Гиперплазия эндометрия

Рассылка членам АГЭ в III-м квартале 2007 г. подготовлена
д.м.н. Г.Е. Чернуха на основе Руководства под ред. М.А. Пальцева и соавт., 2002 г.,
а также материалов журнала «Best Practice and Research Clin Obstet Gynecol».

ГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — это патологический процесс, затрагивающий его эпителиальный и стромальный компоненты и проявляющийся увеличением общего числа желез, а также различными изменениями фенотипических свойств клеток эндометрия.
В настоящее время диагноз «гиперплазия эндометрия» ставится только на основании гистологического исследования соскоба эндометрия с использованием диагностических критериев ВОЗ (1994 г.), в основе которых лежит оценка состояния эпителиального и стромального компонентов эндометрия.

Классификация гиперплазии эндометрия:
Гиперплазия без атипии:
Простая гиперплазия эндометрия: изменение формы и величины эндометриальных желез, нарушение их распределения, в строме возможна лимфоидно-лейкоцитарная инфильтрация и признаки расстройства кровообращения;
Сложная гиперплазия эндометрия(аденоматозная): усиление пролиферативных процессов в железистом компоненте эндометрия, характеризующихся, в основном, увеличением количества желез, изменением их формы и уменьшением стромального компонента.
Атипическая гиперплазия:
Простая атипическая гиперплазия: (ветвление желез, формирование папиллоподобных выростов в направлении просвета маточных желез, покрытых многоядерным цилиндрическим железитым эпителием, уплотнение стромы, явления стаза и формирование фибриновых тромбов в кровеносных сосудах.
Сложная атипическая гиперплазия (аденоматозная): дезорганизация и скученность маточных желез, цитотипические изменения тинкториальных свойств цитоплазмы клеток, тенденция к нарушению дифференцировки эпителиальных клеток, строма может быть представлена узкими прослойками соединительной ткани;
Полип эндометрия — опухолевидное образование доброкачественной природы, представляющее собой разрастание сосудов базального слоя эндометрия, формирующее ножку полипа, покрытого эпителием, как правило, без признаков функциональной активности. В России широко используется классификация, согласно которой, в зависимости от соотношения и характеристики эпителиального и стромального компонентов, различают полипы: железистые; железисто-фиброзные; фиброзные; аденоматозные; полипы, покрытые функциональным слоем эндометрия.
Для проведения этого исследования часто требуется высококвалифицированный врач-патоморфолог, специализирующийся в области гинекологической патологии, поскольку разделение ГЭ на две подгруппы: а. гиперплазия с низкой вероятностью малигнизации; б. интраэпителиальная неоплазия эндометрия, характеризующаяся уменьшением объема стромы и клеточной атипией, которую относят к настоящему предраковому состоянию, крайне важно для решения вопроса о последующем ведении пациенток.

Причинами развития ГЭ могут быть:
ановуляция и дефицит прогестерона;
нарушение процессов пролиферации;
подавление процессов апоптоза;
нарушение рецепторного фенотипа эндометрия.

Диагностика.
Выявлена четкая взаимосвязь между толщиной эндометрия, оцененной с помощью современного УЗИ, выполненного прибором экспертного уровня, и наличием патологии эндометрия. В репродуктивном возрасте УЗИ органов малого таза следует проводить только на 5-7 дни менструального цикла, при выявлении толщины эндометрия, превышающей 7 мм, рекомендуется проведение гистероскопии и биопсии эндометрия. Что касается женщин в постменопаузе с кровотечениями, то крупномасштабное, многоцентровое исследование показало, что в 100% случаев у женщин с раком эндометрия и в 95% случаев при гиперплазии эндометрия толщина эндометрия превышала 5 мм. Сходные результаты были получены при исследовании 168 пациенток в переходном периоде, которым УЗИ производилось непосредственно перед гистерэктомией, при этом «критическая» толщина эндометрия составляла 4 мм. В связи с этим, для решения вопроса о возможности консервативного лечения ГЭ необходимо получить адекватный образец эндометрия в ходе раздельного диагностического выскабливания шейки матки и полости матки для его гистологического исследования. Необходимо помнить о том, что у значительного числа женщин (до 50%) с атипической гиперплазией эндометрия, выявленной при гистологическом исследовании соскоба эндометрия, выполненного в ближайшее время, обнаружена инвазивная карцинома. Таким образом, диагностическая ценность этого метода исследования высока при выявлении карциномы, однако если на основе цитологического и гистологического исследования образца эндометрия найдена только его гиперплазия, это не означает полной достоверности диагноза и требуется тщательное динамическое наблюдение за этой пациенткой, регулярное проведение трансвагинального УЗИ органов малого таза, определение уровня онкомаркера рака яичников СА-125 по показаниям и др.

Лечение.
Врач гинеколог нередко следует девизу, сформулированному Halban еще 50 лет назад, при решении вопроса о лечении этой патологии: ГЭ — «не рак, но матку лучше удалить». Выбор метода лечения у женщин с ГЭ зависит от их возраста и типа гиперплазии. Более молодым женщинам с ГЭ без атипии, особенно не реализовавшим свою репродуктивную функцию, можно проводить консервативную терапию. К сожалению, дополнительные факторы, определяющие дальнейшее течение заболевания, позволяющие четко ответить на важный вопрос, какова вероятность превращения ГЭ в рак эндометрия у конкретной пациентки, до сих пор не известны. На сегодняшний день гистерэктомия считается окончательным методом лечения ГЭ у женщин в пери- и постменопаузе с тяжелой рецидивирующей ГЭ (даже без атипии), поскольку позволяет не пропустить злокачественного процесса и предотвращает развитие карциномы эндометрия в будущем.
Медикаментозная терапия при ГЭ должна быть направлена на формирование нормального ритма менструаций, устранение прогестерон-дефицитного состояния, уменьшение кровопотери путем подавления роста эндометрия и, главное, служить профилактикой рецидивов ГЭ. Для этих целей используют следующие препараты с учетом выявления простой или сложной (без атипии) ГЭ (см. Приложение):
— комбинированные оральные контрацептивы;
— прогестины (per os или в/мышечно);
— внутриматочная гормональная система (Мирена);
— другие препараты (даназол, гестринон, аналоги гонадотропин-рилизинг гормона).
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) иногда используют на первом этапе лечения ГЭ у пациенток с простой ГЭ, при этом предпочтение следует отдавать монофазным препаратам. С самого начала использования КОК было отмечено, что женщины на их фоне реже страдают меноррагиями (кровопотеря снижается примерно на 50%) и анемией. У 60-90% женщин наблюдается не только снижение интенсивности менструальной кровопотери, но и купирование болевого синдрома. Механизм лечебного действия КОК обусловлен блокадой синтеза гонадотропин-рилизинг гормона (Гн-РГ) и, как следствие, подавлением циклической секреции ФСГ и ЛГ, а также развитием ановуляции. Использование этих препаратов вызывает регресс пролиферативных процессов в первой фазе менструального цикла и неполноценную секреторную трансформацию — во второй. При длительном приеме КОК происходит инволюция железистого эпителия эндометрия, а нередко его атрофия, строма подвергается децидуальной трансформации (состояние «псевдобеременности»), степень выраженности которой зависит от типа и дозы гестагенного компонента. Существуют данные, что менструальная кровопотеря ниже при использовании препаратов с более высокой дозой прогестагена, в связи с этим предпочтение следует отдавать препарату Жанин, в составе которого доза прогестагена диеногеста превышает в два раза таковую, необходимую для контрацепции. Кроме того, полагают, что механизм действия диеногеста, который относят к разряду так называемых «гибридных» прогестагенов, может быть не просто прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным, что с успехом применяется также при лечении эндометриоза. Результаты изучения характеристики кровяных выделений показали, что интенсивность маточных кровотечений снижалась при его применении в 75% случаев, а у части женщин наблюдалось даже отсутствие менструальноподобной реакции. Исходя из основных целей, которые стоят перед гинекологами при лечении ГЭ наиболее целесообразным является непрерывный прием препарата на протяжении 3-4 месяцев с последующим 7 дневным перерывом. Подобный подход к лечению оправдан тем, что у многих женщин в течение 7 дневного перерыва в приеме КОК начинается созревание фолликулов. Сокращение или пропуск интервалов в приеме КОК приводит к более управляемому подавлению функции яичников и, следовательно, обеспечивает стабильную блокаду овуляции.
Прогестагены. В зависимости от выявленного типа ГЭ прогестагены применяются в различном режиме: при простой ГЭ, которая нередко связана с недостаточностью лютеиновой фазы, как правило, в циклическом режиме (во 2-ю фазу цикла в течение 12-14 дней в зависимости от типа прогестагена), что способствует секреторным преобразованиям эндометрия. Дюфастон (дидрогестерон) назначается в дозе 10 мг два раза в день в течение 14 дней, Утрожестан (микронизированный прогестерон) в дозе 300-400 мг в течение 14 дней, Норколют (норэтистерона ацетат) в дозе 5 мг в течение 10 дней. Преимуществом производных прогестерона, таких как Дюфастон и Утрожестан, является хорошая переносимость и отсутствие андрогенных эффектов — минимальное воздействие на метаболические процессы в организме, поэтому они предпочтительны у пациенток с дислипидемией и нарушением углеводного обмена. Пролонгированный режим использования вышеуказанных прогестагенов в тех же дозах с 5 по 25 дни цикла способствует ингибированию пролиферации. Цикл лечения не менее 3-6 месяцев, хотя прием препаратов в зависимости от переносимости и эффективности терапии может осуществляться до момента планирования желанной беременности. Пациентки с простой ГЭ, как правило, хорошо «отвечают» на терапию оральными прогестагенами. При сложной (аденоматозной) ГЭ или сочетанных формах патологии эндо- и миометрия лучше использовать непрерывный режим терапии, приводящий к блокаде гипофизарно-яичниковой системы, атрофии эндометрия и аменорее. Для этих целей используют депо-форму медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) в дозе 150-500 мг 1 раз в неделю внутримышечно. Способность прогестагенов вызывать регресс ГЭ доказана во многих исследованиях. Следует помнить, что женщины с неадекватной реакцией на терапию прогестагенами входят в группу риска развития рака эндометрия и им необходимо рекомендовать хирургическое лечение.
Левоноргестрел-рилизинг система (ЛНГ-ВМС) Мирена. В последние годы появились сообщения об успешном применении локальной терапии прогестагенами для лечения ГЭ путем использования ЛНГ-ВМС. Мирена имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с другими методами гормональной терапии благодаря получению надежного контрацептивного эффекта и лечебному воздействию ЛНГ на мио- и эндометрий при минимальных системных влияниях и относительно не высокой стоимости курса лечения. ЛНГ-ВМС относится к высокоэффективным методам лечения как простой, так и сложной ГЭ. К морфологическим изменениям, которые следует ожидать при воздействии ЛНГ-ВМС, относятся атрофия железистого компонента и децидуоподобная реакция стромы функционального слоя эндометрия. Базальный слой эндометрия не претерпевает подобной трансформации, так как он не является гормонально зависимым. Обнаруживаемые в редких случаях лимфоциты, нейтрофилы и гистиоциты являются нормальными компонентами эндометрия, такие признаки как инфильтрат воспалительных клеток и обызвествление стромы также могут быть проявлением локального ответа ЛНГ-ВМС и не требуют дополнительного лечения.
Следует подчеркнуть, что по разным данным ГЭ в 18,7-32,9 % случаев сочетается с лейомиомой матки (ЛМ). Существуют данные об успешном использовании ЛНГ-ВМС в качестве контрацептивного средства у женщин с ЛМ, указывающие на уменьшение размеров миоматозных узлов. Вместе с тем, известно, что рост миоматозных узлов определяется их рецепторным фенотипом (различной экспрессией прогестероновых рецепторов типа А и В) и может усилиться под влиянием эндогенного прогестерона и прогестагенов. В связи с этим нельзя исключить, что ЛНГ-ВМС у отдельных женщин может оказать различное влияние на пролиферативную активность в ткани миоматозных узлов. Согласно нашему опыту использования ЛНГ-ВМС у женщин с ЛМ отмечается увеличение, уменьшение или отсутствие изменений размеров миоматозных узлов примерно в равном процентном соотношении. При этом у каждой второй из них на фоне 6 месяцев терапии диаметр доминантного миоматозного узла существенно не менялся, а у каждой третьей женщины даже уменьшался. Лишь у каждой пятой пациентки выявлялась тенденция к росту миоматозных узлов, как правило, в первые месяцы терапии. Примерно у половины пациенток (45,8%) количество миоматозных не изменилось, у 37,5% женщин — достоверно уменьшилось, вплоть до их полного исчезновения, в остальных случаях (16,7%) отмечено появление новых миоматозных узлов.
Использование ЛНГ-ВМС у женщин с простой ГЭ в перименопаузе в некоторых случаях позволяет отказаться от хирургического лечения. Для молодых женщин, не реализовавших репродуктивную функцию, крайне важен факт сохранения фертильности, которая сразу же восстанавливается после ее удаления. Необходимо предупредить пациентку, что в первые несколько месяцев после введения Мирены могут отмечаться межменструальные кровяные выделения, что может более остро воспринимается женщинами, страдающими меноррагией, однако они носят преходящий характер.
Поскольку до настоящего времени отсутствуют объективные прогностические критерии оценки «реакции» миоматозных узлов на терапию прогестагенами необходим тщательный ультразвуковой мониторинг не только за состоянием эндометрия, но и за размерами и количеством миоматозных узлов на фоне оральных прогестагенов и ЛНГ-ВМС у женщин с ГЭ.
Препараты других групп.
Гестринон, являясь производным 19-нортестостерона, обладает антиэстрогенным, антипрогестагенным и андрогенным эффектом. При наличии миомы матки у пациенток с ГЭ размеры ее уменьшаются примерно на 70%, а аменорея развивается в 50% случаев. Стандартная доза составляет 2,5 мг (в некоторых случаях — 5 мг) 2 раза в неделю, хотя исследования последних лет показали, что и в дозе 1,25 мг 2 раза в неделю препарат может быть эффективным. Продолжительность лечения 6-9 месяцев. В связи с тем, что у большинства женщин отмечаются достаточно выраженные побочные реакции (акне, гирсутизм, прибавка веса) гестринон нельзя применять длительно.
Даназол (дановал) является синтетическим стероидом (производным 17 -этилстерона). Механизм его лечебного действия определяется «выключением функции яичников путем подавления овуляторного пика ЛГ и ФСГ (антигонадотропное влияние) без заметного снижения уровня базальной секреции указанных гонадотропинов (ГТ). Даназол назначают со 2-4 дня менструльного цикла по 200 мг два-три раза в день в течение 3-6 и реже 12 месяцев. Обычно прием даназола начинают с дозы 200 мг 2 раза в день (400 мг/сут.) и затем увеличивают дозу до 600 мг/сут. с целью добиться аменореи и уменьшения симптомов заболевания. Некоторые авторы рекомендуют делать перерыв в лечении после 6 месяцев использования на 1-2 месяца и затем продолжить еще на 6 месяцев. В связи с тем, что Даназол обладает умеренным андрогенным влиянием, в результате длительной терапии более чем у половины женщин могут отмечаться побочные эффекты: акне, себорея, приливы жара, а также увеличение веса.
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГн-РГ). Как известно, пульсирующее выделение ГнРГ поддерживает выработку ГТ. Введение а-ГнРГ приводит к снижению чувствительности рецепторов клеток аденогипофиза к ГнРГ, что вызывает уменьшение выделения ГТ с последующим развитием гипоэстрогении («псевдоменопауза»). Наиболее вероятный механизм действия а-ГнРГ на яичники состоит в прямом ингибирующем влиянии и уменьшении чувствительности к ГТ. В нашей стране зарегистрированы следующие аГн-РГ: золадекс (гозерелин-ацетат), декапептил депо и диферелин (трипторелин), люкрин (лейпрорелин), нафарелин и бусерелин и др. Более надежными для длительного применения являются депо-формы. Одна доза депо-препарата, содержащего 3,6 мг гозерелина, вводится подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней, а 10,8 мг — каждые 12 недель. Первая инъекция производится на 2-4 день цикла, а затем с интервалом 4 недели в течение 6 месяцев. Уже через 4 недели от начала приема препарата (после 1-й инъекции) у 90% пациенток, а спустя 8 недель у всех пациенток наступает аменорея. Курс лечения — не менее 3-6 месяцев. К сожалению, при назначении этих препаратов более 6 месяцев развиваются симптомы эстрогенного дефицита (приливы, диспареуния, деминерализация костной ткани и др.
В пре- и перименопаузе при наличии умеренно выраженных или тяжелых климактерических расстройств у женщин с простой ГЭ, а также у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе препаратом выбора является Климонорм, в состав которого в течение 12 дней каждого цикла лечения входит наиболее мощный прогестаген левоноргестрел в дозе 0, 15 мг.
Медикаментозный подход является начальным этапом в лечении ГЭ без атипии, особенно у молодых пациенток. Однако если заболевание носит рецидивирующий характер, выявляется отрицательная динамика в результатах гистологического состояния эндометрия, отсутствует эффект от адекватной консервативной терапии, пациенткам следует предложить оперативное лечение — гистерэктомию. В настоящее время при таких оперативных вмешательствах чаще используется лапароскопический, а не абдоминальный доступ. В последнее десятилетие постоянно совершенствуется техника резекции и удаления эндометрия, результатом которой является наступление аменореи. Существует три основных метода удаления эндометрия: лазерная аблация, диатермическая loop-резекция или диатермическая rollerball-аблация. По сравнению с гистерэктомией эти методы терапии обладают рядом преимуществ: реже наблюдаются послеоперационные осложнения, короче срок реабилитации и ниже стоимость лечения. Однако после проведения деструкции эндометрия с помощью этих методов требуется жесткое динамическое наблюдения за пациенткой с проведением трансвагинального контроля за состоянием матки, потому что всегда остается вероятность неполного удаления эндометрия.

Прогноз.
Риск развития рака эндометрия в зависимости от гистологической картины
эндометрия составляет: при простой ГЭ — 1-3%; при сложной (аденоматозной) ГЭ — 3-10%; при простой атипичной ГЭ — 10-20%; при сложной атипичной ГЭ — 22- 57%.

В связи с вышеизложенным, можно сформулировать следующие ключевые выводы для
практического врача:

целью лечения ГЭ является контроль симптомов, таких как кровотечения, боли, а главное, профилактика рецидивов, своевременное выявление сопутствующего инвазивного рака или предотвращение его развития в будущем;
клеточная атипия — единственный значимый признак возможного наличия инвазивного рака в сочетании с ГЭ, а также весьма вероятной персистенции, рецидивирования и прогрессирования процесса в сторону карциномы в случае использования консервативной терапии;
консервативная терапия приемлема только у молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию, особенно при отсутствии клеточной атипии. Для женщин более старшего возраста, а при наличии клеточной атипии безоговорочно, гистерэктомия является единственно возможным методом терапии.