МИГРЕНЬ У ЖЕНЩИН (роль половых гормонов)

Рассылка подготовлена секретарем АГЭ, к.м.н. Л.М. Ильиной по материалам
статей Т.Г Вознесенской (РМЖ, 1999), О.В. Воробьевой (РМЖ. Неврология, 2004),
T. Vincent и соавт. (Headache, 2006;46 (1 и 3), L. Brookes (Medscape Cardiology, 2006;10 (2) и др.

МИГРЕНЬ У ЖЕНЩИН
(роль половых гормонов)

Мигрень относится к числу достаточно распространенных типов головной боли (ГБ). У женщин мигрень встречается в три раза чаще (в репродуктивном возрасте примерно у 27% женщин), чем у мужчин, и превышает частоту таких заболеваний, как сахарный диабет, остеоартрит и бронхиальная астма. Более чем у 50% женщин заболевание возникает впервые до 20 лет, нередко в период полового созревания. Как правило, обращаемость к врачам по поводу мигрени увеличивается в 20-25 лет и остается на этом уровне примерно до 40-летнего возраста. На частоту и характер проявлений заболевания оказывают значительное влияние гормональные изменения, происходящие в динамике менструального цикла, в процессе беременности, в перименопаузе, при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Помимо резкого снижения качества жизни, мигрень имеет важное медико-социальное значение, поскольку у женщин, страдающих определенными ее формами, в возрасте после 45 лет увеличивается риск ишемического инсульта.

Классификация.
Мигрень с аурой (классическая мигрень) встречается реже (примерно, у 20% всех пациенток с мигренью), чем мигрень без ауры (простая мигрень). У большинства пациентов аура, предшествующая приступу ГБ и длящаяся от 5 до 20 минут, бывает зрительной и проявляется в виде вспышек света, слепых пятен (скотом) или гемианопсии (выпадение одного из двух полей зрения). Реже наблюдаются такие преходящие неврологические симптомы, как парестезии, онемение языка, когнитивные нарушения (чаще афазия), панические расстройства («паническая» мигрень) и др.
Менструальная мигрень. Согласно определению Международного общества по головным болям, менструальная мигрень (ММ) — это мигрень без ауры, которая подразделяется на две подгруппы. 1. «истинная ММ» — приступы ГБ возникают исключительно в перименструальные дни (за 2 дня до менструации и первые три дня после ее начала); 2. «мигрень, связанная с менструацией» — в 2/3 менструальных циклов приступы ГБ возникают в перименструальные дни, но могут отмечаться и в остальные дни цикла. В популяции ММ встречается примерно в 3% случаев, но среди женщин, страдающих мигренью, этот процент гораздо выше: по разным данным мигрень, связанная с менструацией — в 35% — 51% случаев, а истинная ММ — в 7% — 19% случаев.

Этиопатогенез.
Показано, что в генезе приступа мигрени участвуют сосудистый, нервный и эндокринно-гуморальный механизмы. Большинство авторов указывают на наследственную предрасположенность к этому заболеванию, поскольку у 50-60% больных родители страдали истинной мигренью или различными формами вегетативно-сосудистых нарушений. Центральная нейроваскулярная дизрегуляция проявляется в развитии эндотелиальной дисфункции, нарушении метаболизма важнейших моноаминов мозга (особенно, серотонина) и эндогенной опиоидной системы и др. На эти механизмы половые гормоны оказывают выраженное модулирующее воздействие.
По-видимому, ММ является результатом «неадекватного» ответа ЦНС на «нормальные» сдвиги уровней половых гормонов, поскольку не было выявлено отличий в абсолютных значениях половых гормонов по сравнению с женщинами, страдающими мигренью, не связанной с менструальным циклом. В ряде работ, проведенных еще в 70-е годы прошлого века, было убедительно показано, что именно снижение уровня эстрогенов в поздней лютеиновой фазе (менее 45-50 пг/мл) является начальным звеном в цепи других нейрогуморальных сдвигов и играет роль пускового фактора приступа ММ. Внутримышечное введение эстрогенов (но не прогестерона) непосредственно перед началом менструации, а также назначение эстрогенов в виде пластыря или геля в перименструальные дни купирует приступ ММ.
У большинства женщин течение мигрени улучшается во втором и третьем триместрах беременности, а также с увеличением продолжительности постменопаузы. Однако при мигрени с аурой у некоторых женщин может отмечаться повышение частоты и тяжести приступов ГБ во время беременности, для которой характерен высокий стабильный уровень эстрогенов, а также при использовании КОК, содержащих высокоактивный синтетический эстроген этинилэстрадиол. Таким образом, при умеренном и высоком уровне эстрогенов может снижаться частота приступов мигрени без ауры и, наоборот, ухудшаться течение мигрени с аурой. По-видимому, триггерные механизмы двух подтипов мигрени различны.
Безусловно, резкое снижение уровня эстрогенов не является единственным патогенетическим звеном ММ. Известно, что уровень простагландинов (ПГ) в эндометрии к концу лютеиновой фазы цикла увеличивается в 3 раза (максимальная концентрация наблюдается в первые 48 часов менструации). Поступление значительного количества ПГ в общий кровоток в этот период может инициировать, помимо ГБ и болей внизу живота, тошноту, рвоту и другие симптомы. Некоторые исследователи полагают, что низкий уровень магния также может играть роль провоцирующего фактора, поскольку ионы магния принимают участие в функционировании мозговых сосудов и ЦНС, за счет высвобождения важнейшего вазодилятатора оксида азота, серотонина, а также ингибирования прохождения ионов кальция через мембранные каналы, кроме того, они являются кофактором многих важнейших ферментов. Есть данные о купировании приступа ММ при назначении препаратов магния за 15 дней до предполагаемой менструации.
Полагают, что снижение уровня половых гормонов в перименструальный период (поздняя лютеиновая и ранняя фолликулиновая фазы), способствующее повышению активности «возбуждающиего» нейротрансмиттера глутамата и, наоборот, снижению опиоидного, ГАМК-ергического и серотонинергического тонуса, а также повышение концентрации ПГ и дефицит магния играют основную роль в патогенетических механизмах ММ и повышают чувствительность организма к воздействию провоцирующих факторов. Появление мигрени с менархе, наличие ММ и предменструального синдрома в репродуктивном возрасте, развитие выраженных вазомоторных симптомов в пери- и постменопаузе свидетельствует о повышенной «чувствительности» таких женщин к изменению уровня половых гормонов.

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОК С МИГРЕНЬЮ
Изменение образа жизни:
регулярный, полноценный сон (необходимо избегать как недостаточного, так избыточного сна);
регулярное питание, исключая или уменьшая потребление продуктов, содержащих тирамин (шоколад, какао, орехи, цитрусовые, бобы, помидоры, сельдерей и сыры), алкогольных напитков (в том числе сухого вина, особенно красного, шампанского, пива)
регулярные занятия спортом (плавание, лыжи, ходьба, велосипед), которые должны приносить удовольствие.
Необходимо помнить, что хорошее настроение, положительные эмоции, умение расслабляться и противостоять стрессовым воздействиям предупреждает развитие мигренозных атак.

Медикаментозное лечение.
Лечение мигрени разделяют на две части: 1. купирование уже начавшейся атаки мигрени; 2. профилактические мероприятия в межприступный период.
1. У большинства пациенток с мигренью лечение сводится к купированию приступов. Следует отметить, что приступы ММ труднее поддаются лечению в отличии от тех, что не связаны с менструальным циклом. При выборе конкретной лекарственной формы для купирования мигренозной атаки целесообразно начинать с простых или комбинированных аналгетиков, а также нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен, парацетамол, метамизол и др.). Последние обладают местным (торможение медиаторов боли на уровне окончания чувствительных нервов) и центральным действием, ингибируя фермент циклооксигеназу, они угнетают синтез ПГ в центральных нейрональных синапсах, участвующих в передаче ноцицептивных (болевых) импульсов. При ММ нестероидные противовоспалительные средства назначают за 2-3 дня до предполагаемой менструации + все менструальные дни. Такую терапию можно отнести к разряду профилактической, при этом мощное местное воздействие этих препаратов на местном уровне способствует также купированию дисменореи и уменьшению кровопотери.
При отсутствии эффекта от вышеуказанных препаратов следует переходить к назначению эрготаминовых средств (дигидроэрготамин, дигидроэрготамина мезилат). Начальная доза составляет 1-2 мг эрготамина, при необходимости прием можно повторить через 30 минут, общая доза не должна превышать 5 мг за один приступ или 10 мг за неделю. Эффективность эрготаминовых препаратов выше при использовании парентеральных средств (ректальные свечи, назальный спрей). Следует помнить, что такие заболевания, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и заболевания периферических сосудов являются противопоказанием для назначения этих средств. В тяжелых случаях врачом-специалистом по головным болям назначаются селективные агонисты серотонина: суматриптан в дозе 50 мг (не более 3 таблеток в сутки с интервалом не менее часа); наратриптан в дозе 2,5 мг, в отсутствии эффекта последующая доза применяется не ранее, чем через 4 часа, максимальная суточная доза 5 мг, для профилактики ММ — в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки в перименструальные дни. Следует подчеркнуть, что необходимость частого использования этих сильнодействующих препаратов свидетельствует о неправильно подобранной профилактической терапии.
2. Профилактическое лечение назначают только при частых и тяжелых приступах мигрени или при присоединении коморбидных психопатологических синдромов (тревоги, депрессии и т.д.). Как правило подбираются минимальные эффективные дозы препаратов, которые в случае ММ могут повышаться в перименструальные дни. Фармакотерапия в межприступном периоде включает: бета-адреноблокаторы,
блокаторы кальциевых каналов психотропные препараты (леривон, флуоксетин, коаксил циталопрам и др.), а также атипичные бензодиазепиновые транквилизаторы (клоназепам, алпразолам). Особенно эффективно назначение психотропных средств, при так называемых «панических» мигренях. Профилактическое лечение антидепрессантами следует проводить не менее 1,5 месяцев, а оптимально — в течение 2-3 месяцев, принимая во внимание, что, клинический эффект, как правило, развивается не ранее, чем через 2 недели от начала приема. При мигрени с аурой рекомендуются курсы вазоактивных препаратов (трентал, сермион, вазобрал и др.) в общепринятых дозировках. При назначении профилактического лечения у женщин старшего возраста применяются более низкие дозы препаратов.

Гормональное лечение менструальной мигрени
Только в случае отсутствия эффекта от негормональной терапии, можно перейти к гормональному лечению ММ, суть которого заключается в предупреждении резкого снижения уровня эстрогенов в поздней лютеиновой фазе. У женщин с регулярным овуляторным циклом за 2- 3 дня до предполагаемой менструации можно использовать своеобразную «add-back терапию» и подобрать одну из трансдермальных форм эстрогенов — один пластырь Климара, рассчитанный на неделю и выделяющий 0,05 мг эстрадиола в сутки, или гели с эстрадиолом: Дивигель (0,5 мг эстрадиола в сутки) или Эстрожель (0,75 мг эстрадиола в сутки) ежедневно в течение 7 дней. При нормальном овуляторном цикле эндогенного прогестерона достаточно, чтобы нивелировать возможное пролиферативное воздействие столь небольшой дозы эстрогена. Конечно, такой метод лечения не используется у женщин, имеющих противопоказания для гормональной терапии.
У ряда женщин приступы ГБ отмечаются в дни 7-дневного перерыва при приеме даже микродозированных КОК, поскольку сдвиг уровня эстрогенов может превышать допустимый «порог» у «чувствительных» женщин и провоцировать приступ. В таких случаях можно использовать: 1. пролонгированные циклы КОК — непрерывно в течение 2-4 месяцев с 7-дневным перерывом; 2. трансдермальные эстрогены (см. выше), которые «сглаживают» примерно вдвое сдвиг уровня эстрогенов, в дни отмены КОК.

Риск инсультов при мигрени с аурой (выбор метода контрацепции).
По разным данным использование КОК повышает риск ишемических инсультов у женщин с мигренью с аурой в 5 — 17 раз (тем значительнее, чем выше доза этинилэстрадиола), у курящих женщин — в 34 раза. Учитывая важную роль сосудистого компонента в генезе мигрени, подбор метода контрацепции у женщин с мигренями требует учета некоторых факторов. Принимая во внимание, низкий абсолютный риск ишемического инсульта у женщин моложе 45 лет (5-10 случаев на 100 000 женщин/ лет), а также незначительную частоту такого рода осложнений при применении микродозированных КОК (содержание этинилэстрадиола не более 20 мкг) в репродуктивном возрасте, мигрень без ауры у молодых, здоровых и не курящих женщин не является противопоказанием для их назначения. Однако у женщин, страдающих мигренью с аурой, следует подобрать другой метод контрацепции (мини-пили, ВМС Мирена и др.). Следует помнить, что неблагоприятная наследственность (ранние инфаркты и инсульты у лиц первой степени родства), а также наличие самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, гипотрофии плода, тяжелых гестозов, тромбоэмболий в анамнезе, может свидетельствовать о возможных нарушениях системы гемостаза (фактор V Лейдена, повышение уровня протромбина и др.) у данной женщины.

Мигрень и менопауза (влияние ЗГТ). Влияние менопаузы на клиническое течение мигрени по разным данным значительно варьирует: в 8-36% течение ее улучшается, в 9-42% — ухудшается, в 27-64% остается без изменений. В 8-13%случаев приступы мигрени могут возникнуть de novo, как правило, при появлении тяжелых климактерических расстройств, по-видимому, ввиду общности некоторых патогенетических механизмов. Овариэктомия, особенно произведенная у женщин репродуктивного возраста, всегда способствует обострению заболевания или развитию приступов мигрени (в 38-87% случаев) вследствие резкого снижения уровня эстрогенов.
При необходимости назначения ЗГТ для купирования выраженных климактерических расстройств и усилении проявлений мигрени на фоне выключения функции яичников ЗГТ может быть эффективной, особенно в том случае, если приступы мигрени не были связаны с менструальным циклом. Однако у женщин, страдавших ММ в репродуктивном возрасте, при назначении оральных форм ЗГТ в циклическом режиме может ухудшиться течение мигрени (обычно с третьего месяца терапии увеличение частоты и продолжительности атак, а также количества применяемых аналгетических средств). В таких случаях предпочтительно: 1. использовать трансдермальные формы препаратов (см. выше), при которых адекватный уровень эстрогенов достигается при минимальных колебаниях гормонов в крови в течение дня. У женщин с интактной маткой используются схемы лечения с добавлением натуральных прогестагенов в циклическом режиме (утрожестан и дидрогестерон); 2. по возможности быстрее переходить с циклического на непрерывный режим терапии низкодозированными препаратами (Фемостон, 1/5). У женщин со склонностью к задержке жидкости и гипертензией предпочтение следует отдать препарату Анжелик, в состав которого входит 1 мг эстрадиола, а в качестве прогестагенного компонента дроспиренон — производное спиронолактона, обладающий антиальдостероновой и антиандрогенной активностью.
Как и при назначении КОК, особую осторожность при назначении ЗГТ следует соблюдать у курящих женщин с мигренями, при наличии факторов риска ишемического инсульта, а также неблагоприятной наследственности, о чем упоминалось выше. У женщин, страдающих мигренью с аурой, при наличии весомых показаний для ЗГТ (тяжелый климактерический синдром, остеопороз) желательно назначать только парентеральные формы не только эстрогенов, но и прогестагенов (Мирена, пластыри, гели, влагалищные свечи).
Пациентка должны быть предупреждена о необходимости срочного обращения к врачу при учащении приступов мигрени и/или изменении характера клинических проявлений (появление неврологической симптоматики, например ауры перед приступом головной боли).