ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ (тенденция к использованию парентеральных средств)

Информационный материал подготовлен д.м.н. Л.А. Марченко, к.м.н. А.А. Осиповой и к.м.н.
Л.М. Ильиной для рассылки членам АГЭ в IV кв. 2005 г. по материалам 12-го Всемирного Конгресса по Репродукции Человека (Венеция, Италия, 2005 г.,) ряда зарубежных научных журналов и статей В.Н. Прилепской и Н.М. Назаровой в ж. «Фарматека» №15, 2004, В.Н. Прилепской в ж. «Гинекология» №6, 2005

ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ
(тенденция к использованию парентеральных средств)

К настоящему времени для женщин разработано большое число разнообразных методов контрацепции, включающих гормональные средства (оральные контрацептивы, импланты, инъекционные препараты, пластыри и вагинальные кольца), внутриматочные спирали и внутриматочные системы, а также барьерные (женские презервативы, диафрагмы, колпачки и спермициды) и хирургические методы (перевязка труб).
При индивидуальном подборе контрацептивного средства приходится учитывать многие факторы: эффективность, безопасность, удобство, длительность, семейный и личный анамнез в отношении определенных заболеваний (например, тромбоэмболий) и, в конечном счете, предпочтение самой женщины. Безусловно, не последнюю роль при этом играет его стоимость. Однако следует иметь ввиду, что некоторые высокоэффективные методы контрацепции, такие как импланты, внутриматочные спирали и системы, которые на начальном этапе представляются наиболее дорогостоящими, в конечном счете, оказываются самыми дешевыми к концу периода их использования.
Современная гормональная контрацепция представляет не только новые медицинские возможности, но и приводит к значимым социальным переменам, являясь по сути, своеобразной «революцией» в репродуктивной медицине. Первый гормональный контрацептив в Западной Европе Ановлар, разработанный компанией Шеринг, появился в июне 1961 года. Сегодня, более 40 лет спустя это событие можно расценить, как изменение социального положения женщины и приобретение ею большей свободы, дающей возможность самой определять число детей, которых она хочет иметь и промежутки времени между их рождением. Сегодня невозможно представить современную женщину без гормональной контрацепции. Частота ее использования постоянно растет и к настоящему времени в странах Европы составляет: в Голландии — 52%; в Бельгии — 48,5%; во Франции — 42,4%; в Германии — 34,5%; в Великобритании — 30,5%; в Финляндии — 24,2%; в Австрии — 24,1%; в Италии — 19,1%; в Испании -17,5%; в России ~ 8%; в Греции — 3,5%. Эти цифры показывают, что в нашей стране имеются огромные резервы для расширения использования современных методов регуляции рождаемости.

Комбинированные оральные контрацептивы.
Наряду с надежным контрацептивным эффектом комбинированные оральные контрацептивы (КОК) обладают лечебным (меноррагии, эндометриоз и др.) и профилактическим эффектом (снижение рака яичников и матки, диспластических процессов молочных желез, воспалительных заболеваний органов малого таза, внематочной беременности, остеопороза и др.). Современные КОК не вызывают серьезных осложнений и поэтому могут применяться здоровыми женщинами вплоть до возраста менопаузы. К сожалению, число здоровых женщин в России неуклонно снижается. КОК могут вызывать такие осложнения со стороны циркуляторной и коагуляционной систем, как венозные тромбозы, тромбоэмболии, ишемический и геморрагический инсульты, инфаркт миокарда, у женщин к ним предрасположенных. Риск развития вышеперечисленных осложнений зависит от типа препарата и наличия факторов риска, к которым относятся возраст, курение, гипертензия, сахарный диабет, наличие нарушений в системе кровообращения в настоящее время или в анамнезе, гиперлипидемия и т.д. Особое внимание следует уделить выяснению неблагоприятного семейного анамнеза (инсульты, инфаркты у ближайших родственников в молодом возрасте — до 40 лет). В настоящее время высокодозированные КОК с содержанием этинилэстрадиола (ЭЭ)  35 мкг не используются, а применяются низкодозированные препараты с содержанием 30-35 мкг ЭЭ, микродозированные —  30 мкг, в последние годы появились так называемые «ультра-микродозированные» препараты (дозы ЭЭ — 15 мкг). Постоянно совершенствуются прогестагены, которые входят в состав КОК и обладают многочисленными преимуществами (диеногест, дроспиренон, тримегестон и др.).
В последнее время появился новый подход к назначению КОК. Пациенткам, которые не желают ежемесячных менструаций, у которых отмечается выраженная дисменорея, имеется подозрение на малую форму наружного эндометриоза можно рекомендовать так называемый «сезонный» режим (непрерывный прием препарата в течение 12 недель, перерыв 1 неделя). Примером такого препарата является Триместрал (30 мкг ЭЭ+ 150 мкг левоноргестрела (ЛНГ), которого пока нет на нашем рынке, поэтому в таком режиме можно использовать Жанин, принимая во внимание выраженное антипролиферативное действие диеногеста.

Мини-пили.
При наличии высокого риска тромботических осложнений и мигрени с аурой предпочтительнее использовать средства, не содержащие ЭЭ. В таких случаях препаратами выбора являются низкодозированные прогестагенные контрацептивы, так называемые «мини-пили»: Микролют, Эксклютон, новый препарат Чарозетте, в состав которого входит Дезогестрел в дозе 75мкг. Характеристики Чарозетте:
— высокоселективный прогестаген;
— надежный контрацептивный эффект, сравнимый с КОК (индекс Перля — 0,14);
— низкая частота побочных действий;
при этом отсутствие влияния на:
— либидо;
— метаболические параметры;
— лактацию, рост и развитие новорожденного;
однако, как и у всех мини-пили:
— слабый контроль менструального цикла.
У кого предпочтительнее использовать мини-пили:
кормящие матери;
наличие противопоказаний к эстрогенам;
эстрогензависимые побочные реакции на КОК;
старший репродуктивный возраст.
Хотя на протяжении последних десятилетий КОК постоянно совершенствовались, они все же не лишены ряда недостатков:
их необходимо принимать ежедневно, при этом желательно в одно и тоже время, при этом уровень стероидных гормонов в крови женщины существенно меняется на протяжении суток, что может явиться причиной ациклических кровяных выделений; по результатам одного крупного исследования 47% женщин пропускают прием одной и более таблеток, а 22% — двух и более в течение одного цикла;
они метаболизируются в желудочно-кишечном тракте (эффект «первичного пассажа через печень»);
их эффективность может быть снижена при расстройствах пищеварения, а также при одновременном приеме других препаратов.
Все это послужило основанием для разработки альтернативных методов и расширения возможностей индивидуального выбора наиболее приемлемого для конкретной женщины метода контрацепции. В настоящее время становится все более ощутимой тенденция к разработке средств для гормональной контрацепции, в которых используются другие пути введения гормонов: подкожный, инъекционный, трансдермальный, внутриматочный и интравагинальный.

Трансдермальные формы.
Одним из таких методов, предложенных в последнее время, стала трансдермальная контрацептивная система (накожный пластырь) Евра. Каждый пластырь содержит 600 мкг ЭЭ и 6 мг норэлгестромина; в системный кровоток в сутки поступает 20 мкг ЭЭ и 150 мкг прогестагена. В течение одного менструального цикла используются 3 пластыря, каждый из которых накладывается на 7 дней. Заменять пластырь необходимо в один и тот же день недели. Затем следует 7-дневный перерыв, во время которого наступает менструально-подобная реакция. Трансдермальная система Евра также эффективна, как и КОК, механизм ее контрацептивного действия аналогичен последним: подавление овуляции и повышение вязкости шеечной слизи. Эффективность Евра не зависит от места аппликации пластыря (живот, ягодицы, верхняя часть руки или торс), исключение составляют молочные железы. На нее не влияет также повышенная температура окружающей среды, влажность воздуха, физические нагрузки, водные процедуры и т.д.
Результаты клинических исследований, проведенных с 2000 по 2004 г.г., подтвердили не только высокую контрацептивную надежность Евра, но и хороший контроль цикла, отсутствие отрицательного влияния на АД, массу тела и гемостаз. Как показали сравнительные исследования, трансдермальное введение гормонов позволяет несколько уменьшить такие побочные реакции, нередко наблюдающиеся при приеме КОК, как головная боль, тошнота, масталгия и мастодиния: на фоне Евра тошнота наблюдалась у 16,8 % женщин, головные боли — у 21,1%, нагрубание молочных желез — у 22%, местные (кожные) реакции — у 17,4%. Примерно 6% женщин по разным причинам отказались от использования этого метода контрацепции.

Интравагинальные формы.
Влагалищный путь введения гормонов с контрацептивной целью обладает определенными преимуществами. Влагалище покрыто многослойным плоским неороговевающим эпителием, состоит из толстого слоя соединительной ткани, включающего большое количество эластичных волокон, характеризуется выраженной складчатостью, растяжимостью и богато васкуляризировано, поскольку как «муфтой» покрыто разветвленной системой артерий и вен. Крайне важно, что при применении влагалищных средств отсутствует эффект «первичного пассажа» через печень, так как венозная кровь из влагалища не попадает сразу в печеночный кровоток.
В 1991 г. было разработано и внедрено в клиническую практику контрацептивное кольцо НоваРинг, содержащее ЭЭ и прогестаген последнего поколения этоногестрел — активный метаболит дезогестрела. Индекс Перля — 0,65, механизм действия подобен КОК, в связи с чем, лечебные и протективные свойства также схожи с таковыми КОК. НоваРинг сделан из непористого, не адсорбирующего, гипоаллергенного материала (этинилвинилацетата), который не влияет на рН влагалища, и представляет собой эластичное кольцо диаметром 54 мм и толщиной 4 мм. НоваРинг относится к низкодозированным методам контрацепции, поскольку ежедневно из него выделяется строго дозированное количество гормональных веществ — 15 мкг ЭЭ и 120 мкг этоногестрела. Кольцо вводится во влагалище самой женщиной на 1-й день менструального цикла, используется в течение 21 дня, извлекается, после чего делается 7-дневный перерыв, в течение которого происходит менструально-подобное кровотечение.
В виду автономной иннервации верхней трети влагалища тактильная чувствительность этого участка значительно снижена, поэтому наличие кольца во влагалище не приносит женщине неудобства. У большинства женщин (97,2%) при применении НоваРинга не выявлено изменений в цитологической картине мазков с шейки матки, результатов Рар-теста, кольпоскопии и микробиоценоза влагалища.
Межменструальные выделения в виде «мазни» отмечаются не более, чем у 5,5% женщин и крайне редко служат причиной отказа от этого метода контрацепции. К возможным побочным эффектам относятся: головные боли — 5,8%, тошнота — 3,2%, нагрубание молочных желез — 2,6%, эмоциональная лабильность — 2,8%, дискомфорт при половых контактах — 1,8%.Фертильность восстанавливается быстро после прекращения использования этого метода контрацепции — в течение 1-2 месяцев.
Преимущества в сравнении с пероральными средствами:
— Отсутствие необходимости ежедневного приема;
Минимальная доза гормонов.
В сравнении с трансдермальным путем введения:
«Незаметный»;
Минимальная доза гормонов.

Внутриматочная система Мирена.
Мирена — инновационная гормональная контрацептивная система, в которой использована технология локального поступления гормона — ЛНГ непосредственно в орган-мишень — матку, появилась на зарубежном рынке в 1990 г. Мирена представляет собой надежный (индекс Перля — 0,01), обратимый метод контрацепции, рассчитанный на длительный период времени. Мирена — совершенно безопасное средство, которое имеет незначительные системные эффекты, поскольку ЛНГ выделяется локально в очень незначительной дозе (20 мкг в день).
В настоящее время Мирена широко применяется более чем в 100 странах мира, как надежный метод контрацепции у всех женщин, кроме того, в большинстве из них она разрешена для применения у пациенток с идиопатической меноррагией.
После 3-6 месяцев использования Мирены менструации становятся менее обильными, у значительного числа пациенток наступает аменорея ( у 20% к концу 5 летнего периода), при этом параллельно уменьшается болезненность менструаций. Убедительно показано, что эффективность Мирены значительно выше по сравнению с другими медикаментозными средствами (трансаминовая кислота, флубипрофен и норэтистерона ацетатата). Данные, полученные в ходе наблюдательных исследований показали, что в двух из трех случаев при использовании Мирены удается избежать гистерэктомии. При проведении сравнительных исследований выявлено, что качество жизни у женщин с меноррагией значительно возрастает, как на фоне Мирены, так и после произведенной гистерэктомии, однако трудно переоценить преимущество Мирены перед оперативными методами лечения, принимая во внимание крайне негативные психологические аспекты удаления матки у молодых женщин.
К неконтрацептивным преимуществам Мирены относятся:
снижение объема менструальной кровопотери, улучшение показателей гемоглобина и сывороточного железа у женщин, страдающих идиопатической меноррагией;
снижение роста миомы матки;
успешная альтернатива гистерэктомии и аблации эндометрия;
уменьшение дисменореи;
лечение эндометриоза;
лечение простой гиперплазии эндометрия.
использование в качестве прогестагена в составе ЗГТ.
Главными нежелательными эффектами при использовании Мирены являются нерегулярные кровянистые выделения из половых путей, которые могут отмечаться в первые месяцы. Крайне важно предварительно подготовить женщину к возможному появлению нерегулярных кровянистых выделений из половых путей, что значительно повышает приемлемость этого метода контрацепции. Это особенно касается женщин с идиопатической меноррагией. Также важно донести до женщины, что в случае развития аменореи, она не будет свидетельствовать о «преждевременной менопаузе» или наступлении беременности, репродуктивная функция у молодых женщин быстро восстанавливается после удаления системы. Примерно у 10% женщин отмечается появление увеличенных фолликулов в яичниках в течение первых 6месяцев, которые самостоятельно исчезают в течение первого года.
Итак, к характеристикам и преимуществам Мирены можно отнести:
длительный период использования (5 лет);
обратимость, быстрое восстановление фертильности после ее удаления;
самая низкая доза гормонов из известных ныне гормональных контрацептивных средств;
наличие дополнительных лечебных эффектов.
значительное снижение менструальной кровопотери, подтвержденное объективными методами исследования.

Подкожные импланты:
— Implanon (3 года) — суточная доза 60 мкг этоногестрела;
Judelle (3 года) — суточная доза 30 мкг ЛНГ.

Инъекционные формы:
Lunelle (1 инъекция в месяц) — 5 мг эстрадиола ципионата + 25 мг
медроксипрогестерона ацетата;
— Mesigyna (1 инъекция в месяц) 5 мг эстрадиола валерата + 50 мг норэтистерона
энантата

К сожалению, некоторые из вышеназванных контрацептивных препаратов пока не поступили на наш рынок, кроме того, отсутствует достаточная клиническая информация об эффективности и безопасности многих парентеральных средств, разработанных в последние годы. Тем не менее, можно предположить, что в случае высокой приемлемости, контрацептивной надежности, большинство из них составят достойную конкуренцию привычным и хорошо зарекомендовавшим себя оральным средствам.

Перспективы гормональной контрацепции:
использование новых прогестагенов, например производных 19-норпрогестерона тримегестона, несторона и др. Несторон характеризуется низкой биодоступностью ( 10%) при приеме per os, но обладает высокой активностью при использовании в виде имплантов, вагинальных колец или трансдермальных систем. Тримегестон обладает частичным антиминералокортикоидным эффектом, менее выраженным, чем у натурального прогестерона и дроспиренона.
возможное применение антипрогестинов (мифепристон, онапристон);
использование новых эстрогеновых молекул для КОК, например, микронизированного 17 -эстрадиола;
разработка новых путей введения гормонов. В Австралии в 2004 году прошел I фазу клинических исследований назальный спрей с нестороном (суточная доза — 1,2 мг, блокада овуляции — в 83%).
обнадеживающие результаты получены при использовании внутриматочной системы меньшего размера, выделяющей 10-14 мкг ЛНГ в день, у женщин в пери- и постменопаузе.