Дайджест статей по ПНЯ и ранней менопаузе в журнале Maturitas

В последнее время возрос интерес к проблеме преждевременной менопаузы (˂ 40 лет), поскольку ее распространенность во всем мире может приближаться к 4%, хотя ранее предполагали, что это расстройство затрагивает примерно 1% женщин. О росте интереса к данному вопросу свидетельствуют три новые статьи, опубликованные в журнале Maturitas о различных проблемах со здоровьем у женщин с преждевременной и ранней менопаузой (˂ 45 лет), а именно о деменции, сердечной недостаточности / мерцательной аритмии и саркопении.

Ранее полагали, что так называемая «первичная недостаточность яичников» затрагивает 1% женщин, но недавние исследования фиксируют рост числа таких женщин во всем мире и ее распространенность приближается к 4% [Golezar S, et al. The global prevalence of primary ovarian insufficiency and early menopause: a meta-analysis. Climacteric 2019;22(4):403–4114–480]. Существует также термин «преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ), определяющий транзиторную или окончательную потерю функции яичников у женщин в возрасте ˂ 40 лет, но ее нельзя считать преждевременной менопаузой, поскольку у некоторых из этих женщин, хотя и крайне редко, могут возобновляться менструации и даже овуляции.

В начале июня с.г. в одной из новостей мы знакомили вас с результатами недавнего систематического обзора и мета-анализ данных о распространенности ПНЯ согласно результатам 13-ти исследований, проведенных в 10-ти странах, включавших 1 127 299 женщин, из которых у 25 107 пациенток была диагностирована ПНЯ [1]. Авторы показали, что глобальная распространенность ПНЯ среди женского населения была достаточно высокой и составила 3,5%, хотя окончательные выводы делать пока преждевременно.

В любом случае, крайне важно, что это расстройство затрагивает не только фертильность, но приводит также к возникновению многочисленных связанных с ней осложнений, включающих сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), остеопороз, переломы, депрессию, тревожные расстройства и снижение когнитивной функции, которые, в конечном счете, могут способствовать укорочению продолжительности жизни женщины.  Интерес к проблеме ранней и особенно преждевременной менопаузы остается высоким, о чем свидетельствуют три статьи, опубликованные в органе Европейского общества по менопаузе и андропаузе (EMAS) ─ журнале Maturitas о различных проблемах со здоровьем у женщин с ранней менопаузой и ПНЯ, а именно о деменции, сердечной недостаточности /мерцательной аритмии и саркопении.

I. Наряду с другими факторами риска, снижение концентраций эстрогенов после наступления менопаузы может способствовать снижению когнитивной функции. Однако ответ на вопрос: связана ли ранняя менопауза с повышенным риском деменции, остается неясным. Цель подготовки систематического обзора и мета-анализа данных наблюдательных исследований состояла в получении доказательств наличия взаимосвязи между ранней менопаузой и/или ПНЯ и риском деменции любого типа [2].

Авторы провели всесторонний поиск литературных источников в базах данных PubMed, Scopus и CENTRAL вплоть до августа 2022 г.

Всего данные 11-ти исследований были включены в мета-анализ (n = 4 716 862). Женщины с ранней менопаузой продемонстрировали бóльший риск деменции любого типа, чем женщины со своевременной менопаузой (ОШ 1,37, 95% ДИ 1,22-1,54; индекс гетерогенности I² 93%). Однако после, исключая данных крупного ретроспективного когортного исследования, результаты изменились (ОШ 1,07, 95% ДИ 0,78-1,48; I² 94%). Повышенный риск деменции был обнаружен и среди женщин с ПНЯ (ОШ 1,18, 95% ДИ 1,15-1,21; I² 0%). Проведенный в отдельных подгруппах анализ показал, что повышенный риск главным образом отмечался в когортных исследованиях, включавших женщин с естественной менопаузой.

Основные заключения:

• У женщин с ранней менопаузой может быть повышен риск деменции любого типа по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступила своевременно (> 45 лет).
• При ПНЯ также может повышаться риск деменции.
• Повышение риска деменции, главным образом, обнаружено в когортных исследованиях с участием женщин с естественной менопаузой.

II. Наступление менопаузы коррелирует с более высоким риском ССЗ, однако неясно, связана ли преждевременная или ранняя менопауза с повышенным риском сердечной недостаточности или мерцательной аритмии. Liu и соавт. поставили своей целью получить самые надежные доказательства о наличии возможной взаимосвязи между ранней менопаузой и конкретно риском сердечной недостаточности / мерцательной аритмии [3].

Следует отметить, что хотя частота мерцательной аритмии выше у мужчин, но пропорция женщин с эти расстройством повышается с возрастом. Такие пациентки имеют более тяжелые симптомы, более низкое качество жизни, а риск инсульта и смертности у них выше по сравнению с мужчинами [Chugh SS, et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a global burden of disease 2010 study. Circulation 2014;129:837–47].

Авторы провели всесторонний поиск литературных данных в трех базах данных: Embase, Web of Science и PubMed вплоть до 1 апреля 2023 г.

Всего в анализ были включены данные 6 255 783 женщин в постменопаузе. Авторы обнаружили повышение риска у женщин преждевременной или ранней менопаузой повышение риска сердечной недостаточности: отношение рисков (ОР) 1,39, 95 % ДИ: 1,31–1,47 и ОР 1,23, 95 % ДИ: 1,10–1,37, соответственно, а также мерцательной аритмии: ОР: 1,15, 95 % ДИ: 1,01–1,31 и ОР: 1,08, 95 % ДИ: 1,04–1,13, соответственно по сравнению с женщинами со своевременной менопаузой (˃ 45 лет). Проведенный в подгруппах анализ показал, что по сравнению с ранней менопаузой у преждевременной менопаузы существует более сильная связь с повышенным риском сердечной недостаточности и мерцательной аритмии.

Основные заключения:

• У женщин с ранней менопаузой имеется более высокий риск сердечной недостаточности или мерцательной аритмии.
• Преждевременная менопауза связана с более высоким риском сердечной недостаточности или мерцательной аритмии, чем ранняя менопауза.
• Типы менопаузы и использование гормонов оказывали незначительное влияние на выявленные взаимосвязи.
• Раннее выявление женщин с повышенным риском и раннее вмешательство в образа жизни могли бы уменьшить заболеваемость частоту развития сердечной недостаточности или мерцательной аритмии.

III. Менопаузальный переход, в течение которого происходит снижение концентраций эстрогенов, может оказать негативное влияние на скелетно-мышечное здоровье. Однако до сих пор неясно, могут ли ранняя менопауза (< 45 лет) и ПНЯ (< 40 лет) быть связаны с повышенным риском саркопении. Цель нового систематического обзора и мета-анализа состояла в оценке результатов исследований, изучавших взаимосвязь между возрастом  менопаузы и риском саркопении [4].

Авторы провели всесторонний поиск литературных данных в базах данных PubMed, CENTRAL и Scopus до 31 декабря 2022 г.

Всего 6 исследований были включены в качественный и количественный анализ с участием в целом 18 291 женщин в постменопаузе. По сравнению с женщинами с нормальными сроками наступления менопаузы (> 45 лет), женщины с ранней менопаузой продемонстрировали более низкую мышечную массу, оцениваемую по отношению аппендикулярной мышечной массы (АММ) к  индексу массы тела (ИМТ) — АММ/ИМТ [стандартизированная средняя разница (standardized mean difference (SMD) -0,14, 95 % ДИ от -0,20 до −0,07, p < 0,001; I² 0%]. Однако не было обнаружено разницы в мышечной силе, оцениваемой по силе хвата (SMD -0,15, 95 % ДИ от -0,31 до 0,01, p = 0,071; I² 72%), и мышечной работоспособности, измеренной с помощью скорости походки (SMD  -0,11, 95 % ДИ от -0,29 до 0,05, p = 0,18; I² 79%). Женщины с ПНЯ характеризовались снижением силы хвата (SMD -0,3, 95 % ДИ от -0,58 до −0,01, p = 0,04; I² 74,6 %) и скорости походки (SMD -0,13, 95 % ДИ от -0,23 до −0,04, p = 0,004; I² 0%) по сравнению с женщинами с нормальным возрастом менопаузы.

Основные заключения:

• Ранняя менопауза связана с уменьшением мышечной массы по сравнению с нормальным возрастом менопаузы.
• Преждевременная яичниковая недостаточность связана с уменьшением мышечной силы и работоспособности по сравнению с нормальным возрастом менопаузы.
• Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить взаимосвязь между ранней менопаузой или преждевременной недостаточностью яичников и саркопенией, а также оценить эффект менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на эту взаимосвязь.

Источники:

1. Lia M, Zhub Y, Weid J, et al. The global prevalence of premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. Climacteric 2023; 26(2):95–102. https://doi.org/10.1080/13697137.2022.2153033
2. Karamitrou EK,  Anagnostis P, Vaitsi K, et al. Early menopause and premature ovarian insufficiency are associated with increased risk of dementia: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Maturitas  2023;176:107792. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2023.107792
3. Liu J,  Jin X,  Chen W, et al. Early menopause is associated with increased risk of heart failure and atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Maturitas 2023; 176:107784. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2023.107784
4.  Divaris E,  Anagnostis P, Gkekas NK, et al. Early menopause and premature ovarian insufficiency may increase the risk of sarcopenia: A systematic review and meta-analysis Maturitas 2023;175:107784. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2023.05.006

Комментарий

Риски для здоровья женщин с  ПНЯ хорошо изучены и включают повышенный риск переломов, CСЗ, сердечной недостаточности, сахарного диабета, общей  смертности, а также снижения качества жизни в целом [Panay N, et al. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society white paper. Climacteric 2020;23:426-446]. Хотя эти риски связаны с развитием дефицита эстрогенов, некоторые из них могут отражать процессы  преждевременного старения, что было показано в исследованиях с сокращением длины теломер [Fattet AJ, et al. Telomere length in granulosa cells and leukocytes: a potential marker of female fertility? A systematic review of the literature. J Ovarian Res 2020;13:96].

Эффективное ведение пациенток с ПНЯ, преждевременной или ранней менопаузой может включать соответствующие дозы гормональной терапии, кальция с витамином D, физические упражнения и регулярный скрининг для обнаружения медицинских проблем.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут быть альтернативой МГТ, потому что самопроизвольная беременность может произойти примерно у 5% женщин с ПНЯ. Более высокие дозы гормональной терапии помогают обеспечить лучшую защиту костной ткани, чем КОК, но пока это точно не доказано. В Клинических рекомендациях «Менопауза и климактерическое состояние у женщины» от 2021 г. отмечается: «Пациенткам с ПНЯ могут потребоваться более высокие дозы эстрадиола в составе ЗГТ для купирования менопаузальных симптомов и профилактики постменопаузального остеопороза (2-4 мг/сут в составе пероральных препаратов)» [https://mz.mosreg.ru/download/document/10302098].

Ключевые выводы из рекомендаций Американского общества по менопаузе, которые отражают консенсусное мнение международных экспертов [The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2022;29(7):767-794 DOI: 10.1097/GME.0000000000002028]:

• Женщины с ПНЯ, преждевременной или ранней менопаузой  могут иметь повышенный риск переломов, CСЗ, сердечной недостаточности, диабета и в целом смертности. Для них характерны персистирующие вазомоторные симптомы, потеря костной массы, генитоуринарные симптомы, сексуальная дисфункция, изменения когнитивной функции и настроения, повышенный риск деменции, открытоугольной глаукомы и депрессии. (Уровень доказательности II)
  В отсутствие противопоказаний рекомендуется гормональная терапия, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы (примерно до возраста 52 лет), с возможностью использования также комбинированных оральных контрацептивов у здоровых и более молодых женщин. (Уровень доказательности II)
• У женщин после двухсторонней овариоэктомии до среднего возраста менопаузы, раннее начало эстрогенной терапии, наряду с эндометриальной защитой в случае интактной матки, уменьшает вазомоторные и генитоуринарные симптомы, риск для остеопороза и связанных с ним переломов, вероятно ССЗ и общей смертности, а также с отмеченной в наблюдательных исследованиях выгодой, для сердечно-сосудистой смертности, когнитивного снижения и деменции. (Уровень доказательности II)
• Сохранение фертильности и соответствующее консультирование должны быть предусмотрены у молодых женщин с риском развития ПНЯ. (Уровень доказательности III)
• Рекомендуется сохранение яичников при выполнении гистерэктомии по поводу доброкачественного заболевания у женщин в пременопаузе со средним риском для рака яичника. (Уровень доказательности II)

Несмотря на накопленные за последние годы данные, ПНЯ остается недостаточно изученным расстройством из-за сложной этиологии и патогенеза. Осведомленность общественности о ПНЯ намного ниже, чем о сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваниях или о диабете [Nelson SM, Anderson RA. Prediction of premature ovarian insufficiency: foolish fallacy or feasible foresight? Climacteric. 2021;24(5):438–443]. Поэтому так важны своевременная постановка диагноза ПНЯ и его лечение, что позволит предотвратить последующие осложнения для пациенток и долгосрочные затраты системы здравоохранения.