Невынашивание беременности I триместра (современный взгляд на этиопатогенез, диагностика и ведение)

Информация подготовлена д.м.н. Л.А. Марченко для рассылки
членам АГЭ в II -ом квартале 2007 г. по материалам диссертационных
работ к.м.н. Давтян Е.Л. и д.м.н. А.В. Шуршалиной

НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ I ТРИМЕСТРА
(современный взгляд на этиопатогенез, диагностика и ведение)

Согласно современным воззрениям, 15-20% клинически диагностированных беременностей заканчивается спонтанным прерыванием, при этом примерно 75-80% потерь приходится на долю I триместра. Невынашивание беременности (НБ) ранних сроков может наблюдаться в результате воздействия множества факторов. Только выяснение истинной и/или доминирующей причины этой патологии позволяет провести патогенетическую терапию и гарантирует успех.

Этиопатогенез.
Генетические нарушения. Так же как и при спорадическом прерывании, в каждом втором случае генетические поломки в кариотипе эмбриона является причиной НБ ранних сроков, среди которых первое место занимают аутосомные трисомии (особенно несовместимая с жизнью эмбриона трисомия 16-хромосомы); второе место отводится полиплодии, а третье — Х-моносомии. Многими исследователями спорадические выкидыши I триместра рассматриваются, как проявление естественного отбора, при котором развитие зародыша прекращается в эмбриональном периоде со 2 по 7-ю недели развития, но по неизвестным причинам отторжения эмбриона из полости матки не происходит вплоть до 10-14-недели беременности. При повторной неразвивающейся беременности измененный хромосомный набор эмбриона может быть обусловлен аномальным кариотипом родителей, встречающимся у 7% супружеских пар. Следует подчеркнуть, что ни семейный, ни репродуктивный анамнез не могут достоверно исключить наличие хромосомных нарушений у данной семейной пары. В связи с этим, при привычном НБ (ПНБ) ранних сроков супругам необходимо провести медико-генетическое обследование с целью выявления носительства скрытых хромосомных перестроек и «вариантов кариотипа», среди которых наиболее часто встречаются сбалансированные транслокации. Наличие последних у одного из супругов повышает риск повторного выкидыша до 25-50%. В таких случаях в определенный момент, необходимо ставить вопрос о донации донорской яйцеклетки или инсеминации спермой донора, в зависимости от выявленного носителя хромосомных нарушений.
Числовые хромосомные аномалии, возникающие у плода de novo в результате нарушений процессов мейоза и митоза при нормальном кариотипе родителей, как правило, являются случайными и повторный риск хромосомных аберраций при последующей беременности составляет лишь 1-1,5%.

Анатомические нарушения.
Определенный вклад в остановку развития беременности на ранних сроках вносят нарушения анатомического строения матки, которые выявляются, в среднем, у 12% женщин страдающих ПНБ. Из числа врожденных аномалий матки у женщин с ПНБ I триместра, наиболее частой является внутриматочная перегородка, при которой имеется высокий риск имплантации плодного яйца в области перегородки, что сопровождается снижением васкуляризации и рецептивности эндометрия. По этой же причине внутриматочные синехии являются одной из возможных причин НБ I триместра. В связи с этим возможные анатомические нарушения в полости матки должны быть исключены в первую очередь (УЗИ, гистеросальпингография) и требуют хирургической коррекции.

Воспалительные заболевания.
Одной из ведущих причин НБ I триместра являются острые и хронические воспалительные заболевания гениталий, среди которых ведущая роль принадлежит хроническому эндометриту (ХЭ), обусловленному внутриматочной персистенцией вирусно-бактериальных возбудителей. Важнейшей особенностью генитальных инфекций при НБ является полимикробный характер, атипичное (латентное или стертое) бессимптомное клиническое течение. Вирусно-бактериальные возбудители обладают избирательным тропизмом к определенным эмбриональным тканям, являющимся идеальной средой для их развития вследствие высокого уровня метаболизма и активности энергетических процессов. Кроме того, инфекция может опосредованно, вследствие активации провоспалительных цитокинов и свободных радикалов, оказывать прямое цитотоксическое действие, также способствующее прерыванию беременности.
Диагноз ХЭ устанавливается только при микробиологическом исследовании эндометрия в сочетании с гистероскопией и биопсией эндометрия на 7-10 д.ц. Лечение заболевания должно быть комплексным и поэтапным. На 1-ом этапе лечения с учетом микробиологического исследования применяются этиотропные препараты: метрогил (100 мл в/венно капельно) или орнидазол по 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с цефазолином по 1,0 г в/мышечно 2 раза или офлоксацином по 400 мг 2 раза в сутки; амоксициллин/клавулановая кислота по 375/625 мг 2 раза в сутки в сочетании с джозамицином по 500 мг 2 раза в сутки, моксифлоксацин по 400 мг в сутки 10-14 дней. Одновременно назначаются неспецифические противовоспалительные средства: диклофенак натрия ректально по 50-100 мг в течение 10-14 дней или напроксен по 250-500 мг, индометацин по 100 мг. При выявлении вирусной инфекции — валацикловир по 500 мг в сутки в течение 3-4 месяцев. По показаниям на основании данных иммуногистохимического исследования эндометрия назначаются иммуномодуляторы: иммуномакс по 200 ЕД в/мышечно через день (на курс 15 инъекций), галавит по 100 мг в/мыш через день (15 инъекций), полиоксидоний по 6 мг в/мыш. (10 инъекций), ликопид по 10 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 10 дней.
Лечебные мероприятия на 2-м этапе должны быть направлены на восстановление морфофункционального потенциала ткани и устранение последствий вторичных повреждений, а именно коррекцию метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия: актовегин по 1 драже 2 раза в сутки 25 дней, вобензим по 3-5 драже 3 раза в сутки 14-21 день (флогензим по 2 табл. 3 раза в сутки), токоферола ацетат по 100-200 МЕ 2-3 раза в сутки, аскорбиновая кислота по 250 мг 2-3 раза в день, метионин по 500 мг 2-3 раза в сутки, глутаминовая кислота по 500 мг 2-3 раза в сутки. Физиотерапевтическое лечение проводится дифференцированно в зависимости от наличия сочетанной гинекологической патологии, с 5-7 дня очередного м.ц. ежедневно: электроимпульсная терапия (10-15 процедур), интерференцтерапия (до 30 процедур). Проведение контрольной аспирационной биопсии эндометрия в амбулаторных условиях для оценки эффективности терапевтических мероприятий предпочтительно у всех пациенток с патологией репродуктивной функции, особенно при подготовке к программам ВРТ.

Эндокринные нарушения.
Среди возможных причин НБ, особенно ранних сроков, особое место отводят гормональным нарушениям, к которым относятся: недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперандрогенные состояния, включающие врожденную гиперплазию коры надпочечников и синдром поликистозных яичников, сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз, что в каждом случае требует специфической гормональной коррекции. При гиперандрогенных состояниях имеет место нарушение фолликулогенеза, формируются аномальные гаметы, что далее ведет к НБ. Гормоны щитовидной железы также играют определенную роль в развитии беременности, поэтому нарушение ее функции, как в сторону повышения, так и снижения, может оказать существенное влияние на течение беременности.
Следует отметить, что при всех вышеупомянутых гормональных нарушениях, ведущих к остановке развития беременности и/или выкидышу, отмечается снижение продукции прогестерона, обусловленное нарушениями выработки ФСГ в фолликулиновую фазу цикла, приводящее к преждевременной овуляции незрелым фолликулом, десинхронизации процессов дифференциации эндометрия, нарушению процессов апоптоза и синтеза простагландинов (ПГ), а также интраовариальной регуляции продукции факторов роста и цитокинов. Назначение прогестерона во время беременности, сопровождающейся низкими его значениями, осуществляется у женщин с привычными потерями беременности на ранних сроках, когда исключены другие причины. В таких случаях можно полагать, что причиной предыдущих выкидышей у этих женщин также послужили низкие значения половых гормонов. В качестве препарата целесообразно использовать натуральный микронизированный прогестерон (Утрожестан) 400-600 мг в сутки вагинально или Дидрогестерон (Дюфастон) 20 мг в сутки до 14-16 недели гестации.
В последние годы появилось много работ об иммунологической роли прогестерона. При беременности в ответ на антигены плода происходит активация лимфоцитов CD8+ и CD56+ и появление на их поверхности рецепторов к прогестерону. На фоне высокого уровня прогестерона эти активированные лимфоциты продуцируют медиаторный белок 34-аДа, так называемый «прогестерон индуцированный блокирующий фактор» (ПИБФ) — (англ. progesterone-induced blocking factor (PIВF). Содержание ПИБФ повышается с увеличением срока беременности. Этот фактор имеет полигенную природу и обладает универсальным механизмом действия: 1. связываясь с фосфолипазой А4, подавляет выработку арахидоновой кислоты, что ведет к нарушению синтеза ПГ; 2. направляет иммунную реакцию организма матери в сторону образования менее активных клеток — естественных киллеров (ЕК), смещая баланс цитокинов в сторону продукции не провоспалительных, а регуляторных цитокинов, эффективно защищающих плод от иммунной агрессии со стороны материнского организма. При недостаточной продукции ПИБФ или блокаде его рецепторов увеличивается содержание воспалительных цитокинов, что способствует усилению деятельности ЕК с образованием лимфокин-активированных киллерных клеток, активации системы гемостаза и отторжению плодного яйца. Доминирующая роль прогестерона объясняется тем фактом, что он защищает «инородное» плодное яйцо от неблагоприятного влияния иммунологических факторов. В последние годы появились обнадеживающие данные о возможном применении в будущем ПИБФ при угрожающем прерывании беременности.
Кроме того, для нормального развития беременности важное значение имеет уровень эстрадиола. В настоящее время появились данные, что снижение уровня гормонов при беременности может быть обусловлено не только снижением их секреции, а отсутствием стимуляции к их секреции со стороны плодного яйца. Формирование неполноценного плодного яйца, в свою очередь, может быть обусловлено гиперсекрецией ЛГ и гипосекрецией ФСГ в фолликулиновую фазу, т.е. формируется своеобразный «порочный круг». Гипоэстрогения на момент селекции доминатного фолликула приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и, как следствие, — дегенерации ооцита. Снижение продукции эстрадиола ведет к неполноценной продукции прогестерона и отсутствию должной секреторной трансформации эндометрия. В таком случае стимуляция фолликулогенеза даст лучший эффект, чем постовуляторное назначение прогестерона.

Иммунные нарушения.
В основе 80% идиопатических ранних репродуктивных потерь лежат нераспознанные иммунные нарушения, связанные с нарушением регулирующей роли этой системы на разных этапах развития системы мать-плацента-плод. Среди предполагаемых иммунных механизмов, участвующих в патогенезе прерывания беременности, выделяют аллоиммуные (ЕК, цитотоксические лимфоциты, цитотоксические факторы и т.д.) и аутоиммуные факторы (аутоантитела к фосфолипидам, гормонам, нейротрансмиттерам и др.). Среди аутоиммуных причин НБ I триместра отводится антифосфолипидным антителам (АФА), при этом главную роль в гибели эмбриона отводят антителам к кардиолипину, которые обнаруживаются в 61% случаев. Однако до сих пор остается неясным вопрос, являются ли АФА причиной, сопутствующим явлением или следствием репродуктивной дисфункции. Связывание АФА с клетками приводит к развитию нестабильности их мембран и гиперкоагуляции за счет нарушения баланса факторов коагуляции и фибринолиза. Кроме того, усилить тромбообразование может высвобождение фактора активации тромбоцитов вследствие индуцированной антителами к кардиолипину адгезии тромбоцитов. Возможно, АФА являются маркером других патологических состояний, связанных с прерыванием беременности, поскольку кардиолипины и другие фосфолипиды, как правило, не экспрессируются на клетках трофобласта, жизнеспособных эндотелиальных клетках или неактивированных тромбоцитах, поэтому неясно, каким образом эти антитела приводят к НБ I триместра. При выявлении аутоиммунного состояния показана иммуноглобулинотерапия, эфферентые методы лечения, в ряде случаев — глюкокортикоидная терапия. При выявлении данной патологии после двух случаев НБ целесообразно обсуждение проведения ЭКО.
Причиной НБ I триместра могут быть и аллоиммунные нарушения. В отличии от нормального Th2-cупрессорного ответа, направленного на сохранение беременности, при НБ I триместра может отмечаться Th1-воспалительный ответ, характеризующийся отторжением зародыша в результате развития клеточно-опосредованных цитотоксических реакций. Так было показано, что у женщин, не имевших повторных выкидышей, эндометрий продуцирует Th2-цитокины интерлейкины (ИЛ)-4 и ИЛ-6, тогда как провоспалительные Th1-цитокины ИЛ-2, ИЛ-12 и интерферон (ИФН)- преобладают в эндометрии женщин, страдающих необъяснимыми потерями беременности. Таким образом, эмбрион может выступать в качестве мишени для локальной клеточной иммунной реакции: антигены трофобласта активизируют макрофаги и лимфоциты, что приводит к индукции клеточного иммунного ответа, регулируемого цитокинами Th1, в результате чего прекращается развитие эмбриона, рост и функционирование трофобласта, кульминацией этих процессов является прерывание беременности.
Как уже отмечалось, эндокринные и иммунологические изменения, происходящие на ранних сроках развития беременности, являются взаимосвязанными. С этих позиций оправдано использование в таких случаях прогестерона для поддержки лютеиновой фазы на ранних сроках беременности. Это подтверждается данными экспериментальных исследований, согласно которым при применении препаратов прогестерона наблюдается нарастание уровней ПИБФ, Th 2 цитокинов и уменьшение продукции Th 1 цитокинов.

Иммуногенетические факторы.
В настоящее время все больший интерес вызывает гипотеза, согласно которой иммуногенетические факторы могут играть значительную роль в возникновении НБ ранних сроков. Известно, что одним из важнейших аспектов проблемы взаимоотношений между матерью и плодом является факт существования в материнском организме HLA (human leucocyte antigen)-генотипа, отличающегося в антигенном отношении от HLA-системы плода, т.е. генетически детерменированной антигенной несовместимости матери и плода. Показано, что для успешной имплантации эмбриона необходим иммунный ответ материнского организма на эмбриональные антигены отцовского происхождения. Идентичность HLA-антигенов у супругов вызывает снижение иммунного ответа, нарушение процессов имплантации и появление хронических спонтанных абортов. Несмотря на то, что классические антигены не выражены на трофобласте, т.е. на границе раздела фетоплацентарной системы, материнская иммунная системы все же сталкивается с клетками эмбриона (амниотический эпителий и амниотическая жидкость), на которых обнаруживаются HLA-антигены I и II классов. Доказательством этого является наличие HLA-антител у многорожавших женщин. «Неадекватное» материнское распознавание может быть связано с гистосовместимостью системы «мать-плод», что наблюдается в случае, когда HLA-антигены отцовского происхождения не отличаются от материнских. Супружеские пары с индентичными HLA-антигенами имеют гистосовместимого эмбриона (HLA-гомозиготного плода), в результате чего резко повышается риск самопроизвольного прерывания беременности. Полагают, что хронические самопроизвольные выкидыши у гистосовместимых родителей связаны с наличием рецессивных летальных генов, сцепленных с HLA-антигенами. В связи с вышесказанным, в алгоритм обследования женщин после исключения других возможных причин НБ I триместра (см. Приложение) рекомендуется включить исследование системы HLA- I и II классов. Женщинам с совместимостью с супругом по системе HLA (3 и более антигена) рекомендовано проведение иммуноцитотерапии лимфоцитами донора или мужа, иммуноглобулинотерапия, динамический контроль иммунного и интерферонового статуса, контроль аллогенной стимуляции и уровня блокирующих антител.
Таким образом, только адекватное обследование и выявление причин НБ I триместра в каждом конкретном случае позволит разработать оптимальные методы профилактики и рациональной подготовки супружеских пар, имеющих репродуктивные потери в анамнезе, к последующей беременности и добиться успешного ее завершения.