Синдром поликистозных яичников (новый взгляд на диагностику и лечение)

Рассылка информационного материала членам АГЭ за I кв. 2005 г.
подготовлена д.м.н. Л.А. Марченко и к.м.н. Л.М. Ильиной по материалам
Консенсусов, выработанных ведущими Международными обществами по
репродукции человека, а также ряда зарубежных и отечественных научных статей.

Синдром поликистозных яичников
(новый взгляд на диагностику и лечение)

По данным эпидемиологических исследований синдром поликистозных яичников (СПКЯ) встречается у 3-10% женщин репродуктивного возраста. К настоящему времени существенно пересмотрены взгляды на это заболевание, которое характеризуется не только значительными нарушениями в ведущих звеньях репродуктивной системы, но и увеличиваем потенциального риска развития различных эндокринно-метаболических расстройств, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний (ожирение, сахарный диабет, гипертензия, дислипопротеинемия, ИБС, гиперпластические процессы эндометрия и др.)
Несмотря на большой интерес исследователей к этой проблеме, до сих пор не сформулирован единый взгляд на патогенетические механизмы формирования СПКЯ, в которые вовлечены ведущие отделы нейроэндокринной системы: яичники, надпочечники, гипоталамо-гипофизарная система, периферические инсулин-чувствительные ткани и не определен триггерный механизм, запускающий каскад этих расстройств.

Диагностика
Согласно критериям, выработанным участниками Первой Международной конференции Национального Института Здоровья США (US NIH) в 1990 г., под СПКЯ подразумевают совокупность следующих клинико-биохимических признаков:
нарушение ритма менструаций на фоне ановуляции;
клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении в отсутствии других причин для развития подобных нарушений, а именно: гиперпролактинемии, патологии щитовидной железы, гиперкортицизма и стертых форм адрено-генитального синдрома (АГС) — заболеваний, которые могут имитировать или протекать «под маской» СПКЯ.
В 2003 г. проблема СПКЯ была вынесена на рассмотрение специального Международного симпозиума объединенной рабочей группы Европейского Общества репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) и Американского Общества Репродуктивной Медицины (ASRM). Согласно консенсусу Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM СПКЯ характеризуется наличием следующих критериев:
нарушение ритма менструаций с ановуляцией;
клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении;
наличие поликистозных яичников по данным УЗИ.
Несмотря на общепринятые критерии, диагностика заболевания нередко представляет сложности вследствие значительной вариабельности встречаемости и выраженности отдельных его симптомов.
Для проведения дифференциальной диагностики с другими эндокринопатиями необходимо исследование следующих гормональных параметров: 17-гидроксипрогестерона, тиреотропного гормона, пролактина и кортизола, а также ЛГ, ФСГ, половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ) и свободного тестостерона (Т).
В настоящее время повышение уровней общего Т и андростендиона не считаются информативными для диагностики СПКЯ. Показано, что для этого заболевания характерно снижение уровня ПССГ, обусловленное гиперинсулинемией и ингибирующим воздействием гиперандрогении на синтез этого белка в печени, а значит повышение свободных фракций андрогенов. В связи с этим, особенно при отсутствии гирсутизма и акне, определяют индекс свободных андрогенов (ИСА) по формуле: уровень общего Т х 100/ПССГ, позволяющий выявить бессимптомно протекающую гиперандрогению. Повышение концентрации свободного Т отмечается примерно у 88% женщин с СПКЯ.
Как известно, у 2/3 пациенток с СПКЯ наблюдается повышение абсолютных значений ЛГ, вследствие высокой частоты и амплитуды его секреции. В тека-клетках яичников образуются ферментные системы, ответственные за синтез андрогенов, которые находятся под регулирующим влиянием ЛГ, при этом для пациенток с СПКЯ характерна гиперчувствительность к этому гормону. Во многих случаях отмечается повышение соотношения ЛГ/ФСГ ( 2). Тем не менее, в ряде исследований выявлено высокое соотношение ЛГ/ФСГ у некоторых здоровых женщин в раннюю фолликулиновую фазу цикла и наоборот, спорадическая его нормализация у пациенток с СПКЯ в течение 2-3 недель. Таким образом, этот показатель относится к дополнительным (относительно достоверным) критериям и имеет бόльшее значение для диагностики СПКЯ в неясных случаях, например у пациенток с низкой массой тела (ИМТ) и аменореей.
Нарушение углеводного обмена. Впервые взаимосвязь между нарушением углеводного обмена и гиперандрогенией была показана Achard и Thiers еще в 1921 г. («диабет бородатых женщин»). Основным механизмом развития гиперчувствительности тека-клеток яичников к ЛГ с последующим повышением уровня андрогенов является способность инсулина и инсулиноподобных факторов роста I и II (ИПФР-I и II) блокировать через свои специфические рецепторы гомологическую десентизацию рецепторов ЛГ, а также независимо от ЛГ усиливать секрецию андрогенов клетками теки и стимулировать пролиферацию клеток стромы яичников.
Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину — инсулинрезистентность (ИР), в среднем на 50%, обнаруживается в 2-3 раза чаще у пациенток с СПКЯ, чем в общей популяции и является важным признаком этого заболевания. Ранее полагали, что ИР при СПКЯ является следствием нарушения жирового обмена, однако по разным данным ожирение (ИМТ  25 кг/м2) встречается лишь у 35-50% женщин с СПКЯ, и нарушение чувствительности к инсулину может отмечаться у пациенток с нормальными показателями ИМТ. Большинство исследователей полагают, что ИР при СПКЯ определяется наличием дефекта в пострецептором отделе мест связывания инсулина. Тем не менее, женщины с ИМТ более 27 кг/м2 чаще имеют нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), а при повышении этого показателя до 30 кг/м2 можно с уверенностью говорить о наличии ИР, т.е. степень ожирения коррелирует не только с повышенной частотой гирсутизма, бесплодия и нарушения менструальной функции, но и с расстройством углеводного обмена.
В результате нарушения механизмов биологического действия инсулина уменьшается утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной, жировой) и увеличивается продукция глюкозы в печени. Возникает гипергликемия для подавления которой бета-клетками поджелудочной железы вырабатывается дополнительное количество инсулина и развивается гиперинсулинемия. При этом, время клинической манифестации нарушения углеводного обмена зависит от компенсаторных возможностей этих клеток, при истощении которых развивается относительная недостаточность инсулина, клинически проявляющаяся НТГ или сахарным диабетом (СД). Гиперинсулинемия, в свою очередь, «запускает» каскад метаболических и эндокринных нарушений, в том числе, как уже говорилось выше, способствует повышению выработки андрогенов яичниками. Таким образом, создается патологический замкнутый круг.
Согласно рекомендациям Американской Ассоциации клинических эндокринологов (AACE) (2003 г.). ИР при СПКЯ может быть установлена при наличии хотя бы 2 из 4 следующих признаков: повышение уровня триглицеридов ( 2,0 ммоль/л), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (1,0 ммоль/л), артериальная гипертензия (140/90) и гипергликемия (натощак или через 2 часа после углеводной нагрузки). В соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999 г.) диагностическое значение имеют следующие уровни глюкозы натощак в плазме крови:
нормальный уровень — до 6,1 ммоль/л;
уровень глюкозы в пределах от 6,1 до 7,0 ммоль/л расценивается как нарушенная гликемия натощак;
уровень, превышающий 7,0 ммоль/л, является основанием для предварительного диагноза СД.
При проведении перорального теста на толерантность к глюкозе отправными являются следующие показатели:
нормальная толерантность к глюкозе характеризуется уровнем гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой  7,8 ммоль/л;
уровень глюкозы в плазме венозной крови через 2 часа после нагрузки 7,8 ммоль/л, но  11,1 ммоль/л свидетельствует о НТГ;
уровень глюкозы в плазме венозной крови через 2 часа после нагрузки 11,1 ммоль/л позволяет предварительно предположить наличие СД.
Ультразвуковое сканнирование яичников является рутинным методом диагностики СПКЯ. К УЗИ-критериям относится обязательное наличие хотя бы одного из следующих признаков: увеличение объема яичников ( 10 см3), т.е. в среднем в 1,5-3 раза, а также наличие в них более 10 фолликулов диаметром от 2 до 8 мм. Расчет овариального объема проводится с использованием упрощенной формулы для вытянутого эллипсоида (0,5 х длину х ширину х толщину яичника), при этом подсчет фолликулов должен проводиться как в продольном, поперечном, так и в передне-заднем сечениях. Повышение эхо-плотности стромальной ткани яичников относится к субъективным признакам. Следует помнить, что на фоне комбинированных оральных контрацептивов (КОК), которые широко используются для лечения СПКЯ, размер яичников может уменьшаться при сохранении их поликистозной структуры. Несмотря на то, что согласно вышеуказанному Консенсусу рабочей группы ESHRE/ASRM, впервые была достигнута договоренность о придании характерной ультразвуковой картине поликистозных яичников статуса полноправного диагностического критерия СПКЯ, обнаружение ее в отсутствии других клинических и лабораторных признаков, не дает права для постановки диагноза СПКЯ и не служит основанием для назначения лечения.
Принимая во внимание высокую частоту гиперплатических изменений в эндометрии на фоне хронической ановуляции, особенно в отсутствие адекватной терапии, определение М-эха проводится регулярно с использованием трансвагинального доступа на 3-5 дни цикла при наличии менструаций или менструально-подобной реакции после проведения пробы с прогестагенами у женщин с олиго/аменореей.

Лечение.
С учетом современных взглядов на СПКЯ, характеризующийся многими эндокринными и метаболическими нарушениями, терапия условно разделяется на две группы мероприятий. Базовая терапия включает комплекс длительных реабилитационных мероприятий, направленных на сохранение здоровья пациентки и на ее планомерную подготовку к будущей беременности. В случае не адекватной терапии пациентки в предшествующий период и длительного бесплодия, эта проблема, в связи со своей социальной остротой, не дает возможности рассчитывать на долговременные эффекты базовой терапии и все лечебные воздействия, как правило, направляются на быстрое восстановление фертильности.
Характер комплексных мероприятий базовой терапии в первую очередь определяется величиной ИМТ и наличием или отсутствием нарушений углеводного обмена. У пациенток с нормальными показателями ИМТ, не имеющих ИР и гиперинсулинемии, препаратами выбора являются КОК, в состав которых входят гестагены с антиандрогенными свойствами (ципротерона ацетат, диеногест или дроспиренон) — Диане-35, Жанин и Ярина, соответственно, по обычной схеме. Периодически это лечение можно заменять назначением прогестагенов — производных прогестерона: Дюфастона по 20 мг или Утрожестана по 300 мг в сутки в течение 14 дней в лютеиновую фазу цикла курсами по 3-4 месяца
При наличии избыточной массы тела в первую очередь необходимы мероприятия, направленные на снижение массы тела: низкокалорийное (до 1 300 ккал в сутки) рациональное питание, повышение физической активности и изменение образа жизни в целом, в том числе отказ от курения. В последние годы убедительно доказаны преимущества диеты с низким содержанием углеводов, не более 10-27% от всех потребляемых калорий, по сравнению с различными диетами, основу которых составляет низкое содержание жиров, а содержание углеводов при этом может составлять до 55% от всех поступающих в организм калорий. Снижение избыточной массы тела достаточно сложный процесс, но крайне эффективный, поскольку приводит к уменьшению уровня андрогенов, нормализации овуляторной функции и способствует наступлению спонтанной беременности.
При наличии ИР и других метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ в настоящее время используют пероральные препараты, относящиеся к группе бигуанидов, которые снижают уровень инсулина в крови, не вызывая гипогликемии, и повышают чувствительность тканей к инсулину. К ним относится Метформин, синтезированный в 1957 г., и широко применяющийся для лечения СД. С момента появления первых публикаций об успешном использовании Метформина для терапии СПКЯ прошло ровно 10 лет. За эти годы проведено значительное число исследований, которые в большинстве своем были не рандомизированными, неконтролируемыми, что не соответствует современным требованиям доказательной медицины. В 2003 г. в печати появилось несколько систематизированных аналитических обзоров (The Cochrane Library 2003. Issue 4 (ISSN 1464-78 OX). Cochrane Database Syst Rev 2003;3:CD003053) и результаты мета-анализа сводных данных сопоставимых по своему дизайну работ. Эти научные данные представляют значительный интерес для клиницистов, поскольку убедительно свидетельствуют о высокой эффективности применения Метформина у пациенток с СПКЯ (по разным данным в течение 6-24 месяцев). О клинической эффективности этого препарата свидетельствует нормализация менструальной функции, индукция спонтанной и стимулированной овуляции, повышение частоты зачатий и улучшение исхода беременности, в том числе снижение частоты самопроизвольных выкидышей и развития СД беременных. Не отмечено случаев тератогенного эффекта Метформина, в связи с чем прерывание лечения на фоне возникшей беременности не обязательно. Улучшение лабораторных параметров на фоне Метформина включало снижение уровня инсулина и инсулин ИПФР-I и улучшение жирового обмена (снижение уровней холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, повышение ЛПВП), а также подавление активатора плазминогена — мощного вазоконстриктора. Улучшение гормональных параметров заключалось в снижении уровня андрогенов, ЛГ и повышении концентрации ПССГ, что содействовало уменьшению содержания биологически активных фракций андрогенов.
В нашей стране Метформин представлен в виде препаратов Сиофор (Berlin-Chemie AG/Menarini Group) и Метфогамма (Wörvag Pharma, Германия), выпускаемых в таблетках по 500 и 850 мг. При СПКЯ доза Метформина повышается постепенно: в 1-ю неделю назначается одна таблетка на ночь, во вторую — добавляется одна таблетка перед завтраком, а в 3-ю еще одна таблетка перед обедом. Средняя суточная доза препарата составляет от 1,5 до 2,5 г. в зависимости от выраженности нарушений, длительность лечения не должна быть меньше 6 месяцев и превышать 2 года. В среднем, курс лечения составляет 1 год. Как уже говорилось выше, пациентки с СПКЯ могут иметь ИР при нормальной массе тела, при этом эффективность препарата в некоторых случаях у них бывает выше, чем при наличии ожирения, однако используемые дозы должны быть более низкими. Следует отметить, что Метформин необходимо отменять на несколько дней при любом остром заболевании и при проведении рентгеноконтрастных исследований по поводу каких либо заболеваний вследствие риска развития лактатацидоза.
При необходимости индукции овуляции у пациенток с СПКЯ широко применяют Кломифена цитрат (КЦ) — синтетический нестероидный агонист/антагонист эстрогенов. КЦ применяется по стандартной схеме, начиная с дозы 50 мг с 5 по 9 день спонтанного или индуцированного прогестагенами менструального цикла (при коротком цикле прием препарата может быть смещен к его началу). Женщинам, у которых не удалось индуцировать овуляцию в 1-м цикле, доза кломифена повышается до 100 мг, а в следующем цикле — до максимально допустимой дозы 150 мг. Успешная стимуляция овуляции под воздействием КЦ определяется правильным подбором пациенток и бывает наиболее удачной при достаточной продукции эстрогенов яичниками и нормальном уровне ФСГ. При массе тела, превышающей 90 кг, как правило, первоначальная доза КЦ должна составлять 100 мг. После определения минимальной дозы КЦ, на фоне которой отмечается овуляция, ее назначают до достижения беременности (от 3 до 6 месяцев), при этом проведение ультразвукового мониторинга позволяет определить время овуляции и обеспечить своевременное проведение мероприятий, направленных на возникновение беременности.
К сожалению, при СПКЯ высока частота случаев, резистентных к КЦ, по разным данным составляющая от 15 до 60%. В этой связи, большую ценность в клинической практике имеет специальная оценочная шкала, разработанная B. Imani в 2002 г. и базирующаяся на 4-х скрининговых параметрах: ИСА, ИМТ (вес в кг/рост в м 2), среднем объеме яичников (см3) и типе нарушения менструального цикла (олиго- или аменорея). Эта оценочная шкала позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать шансы достижения овуляции при использовании КЦ и успешного завершения индуцированной беременности у каждой конкретной пациентки, о чем уже говорилось в рассылке «Oвариальный резерв» за III кв. 2004 г., мы еще раз приводим эти данные для новых членов АГЭ и придания цельности данному информационному материалу. Для оценки предполагаемой эффективности индукции овуляции на фоне КЦ необходимо провести обследование вышеуказанных параметров в соответствии с табл.1, затем подсчитать сумму баллов и по графику (см. рис.1) определить ожидаемую эффективность препарата (см. приложение). С увеличением суммы балов потенциальная резистентность к индукции овуляции с помощью КЦ повышается.
Для повышения эффективности КЦ используется его комбинация с другими препаратами. Существуют данные, согласно которым повторное назначение КЦ может быть более эффективным после отмены КОК, назначенных до этого в течение 2-3 месяцев. Было показано, что в ряде случаев комбинация Метформина в стандартной дозе по 500 мг 3 раза в день и КЦ в возрастающей дозировке позволяет значительно повысить чувствительность к нему ранее резистентных пациенток, особенно с выраженными признаками СПКЯ и повышенной массой тела.
В случае безуспешности вышеуказанных мероприятий проводят индукцию овуляции с помощью гонадотропных гормонов (Менотропин, Фоллитропин и др.) по общепринятым схемам, которые не являются темой данного сообщения. Несмотря на то, что успешная индукция овуляции на фоне этих препаратов достаточно высока, однако чаще, чем при применении КЦ развиваются побочные эффекты (гиперстимуляция яичников, многоплодная беременность и самопроизвольные выкидыши на ранних сроках и др.). У большинства женщин с СПКЯ процесс начального роста фолликулов не нарушен, а основной дефект заключается в остановке дальнейшего их роста и нарушении механизмов селекции доминатного фолликула. К настоящему времени имеются данные, что индукция овуляции гонадотропинами на фоне терапии Метформином приводит к существенному снижению частоты созревания нескольких фолликулов, т.е. за счет неизвестных пока механизмов нормализуется процесс селекции доминантного фолликула.
Ранее с целью восстановления овуляции у пациенток с СПКЯ широко применяли клиновидную резекцию яичников. В настоящее время вместо нее используют каутеризацию яичников с помощью монополярного коагулятора или аргонового лазера, в результате чего снижается концентрация андрогенов и примерно у 70% женщин на некоторое время восстанавливается овуляторный цикл. Однако любое хирургическое вмешательство, особенно повторное, даже с использованием лапароскопического доступа, повышает риск развития спаечного процесса в малом тазу. Представленный выше широкий спектр лечебных подходов, направленных на индукцию овуляции, высокая эффективность терапии Метформином, по ряду показателей превышающая таковую каутеризации яичников (более высокая частота наступления беременности и рождения живого плода, более низкая частота самопроизвольных выкидышей и др.) должны склонять мнение врача в сторону консервативного решения этой проблемы, несмотря на сложность и длительность схем медикаментозной терапии, требующих необходимых знаний и терпения.
Таким образом, очевидный прогресс в понимании отдельных патогенетических звеньев СПКЯ, стандартизация методов диагностики, разработка новых патогенетических схем лечения, позволяет не только обеспечить успешную индукцию беременности, но и сохранить здоровье и не допустить развития тяжелых метаболических нарушений и заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых в последующие годы.