктивной медицине и статей в научных журналах

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ ПЕРВОГО ТРИМЕСТРА БЕРЕМЕННОСТИ
(возможные причины самопроизвольных выкидышей и терапия этих состояний)

В настоящее время результаты многих исследований, направленных на изучение факторов риска привычных потерь беременности на ранних ее сроках, а также применения различных методов лечения в зависимости от выявленных нарушений крайне противоречивы. Частота привычных потерь беременности в естественных циклах составляет около 20% и зависит от возраста женщины.
При использовании кломифена средняя частота выкидышей составляет 24,2% (11,4-41,0%), а при применении гонадотропинов — 23,4% (9,4-40,0%). Согласно результатам, полученным в Германии в 2001 году при проведении in vitro фертилизации, средняя частота потерь беременности при переносе одного эмбриона составила 25,7 %, двух эмбрионов — 18,3%, трех эмбрионов — 22,5%. При этом с увеличением возраста женщин риск потери беременности возрастает, от 40 до 49 лет этот показатель составляет 32,3-66,6%, соответственно. Частота хромосомных аномалий плодного яйца особенно велика при выкидышах, происшедших в первые 6-8 недель беременности, достигая 86,5%, и также коррелирует с возрастом женщины
До недавнего времени основной причиной самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности считалась недостаточная продукция прогестерона. В последние годы полагают, что ключевая роль в генезе привычных потерь беременности принадлежит нарушению иммунологического «распознавания» плодного яйца материнским организмом, что обусловлено HLA (human leukocyte antigens) несовместимостью супругов и недостаточным образованием блокирующих антител. К другим причинам привычных потерь беременности относят: наличие антифосфолипидных антител и наследственной тромбофилии; повышение цитотоксичности клеток натуральных киллеров (natural killers (NK); изменение цитокинового профиля, а именно соотношения провоспалительных клеток Т-хелперов типа 1 (Th1) к противовоспалительным Th типа 2 клеткам (Th1/Th2). Известно, что выработка эмбриотоксических антител опосредована через клетки Th 1 и NK клетки. Полагают, что при нормально развивающейся беременности иммунный ответ женского организма направлен на защиту эмбриона и заключается в образовании асимметричных антител, преобладании эффектов активации Th 2 лимфоцитов, в результате чего происходит подавление лимфоцитов Th 1 и не высвобождаются туморо-некротический фактор-2 (TNF 2) и интерлейкин 2, в результате чего NK клетки не трансформируются в эмбриотоксические клетки. Ключом в перестройке иммунных реакций организма в желаемом направлении является выделение "прогестерониндуцированного блокирующего фактора" (progesterone-induced blocking factor (PIВF).
Таким образом, эндокринные и иммунологические изменения, происходящие на ранних сроках развития беременности, являются взаимосвязанными. С этих позиций может быть объяснена необходимость использования прогестерона, вводимого в любых формах, для поддержки лютеиновой фазы и на ранних сроках беременности. Так, в эксперименте, при применении Дидрогестерона (Дюфастона) указанные эффекты подтверждены нарастанием уровней PIВF, Th 2 цитокинов и уменьшением продукции Th 1 цитокинов.
Эндокринологические факторы могут играть важную роль в патогенетических механизмах самопроизвольных выкидышей в первом триместре беременности. С одной стороны этот период времени ограничивается образованием и секрецией прогестерона и эстрадиола желтым телом, а с другой — моментом «переключения» продукции этих гормонов с яичников на плаценту. В результате нарушения «преемственности» функционирования желтого тела и плаценты может возникнуть относительный дефицит уровня эстрадиола и/или прогестерона, что может привести к раннему или позднему самопроизвольному аборту. Подтверждением этого является высокая частота прерывания беременности, полученной с использованием замороженных эмбрионов и, наоборот, снижение вероятности самопроизвольного выкидыша при многоплодной гестации. В последнем случае формируется большая по размеру плацента и достигается более высокий уровень гормонов.
Согласно данным экспериментальных исследований, выполненных на животных, а также на человеке, прогестерон является наиболее значимым для поддержания беременности гормоном. Доминирующая роль прогестерона объясняется тем фактом, что он защищает «инородное» плодное яйцо от неблагоприятного влияния иммунологических факторов. Кроме того, для нормального развития беременности важное значение имеет уровень эстрадиола.

Прогестерон и эстрадиол на ранних сроках беременности.
Источником прогестерона и эстрадиола являются желтое тело беременности и плацента. Важная роль желтого тела на ранних сроках беременности известна уже давно и подтверждена клиническими данными: удаление желтого тела оперативным путем до 8-й недели гестации или назначение антагониста прогестерона мефипрестона до 7 недели гестации (49 дней) приводит к прерыванию беременности.
Образование и секреция прогестерона и эстрадиола регулируется плацентарным чХГ, который продуцируется клетками сцинтиотрофобласта, уровень которого может быть определен в крови уже через 8 дней после оплодотворения или через 48 часов после имплантации плодного яйца. В отличии от чХГ уровень человеческого плацентарного лактогена (чПЛ), который также образуется в ткани трофобласта, начинает повышаться только на 7-8 неделе гестации. Раннее и резкое повышение уровня чХГ свидетельствует о превращении «обычного» желтого тела в желтое тело беременности, которое сопровождается также увеличением концентрации эстрадиола и прогестерона. Параллельно повышению уровня вышеперечисленных гормонов, возрастает также концентрация пролактина, в большей степени, благодаря изменению уровней половых стероидов. Было продемонстрировано, что в начале беременности временной интервал, в течение которого уровень чХГ удваивается, составляет 48 часов (до 2 000 мЕД/мл); при прогрессировании беременности время удвоения концентрации чХГ составляет уже 72 часа (от 2 000 до 6 000 мЕД/мл), при уровне чХГ  6 000 мЕД/мл — 96 часов. К 8-10 неделям гестации этот показатель составляет 80 000-100 000 мЕД/мл, затем постепенно снижается до 10 000 — 20 000 мЕД/мл и остается на этих значениях до конца беременности.
Причинами "не соблюдения" физиологических сроков удвоения уровня чХГ могут быть:
эктопическое расположение плодного яйца:
нарушение функции трофобласта;
нарушение процессов плацентации;
генетические нарушения.
Согласно данным Homan и соавт. уже на ранних сроках беременности по динамике роста уровня чХГ можно прогнозировать результаты ее последующего развития. Основной функцией чХГ является поддержка выработки желтым телом яичников прогестерона, пока плацента не возьмет на себя эту функцию.
Первое повышение уровня прогестерона наблюдается в фазе желтого тела, после имплантации плодного яйца. Позднее между 6 и 10 неделями отмечается плато и даже может наблюдаться некоторое снижение уровня прогестерона, которое в отдельных случаях бывает достаточно выраженным, затем до конца первого триместра беременности следует продолжительное повышение концентрации прогестерона. Постепенный «переход» продукции прогестерона, а также эстрадиола, от желтого тела к плаценте, так называемый «лютеоплацентарный переход» осуществляется между 7 и 11 неделями гестации, чаще завершается к 8-9 неделе. Что касается уровня 17-гидроксипрогестерона, то после его резкого повышения в момент образования и имплантации плодного яйца происходит постепенное снижение этого показателя к 7-8 неделе без последующего повышения.
Доказан широкий спектр эффектов прогестерона, свидетельствующий о его важной роли в процессах имплантации плодного яйца и развития беременности, а именно:
подготовка эндометрия к имплантации плодного яйца (секреторные превращения);
децидуализация эндометрия;
продукция в эндометрии важных белков (утероглобулинов): РАРР и РР14;
регуляция клеточного иммунитета;
стимуляция продукции простагландина Е2, который в свою очередь подавляет активность Т-клеток.
стимуляция пролиферации лимфоцитов на границе тканей плодного яйца и материнских тканей;
подавление клеточной цитотоксичности вследствие повышения уровня интерлейкина 2;
подавление активности Т-клеток и клеток-киллеров;
переход от Тh1 к Тh2 клеткам;
синтез индуцированного прогестероном блокирующего фактора PIBF;
подавление матричных металлопротеиназ.

Основные эндокринные причины самопроизвольных
выкидышей
Выделяют три группы эндокринных нарушений, которые могут приводить к самопроизвольным и/или привычным выкидышам: недостаточность желтого тела, нарушение прогестеронового лютеоплацентарного перехода, увеличение латентного периода начала продукции и секреции прогестерона плацентой.
При сравнении данных нормально и патологически протекающих беременностей, определяются различные концентрации прогестерона в сыворотке крови. На основании уровня прогестерона в циклах с использованием кломифена, можно предсказать нарушение беременности. По данным Long и соавт. более высокий уровень прогестерона (30 нгмл по сравнению с 10 нгмл в не леченных циклах) отличает нормально протекающие процессы гестации от нарушенных. Нарастающее повышение уровня прогестерона в сыворотке во многом отражает качество процесса гестации и дает возможность предсказать дальнейшее развитие беременности. Показано, что исход беременности (нормальная, эктопическая или анэмбриония) коррелирует с содержанием не только прогестерона, но и эстрадиола.
На Рис. 1 (см. Приложение) показаны эндокринные взаимоотношения в случае нормальных процессов гестации, а также при трех различных эндокринных состояниях, которые могут привести к ее нарушению во время первого триместра беременности, о которых упоминалось выше. На Рис. 1а продемонстрирована нормальная взаимосвязь секреции прогестерона желтым телом и плацентой. Как уже говорилось, переходный период длится от 7 до 11 недели гестации. В случае первичной недостаточности функции желтого тела (Рис. 1 b.) эта переходная «зона» простирается от 5 до 8 недель гестации. Концентрация прогестерона в этом случае ниже нормальных значений и в случае пролонгирования беременности начинает возрастать позднее, когда начинается его образование в плаценте. При проведении фолликулярной стимуляции и индукции овуляции уровни прогестерона и эстрадиола в переходный период между 7 и 11 неделями превышают таковые при спонтанной беременности и их снижение является более резким (Рис. 1c). С этим может быть связана реакция на спад гормонов в виде кровяных выделений из половых путей. Как уже отмечалось выше, третьим типом нарушения эндокринных взаимоотношений в этот период может быть замедленный переход от продукции и секреции прогестерона и эстрадиола желтым телом к плаценте (так называемый "отложенный" лютеоплацентарный переход) (Рис. 1d), что может явиться причиной поздних абортов, назначение прогестерона в таких случаях может послужить профилактикой преждевременных родов.

Гормональное лечение в первом триместре беременности
Таким образом, гормональное лечение для предотвращения выкидышей, обусловленных нарушением продукции и секреции половых гормонов, рекомендуется в следующих случаях:
недостаточность функции желтого тела, как в результате исходно низкого уровня прогестерона или прогестеронаэстрадиола на 4-5 неделе гестации, так и в случае вторичного, резкого снижения ранее повышенных концентраций прогестерона и эстрадиола к 11 неделе гестации;
регрессия гиперстимулированных яичников, сопровождающаяся снижением прогестерона и эстрадиола приблизительно до 11 недели гестации;
недостаточность плацентации и функции трофобласта от 11 до 20 недели гестации.
Замещение половыми гормонами во время беременности, сопровождающейся низкими значениями половых гормонов особенно важно у женщин с привычными потерями беременности на ранних сроках. Можно полагать, что причиной предыдущих выкидышей у этих женщин также послужили низкие значения половых гормонов.
В случае наступления беременности в результате фолликулярной стимуляции и индукции овуляции с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) или без таковых следует придерживаться следующих рекомендаций:
Поддержку лютеиновой фазы индуцированного цикла необходимо начинать через 2-3 дня после введения чХГ в циклах, предполагающих естественную фертильность и искусственное оплодотворение спермой мужа. В циклах ЭКО можно начинать применение препаратов со дня трансвагинальной пункции или через 2-3 дня после нее.
В качестве препарата целесообразно использовать натуральный микронизированный прогестерон (Утрожестан) 400-600 мг в сутки вагинально.
Нецелесообразно проводить мониторирование лютеиновой фазы индуцированного цикла и определение уровней эстрадиола и прогестерона в периферической крови на фоне используемой гормональной терапии, поскольку это не позволяет объективизировать полученные данные и не влияет на тактику лечения, а в то же время является дополнительной нагрузкой для пациентки.
Нецелесообразно производить подсчет и определение размеров желтых тел, а также измерять толщину эндометрия, так как эти показатели не коррелируют с уровнем гормонов.
Сочетание различных аналогов прогестерона и ХГ, а также путей их введения в лютеиновую фазу не повышает эффективность лечения, но при этом может приводить к развитию осложнений: увеличение риска гиперстимуляции при назначении чХГ, образование инфильтрата в местах инъекций при использовании масляного раствора прогестерона и т.д.
Не рекомендуется удваивать дозы гормональных препаратов при наступлении многоплодной беременности.
Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла чХГ возможна лишь при "бедном" ответе или монофолликулярном росте, т.е. при отсутствии риска синдрома гиперстимуляции яичников.

Согласно Позиции Королевского Общества акушеров-гинекологов Великобритании (июль 2002 г.) не следует использовать иммунотерапию у женщин с неясными причинами привычных потерь беременности. Гормональная терапия проводится у женщин с привычными потерями беременности на ранних сроках и низкими значениями половых гормонов, а также при резком снижении гормональных уровней во время беременности, наступившей в результате фолликулярной стимуляции и индукции овуляции с использованием ВРТ или без таковых.

Приложение
Рис.1. Возможные эндокринные взаимоотношения в первом триместре беременности

Лютеоплацентарный переход при нормально протекающей беременности (а) и при нарушении эндокринных взаимоотношений: недостаточность желтого тела (b); снижение уровня прогестерона после гиперстимуляции (с); недостаточность функции трофобласта в течение первого триместра беременности (d).
Пунктирные линии (Рис. 1 а-с) отражают нормальные значения прогестерона, продуцируемого желтым телом, а на Рис.1 d — нормальные значения плацентарного прогестерона.
По данным A.E. Schindler. Gynecol Endocrinol 2004;18:51-57