Восстановление функции яичников и наступление беременности у 358 пациенток с преждевременной недостаточностью яичников

Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, et al. Resumption of Ovarian Function and Pregnancies in 358 Patients with Premature Ovarian Failure . J Clin Endocrinol Metab 2011;96(12):3864-3872. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1038

 

Резюме

Контекст:

Восстановление функции яичников и наступление спонтанных беременностей описано у больных с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), но до сих пор отсутствуют данные относительно распространенности и прогнозирующих факторов для этих феноменов.      

Цель:

Цель исследования состояла в том, чтобы определить распространенность и прогнозирующие факторы для спонтанного восстановления овариальной функции у пациенток с ПНЯ.

Дизайн исследования:

Смешанное ретроспективное и проспективное исследование выполнялось в справочно-информационном центре по репродуктивной эндокринологии.

Пациенты:

В целом в центре было набрано 358 пациенток с ПНЯ с 1997 по 2010 гг.

Основные критерии:

Была определена кумулятивная частота восстановления овариальной функции и были выявлены прогнозирующие факторы с помощью однофакторного и многофакторного анализа.

Результаты:

Из 358 пациенток с идиопатической ПНЯ у 86 (24%) женщин выявлены признаки, указывающие на восстановление овариальной функции, причем в 77 случаях (88 %) в пределах 1 года от момента постановки диагноза. У 15 пациенток (4.4 %) наступила 21 спонтанная беременность (16 родов, пять самопроизвольных абортов). Проведение многофакторного анализа данных с помощью моделей Кокса показало, что неблагоприятный семейный анамнез в отношении ПНЯ, вторичная аменорея, наличие фолликулов в яичниках по данным УЗИ, уровни ингибина В и  эстрадиола были значимыми прогнозирующими фактора восстановления овариальной функции (P <0,01), тогда как ассоциация с аутоиммунными заболеваниями, уровнем антимюллерового гормона и наличие фолликулов в биоптатах ткани яичника и/или генетические нарушения не имели прогнозирующего значения. Авторы разработали прогнозирующий количественный показатель в отношении восстановления овариальной функции, включающий возраст на момент постановки диагноза, наличие фолликулов по результатам УЗИ и уровень ингибина В.

Заключение:

Периодическое восстановление функции яичников у пациенток с ПНЯ не является редким феноменом. Прогнозирующий показатель, описанный в этом исследовании, может помочь идентифицировать тех пациенток с ПНЯ, у которых существует вероятность временного восстановления функции яичников.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это расстройство, связанное с женским бесплодием, затрагивающее приблизительно 1% женщин в возрасте до 40 лет (1). ПНЯ охватывает гетерогенный спектр состояний и связана с двумя основными механизмами: дисфункцией фолликулов и истощением фолликулов (2). Хотя аутоиммунные нарушения, моносомия X и факторы окружающей среды играют значимую роль в развитии ПНЯ, этиология в большинстве случаев остается неизвестной (3, 4).

ПНЯ – это не то же самое, чем является ранняя менопауза, потому что «недостаточность» яичников при данном синдроме выявляется не у всех женщин. Известно, что у некоторых женщин с ПНЯ наблюдается периодическое восстановление и непредсказуемое функционирование яичников (5-9). Так, в период наблюдения от 2 до 6 месяцев овуляция наступила у 11-46% пациенток с ПНЯ, проходивших ультразвуковое обследование при еженедельном измерении уровней эстрадиола и прогестерона (6, 8, 10).

Более того, приблизительно у 3-10% пациенток овуляции могут возникать спонтанно и неожиданно уже после постановки диагноза. Ранее авторы данного исследования провели гистологическое исследование путем биопсии яичников у таких женщин, в результате которого выяснилось, что некоторые из них (28%) продемонстрировали наличие растущих фолликулов (9).

На сегодняшний день ни один клинический, лабораторный и / или морфологический признак не признается в качестве фактора спонтанного восстановления функции яичников (11). Недавно авторы описали данные самой большой группы пациенток с ПНЯ на сегодняшний день (n = 357) (9). В представленной популяции у некоторых пациенток наблюдались спонтанные беременности и / или почти полная нормализация уровней ФСГ и / или восстановление спонтанных менструальных циклов, т. е. имели место 3 события, указывающие на активность яичников.

В центре проведен начальный клинический, эндокринный и ультразвуковой скрининг пациенток с ПНЯ, у которых наблюдалось восстановление функции яичников и / или беременности, с целью определения прогностических факторов для этих событий. Кроме того, мы разработали прогностическую модель с использованием многофакторного анализа для прогнозирования вероятности восстановления функции яичников на основе результатов первичного скрининга пациенток с ПНЯ.   

Пациентки и методы исследования

Пациентки

С 1997 по 2010 год в центр было направлено 369 пациенток с идиопатической ПНЯ. Было проведено ретроспективное исследование до 2001 г., после чего были организованы проспективные наблюдения. Спонтанная ПНЯ была установлена в случае: не менее  4 месяцев аменореи; двух показателей ФСГ ˃30 мМЕ / мл, по меньшей мере, месяцем ранее; исследовался кариотип для исключения синдрома Тернера и дизгенезии гонад. Ни одна из пациенток не имела в анамнезе химиотерапию и / или лучевую терапию тазовой области. Исследование было одобрено этическими советами участвующих в проекте организаций, и было получено согласие от всех пациенток. Данные 347 из 396 пациенток были описаны ранее (9). Были проведены клинические, ультразвуковые, эндокринные исследования и генотипирование, а также была осуществлена биопсия яичников у пациенток, согласившихся на эту процедуру (9). Вкратце, клинический скрининг включал: возраст при постановке диагноза; клиническую картину; семейный анамнез ПНЯ, зафиксированный как ранняя менопауза (≤40 лет возраста) у родственников первой степени родства; личный анамнез аутоиммунных нарушений; гормональную оценку, включающую определение уровней ФСГ, ЛГ, эстрадиола, ингибина В (с 1997 года) и антимюллерового гормона (АМГ) (с 2003 года); и систематический скрининг на аутоиммунные заболевания щитовидной железы и яичников, а после 2000 года – также и надпочечников. Ультразвуковой скрининг органов малого таза включал наличие или отсутствие в яичниках фолликулов. Генетический скрининг включал определение кариотипа и экстракцию геномной ДНК из гена FMR1 и гена рецептора ФСГ.

Признаками спонтанной активность яичников являлись спонтанная беременность и / или восстановление менструальных циклов (по крайней мере наличие двух последовательных эпизодов маточного кровотечения в течение 3-6 недель) в отсутствие какой-либо гормональной терапии и / или при уровне ФСГ ниже 13 МЕ / л (верхний нормальный уровень) после постановки диагноза в отсутствие заместительной гормональной терапии.

Информация о восстановлении функции яичников была доступна у 358 из 396 пациенток.

Определение содержания гормонов

С помощью различных методов определялись уровни в крови: ЛГ, ФСГ, эстрадиола, ингибина В, АМГ, тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерон (ДГЭА).

Аутоиммунный скрининг

Определяли антитела к надпочечникам, к 21-гидроксилазе и к щитовидной железе (к тиреоидной пероксидазе и к тиреоглобулину).

УЗИ яичников

Там, где это было возможно, площадь яичников рассчитывали следующим образом: S = L (длина) × W (ширина) × 0,8. Нормальная площадь яичников составляет от 2 до 6 см².

Морфологический анализ биоптатов яичников у пациенток с ПНЯ

У каждой пациентки, подвергшейся лапароскопической биопсии яичников, с ее согласия был взят образец ткани размером 3-5 мм из каждого яичника, в которых затем  было подсчитано числа покоящихся и растущих фолликулов.

Статистический анализ

В описательном статистическом анализе использовались числа (проценты) для качественных переменных и средние значения стандартного отклонения ± SD для количественных переменных величин.

С помощью специальных статистических методов была определена кумулятивная частота восстановления овариальной функции и были выявлены прогнозирующие факторы с помощью однофакторного и многофакторного анализа

Все тесты были двусторонними с уровнем значимости погрешности P = 0,05. Статистический анализ проводился с использованием программного пакета SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

 

Результаты

Характеристика пациенток

Средний возраст установления диагноза у 358 пациенток с ПНЯ составлял 26,6 ± 7,9 года. Большинство пациенток (n = 281, 78,5%) имели вторичную аменорею и только 77 (21,5%) имели первичную аменорею и частичное или нормальное половое развитие. Как и ожидалось, средний уровень ФСГ и ЛГ был высоким (77,0 ± 40,6 и 31,8 ± 18,7 МЕ / л). Значения ингибина B были оценены у 290 пациенток, а 67 женщин (18%) имели определяемые уровни этого гормона. Уровень АМГ в сыворотке был измерен у 180 пациентов, и 39 женщин (21,7%) имели определяемые уровни АМГ. Ультразвуковое исследование области малого таза было проведено у 325 пациенток; наличие фолликулов диаметром не менее 2 мм определялось у 50% пациенток. Средняя площадь яичников у 233 пациенток составила 2 ± 1,5 см².

Средняя продолжительность наблюдения составила 58,8 ± 57 месяцев (от 1 до 423 месяца) у 358 пациенток, при этом 286 пациенток (79,9%) наблюдались в течение не менее 1 года, 233 (65,4%) в течение не менее 2 лет, 197 (55,3%) в течение не менее 3 лет и 167 (46,6%) в течение не менее 4 лет. Клинические, гормональные и ультразвуковые исследования проводились в течение 26,73 ± 45,26 месяцев (0-360) после диагностики ПНЯ. В общей сложности 209 пациенток (58,7%) были обследованы в течение 1 года после диагностики ПНЯ.

Во время наблюдения, у 86 (24%) пациенток с ПНЯ выявлялась периодическая активность яичников. Средний период наблюдения составил 45,96 ± 39,47 месяцев (от 1 до 145,71) для 86 пациенток с восстановлением функции яичников и 62,66 ± 63,28 (от 1 до 423) для 272 женщин без ее восстановления (погрешность P была незначительной). Среднее время от обнаружения ПНЯ до оценки составляло 18,23 ± 22,35 (0-120) месяцев и 29,41 ± 50,11 (0-360) месяцев соответственно для пациенток с наличием или отсутствием спонтанной активности яичников (P не значимо). Средний возраст этих 86 пациенток на момент постановки диагноза составил 29,6 ± 7,0 года. Средний уровень ФСГ при оценке составлял 81,9 ± 56,8 МЕ / л. Всего 38%  из этих 86 пациенток с ПНЯ имели определяемые значения ингибина В, а 27% имели определяемые уровни АМГ. Средняя площадь яичников у пациенток с ПНЯ составила 2,8 ± 1,95 см².

Пациентки с ПНЯ с восстановлением функции яичников

Из 86 пациенток со спонтанной активностью яичников у 78 наблюдалось восстановление менструальных циклов, 45 показали снижение уровня ФСГ ниже нормального диапазона, а спонтанная беременность наступила у 15 женщин. Как и ожидалось, восстановление менструальных циклов обычно являлось первым заметным признаком спонтанного восстановления активности яичников (79%). У 50% пациенток наблюдался один признак спонтанной активности яичников, у 39,5% –  два признака, у 10,5% –  три признака. Семьдесят шесть (88%) пациенток имели признаки спонтанной активности яичников в течение первого года после постановки диагноза, и только три – через 4 года.

Кумулятивная частота восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ составляла 25 ± 2% (SE) через 48 месяцев и 22,5 ± 2% (SE) через 12 месяцев (Рис.1). Кумулятивная частота возникновения беременности через 48 месяцев составила 4,3 ± 3%.

Рис. 1

 

                                                                        Время (месяцы)

Кумулятивная частота восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ со спонтанной активностью яичников через 48 месяцев после постановки диагноза.

Всего у 15 женщин имела место 21 беременность. Результатом этих беременностей было 16 родов (в одном случае двойней), 4 выкидыша и 1 искусственное прерывание беременности. Первая беременность (имеется ввиду, что у ряда женщин имелось несколько беременностей) возникла через, в среднем, 16 ± 20 месяцев [разброс от 1 до 69 месяцев) после диагностики ПНЯ. До первой беременности 9 из этих 15 пациенток (60%) имели другие признаки спонтанной активности яичников: у трех уровень ФСГ был ˂15 МЕ / л, а у 6-ти – восстановление менструальных циклов. Всего 7 беременностей (35% от числа всех беременностей и 50% от завершенных беременностей или рождений) имели место без какой-либо гормональной терапии. Во время беременности у двух пациенток был выявлен гестационный диабет, у одной – гипотиреоз. Всего 12 из 13 первых родов произошли в срок и 10 детей были вскормлены грудью. Две беременные пациентки ранее были характеризованы как носительницы премутации гена FMR1.

Однофакторный анализ

Все результаты однофакторного анализа представлены в Табл 1.

Табл.1. Универсальный анализ клинических и гормональных параметров у женщин с ПНЯ, прогнозирующих восстановление функции яичников

Переменные величины	Данные однофакторного анализа a	Значение Р
Клинические переменные
Возраст установления диагноза (n = 358)	1.040 [1.011–1.070]	0.0058
Семейный анамнез ПНЯ: да vs. нет (n = 358)	38.46 ± 0.066 vs. 22.52 ± 0.026%	0.01
Анамнез аутоиммунных заболеваний: да vs. нет (n = 358)	32.17 ± 0.056 vs. 22.99 ± 0.027	0.10
Вторичная аменорея: да vs. нет (n =358)	31.25 ± 0.029 vs. 2 ± 0.022%	<0.0001
Половая зрелость: да vs. нет (n = 358)	28.32 ± 0.027 vs. 6.9 ± 0.040%	0.0005
Индекс массы тела (n = 329)	1.006 [0.964–1.050]	0.7952
Гормональные переменные
ФСГ в клинике (мМЕ/мл) (n = 353)	0.982 [0.975–0.988]	<0.0001
Эстрадиол (пг/мл) (n = 351)	1.003 [1.001–1.004]	0.0002
ЛГ (мМЕ/мл) (n = 350)	0.987 [0.974–1.000]	0.0428
Тестостерон (нг/мл) (n = 319)	1.360 [0.412–4.494]	0.6139
Δ4-Андростендион AD (нг/мл) (n = 312)	1.372 [1.025–1.835]	0.0334
Тиреотропный гормон, ТТГ (мМЕ/л) (n = 330)	1.024 [0.896–1.170]	0.7272
ИФР-1 (нг/мл) (n = 218)	0.997 [0.994–0.999]	0.0178
ФСГ (МЕ/л) на момент постановки диагноза (n = 265) 30 ≤ ФСГ <52 vs. 52 ≤  ФСГ <79 vs. ФСГ ≥79	79     49.14 ± 0.069 vs. 22.97 ± 0.052 vs 29.2 ± 0.014%	0.0028
Ингибин B (пг/мл)		<0.0001
не определяемый vs. ≤15 vs. >15 (n = 290	21.38 ± 0.029 vs. 22.46 ± 0.1 vs. 53.39 ± 0.78%
АМГ (нг/мл)
не определяемый vs. определяемого (n = 180)	31.75 ± 0.076 vs. 30.04 ± 0.043%	0.36
Данные ультразвукового обследования
Средняя площадь яичников <2 см2 vs. ≥2 см2 (n = 233)	14.18 ± 0.033 vs. 47.56 ± 0.054%	<0.0001
Фолликулы: есть или нет (n = 325)	40.89 ± 0.043 vs. 13.98 ± 0.030%	<0.0001

ДИ, доверительный интервал. ИФР-1, инсулиноподобный фактор роста-1

^a     Для непрерывных переменных величин  относительный риск [95% ДИ –значения границ доверительного интервала]. Для качественных переменных величин в случае ПНЯ с восстановлением функции яичников оценка кумулятивной частоты определялась через 48 месяцев ± SE (Standard error – стандартная ошибка).

Клиническими прогностическими факторами для восстановления функции яичников, используемыми при однофакторном анализе, были: возраст, вторичная аменорея, нормальное половое созревание (вероятность ошибки P <0,01) и семейный анамнез ПНЯ (P = 0,01), но не личный анамнез аутоиммунных заболеваний (Табл. 1). Кумулятивная частота восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ через 48 месяцев составила 9,56 ± 3% у пациенток с ПНЯ, диагностированных в возрасте ˂ 20 лет против 30,86 ± 3% у пациенток с ПНЯ, диагностированных в возрасте ˃ 20 лет (Рис. 2А). Только у 2 пациенток с первичной аменореей наблюдалось восстановление функции яичников, у обеих женщин был выявлен клинический и биологический гиперандрогенизм с повышенным уровнем тестостерона для пациенток с ПНЯ (0,41 и 0,5 нг / мл); уровень АМГ составлял 4,64 нг / мл у одной пациентки и не выявлялся у другой. Индекс массы тела составлял 30 и 16,6 кг / м². Наконец, примордиальные фолликулы были обнаружены по результатам биопсии яичников у обеих пациенток.  

 

 

Рис. 2. Кумулятивная частота восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ со спонтанной активностью яичников в зависимости от возраста (А), уровня ФСГ (В), уровня ингибина В (С) и площади яичников (D).

Прогностическими лабораторными факторами были уровни: ФСГ при постановке диагноза и начальной оценке (рис. 2В); эстрадиола и ингибина В (рис. 2С) (Р <0,01); ЛГ, андростендиона и ДГЭА (дегидроэпиандростерон) (P <0,05); но не уровни АМГ или тестостерона. При уровне ФСГ от 30 до 52 МЕ / л кумулятивная частота пациенток с ПНЯ с восстановлением функции яичников через 48 месяцев составляла 49,1 ± 7 против 22,97 ± 5% при уровне ФСГ от 52 до 79 МЕ / л. При ультразвуке органов малого таза прогнозирующими морфологическими факторами являлись как наличие фолликулярных структур, так и значения площади яичников (рис. 2D) (P <0,01). Ни наличие фолликулов по результатам биопсии яичников (n = 111), ни кариотипические аномалии не являются прогностическими факторами для восстановления функции яичников (данные в статье не приводятся).

Многофакторный анализ и прогностическая оценка

При проведении многофакторного анализа окончательная модель, построенная с участием данных 249 пациенток, включала следующие параметры: семейный анамнез ПНЯ, вторичная аменорея, наличие фолликулов при ультразвуковом исследовании, уровни ингибина B и эстрадиола (табл. 2). Выбор этих параметров, используемых в окончательной модели, основывался на результатах однофакторных анализов с учетом количества упущенных данных в процентах. Эти параметры являлись независимыми прогнозирующими факторами восстановления активности яичников у пациенток с ПНЯ. Используя эту модель, авторы создали рассчитываемый в баллах прогностический показатель (predictive score) для оценки вероятности восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ: оценка = 0,67225 × семейный анамнез ПНЯ + 1,80204 × вторичная аменорея + 1,16392 × число фолликул по данным УЗИ + 0,00594 × уровень ингибина B (пг / мл) + 0,00795 × уровень эстрадиола (пг / мл). Они рассчитали баллы для каждой пациентки, разделили всех женщин на пять классов и установили кумулятивную частоту восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ для каждого класса (рис.3). Кумулятивная частота восстановления функции яичников пациенток с ПНЯ через 48 месяцев была следующей: класс 1 (оценка <0,23; n = 25), 0%; класс 2 (0,23 ≤ оценка <2,63; n = 89), 14,48 ± 4%; класс 3 (2,63 ≤ оценка <3,25; n = 70), 30,21 ± 6%; класс 4 (3,25 ≤ оценка <3,87; n = 41), 46,75 ± 9%; класс 5 (оценка ≥3,87; n = 24), 83,3 ± 7%.

 

 

Рис. 3 Кумулятивная частота восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ в каждом классе по шкале, определяемой с помощью модели Кокса.

Таблица 2. Многофакторный анализ данных, позволяющих прогнозировать восстановление функции яичников у пациенток с ПНЯ

Переменная	Коэффициент риска [95% ДИ]	P
Семейный анамнез ПНЯ (0/1)	1.959 [1.132–3.389]	0.0163
Вторичная аменорея (0/1)	6.062 [1.469–25.013]	0.0127
Число фолликулов (УЗИ) (0/1)	3.202 [1.772–5.788]	0.0001
Ингибин B (пг/мл)	1.006 [1.001–1.011]	0.0111
Эстрадиол (пг/мл)	1.008 [1.004–1.012]	<0.0001

 

ДИ, доверительный интервал.

 

Обсуждение

Ранее сообщалось о многих клинических случаях наступления спонтанной беременности и овуляции у пациенток с ПНЯ, что подтверждалось и данными некоторых наблюдательных и интервенционных исследований. Однако эти исследования не имели гомогенных критериев включения и в большинстве из них принимало участие лишь небольшое число пациенток. В наиболее крупной из описанных на сегодняшний день когорт женщин с ПНЯ, включавшей 358 пациенток, были получены обширные клинические, лабораторные, ультразвуковые и генетическими данные, благодаря чему авторы представили прогнозирующие факторы и прогностический показатель (predictive score) для оценки вероятности восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ.

Кумулятивная частота восстановления функции яичников у пациенток с ПНЯ составила 22,5% через 12 месяцев и 25% через 48 месяцев. Эти результаты согласуются с исследованиями, описанными ранее в медицинской литературе. Наблюдательные  и интервенционные исследования с участием 30-50 пациенток и мониторингом, основанным как на данных УЗИ органов малого таза, так и на уровне гормонов в сыворотке, описывали спонтанные овуляторные циклы у 17-50% женщин с ПНЯ (8, 10-19). Следует отметить, что расчетная частота восстановления функции яичников в данном исследовании может быть недооценена по двум причинам: с одной стороны, ряд пациенток использовали непрерывный комбинированный режим заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и поэтому восстановление активности яичников у этих женщин не могло быть обнаружено. С другой стороны, поскольку исследование было ретроспективным, недооценки могли произойти по причине случаев транзиторного восстановления активности яичников, которые могли быть пропущены.

Среди клинических прогнозирующих факторов первичная или вторичная аменорея, по-видимому, является критическим фактором [отношение рисков, 6.062 (95% доверительный интервал, 1.469 до 25.013)]. Только у двух пациенток с первичной аменореей наблюдалось восстановление активности яичников и в обеих случаях присутствовал клинический гиперандрогенизм. Авторы исследования предполагают, что механизмы, ответственные за ПНЯ у пациенток с первичной аменореей, различны, и являются, вероятно, более жесткими, чем механизмы, ответственные за ПНЯ у пациенток со вторичной аменореей, и не допускают спонтанного восстановления активности яичников. Неожиданным явился тот факт, что отягощенный семейный анамнез у пациенток с ПНЯ оказался положительным прогностическим фактором для восстановления активности яичников. Однако также возможно, что этиологии, ответственные за семейные формы ПНЯ, скорее всего, будут отвечать и за восстановление функции яичников. Некоторые исследования демонстрируют статистически значимое  восстановление активности яичников у пациенток с синдромом премутации гена FMR1 (20), что в данном исследовании наблюдалось у двух пациенток, у которых наступила спонтанная беременность. Наконец, в данном исследовании наличие аутоиммунных заболеваний в анамнезе не было связано с восстановлением активности яичников, вероятно, из-за небольшого числа  таких пациенток в  изучаемой группе или же из-за недооценки этого диагноза по причине отсутствия надежного диагностического теста. Действительно, диагностика аутоиммунных механизмов ПНЯ является сложным вопросом и остается спорной. Скрининг уровня антиовариальных антител зависит от метода непрямой иммунофлуоресценции и, по-видимому, имеет низкую специфичность. Аутоиммунные заболевания надпочечников встречается редко, но является наиболее известной формой таких нарушений, связанной с ПНЯ (21). Хотя аутоиммунные заболевания щитовидной железы наиболее часто встречались в исследуемой группе, они проявляются не намного чаще, чем в популяции в целом (22).

В данном исследовании уровни ФСГ, эстрадиола и ингибина В служат прогностическим фактором восстановления активности яичников. Например, уровень ФСГ между 30 и 50 МЕ / л на момент постановки диагноза предполагает наилучший прогноз, который тем лучше, чем выше уровень этого гормона. Это согласуется с результатами нескольких исследований, показавших снижение уровней ФСГ у пациенток с ПНЯ, имеющих овариальный цикл или рост числа фолликулов (8, 23). Однако все равно уровни ФСГ оставались выше нормальных значений. Аналогично, среди пациенток в пременопаузе, имеющих овариальный цикл, было описано непостоянство уровней ФСГ в диапазоне выше нормального (24). Уровни ФСГ зависят от фолликулярной активности и тесно связаны с секрецией ингибина В (25), и поэтому представляется естественным, что низкие уровни ФСГ у пациенток с ПНЯ должны коррелировать с восстановлением активности яичников. Ингибин B, вырабатываемый   в гранулезных клетках фолликулов яичников, был описан как маркер роста небольшой группы антральных фолликулов. По мере уменьшения размера пула фолликулов уровень ингибина В падает и уровни ФСГ повышаются, что служит отражением потери ингибина. Хорошо известно, что уровни эстрадиола отражают активность яичников. Действительно, у пациенток с ПНЯ со спонтанной овуляцией были описаны более высокие уровни эстрадиола, чем у пациенток с нормальными овуляторными у пациенток с ПНЯ в случае восстановления активности яичников в течение 4 лет, скорее всего, связан с тем, что эти уровни отражают способность яичников поддерживать частичную их активность.

Удивительно, но в данном исследовании уровни АМГ не прогнозировали восстановление активности яичников. Авторы предлагают несколько гипотез не этот счет. Высокий уровень недостающих данных (50%) из-за относительно недавней демонстрации роли АМГ как более точного показателя наличия фолликулов в яичниках (26) может объяснить недостатки этого исследования. Исследование более широких слоев населения может привести к тому, что этот фактор будет считаться прогностическим. Тем не менее, роль АМГ по-прежнему обсуждается. Он представляет собой хороший маркер для оценки овариального резерва и хорошо коррелирует с подсчетом антральных фолликулов и ответом яичников на гиперстимуляцию при проведении ЭКО (27-29). В перименопаузе АМГ является первичным биологическим маркером, который снижается очень рано, намного раньше, чем, например, повышается уровень ФСГ (25, 30). Связь между количеством фолликулярных структур (при биопсии) и уровнями АМГ была отмечена у женщин с ПНЯ в данном исследовании (31, 32). АМГ, по-видимому, является отличным количественным маркером овариального резерва без вариаций внутри цикла, в том числе у пациенток с ПНЯ. Однако АМГ, вероятно, не является хорошим маркером качественного овариального резерва. В некоторых исследованиях АМГ не коррелирует с качеством эмбриона и частотой наступления беременности (33),  в недавнем исследовании Gleicher и др. (34) обнаружили, что у пациенток в возрасте старше 42 лет нормальные уровни ФСГ предсказывают хороший ответ яичников в программе ЭКО, несмотря на низкие уровни АМГ. У пациенток с ПНЯ с низким овариальным резервом и с очень низкими или неопределяемыми уровнями АМГ может оказаться, что более низкий уровень ФСГ отражает продукцию фолликулярного эстрадиола и ингибина B и предполагает очень хорошее качество фолликулов.

Изучение продукции андрогенов у пациенток с ПНЯ показало снижение их синтеза, в частности тестостерона и андростендиона, но не ДГЭА, по сравнению со сверстницами контрольной группы (35). В данном исследовании более высокие уровни андрогенов (ДГЭА и Δ4-андростендион) представляются прогностическими для восстановления активности яичников. Спорадическое производство яичниковых стероидов при почти нормальных уровнях, вторичных по отношению к случайному созреванию фолликулов вплоть до антральной стадии, описано у некоторых пациенток с ПНЯ (6). Более того, наблюдения in situ свидетельствуют о том, что яичники пациенток с ПНЯ с повышенным уровнем андрогенов способны активировать развитие фолликулов (36). Вклад надпочечников в производство андрогенов с повышенной экспрессией рецепторов к ЛГ в коре надпочечников был описан или предполагался у пациенток с ПНЯ с повышенным содержанием хорионического гонадотропина (36). Способность производить более высокие уровни ДГЭА может приводить к восстановлению активности яичников. Данный факт согласуется с исследованием, в котором сообщается о наступлении беременностей у пациенток с ПНЯ после приема ДГЭА (37), и с данными несколькими исследованиями, в которых  пациентки, плохо реагирующие на ЭКО,  демонстрировали улучшение результатов при добавлении в лечение ДГЭА (38).

Все ультразвуковые характеристики яичников представляются прогностическими для восстановления активности яичников. У пациенток с нормальными регулярными циклами объем яичников, площадь яичников и количество антральных фолликулов коррелируют с физиологическим возрастом наступления менопаузы и количеством примордиальных фолликулов (14, 24).

Кумулятивная частота беременностей в исследуемой группе (4,8%) согласуется с данными наблюдательных исследований у пациенток с ПНЯ (16). К сожалению, из-за небольшого числа беременностей авторы не смогли установить прогностическую модель наступления беременности. Несоответствие между частотой беременности и скоростью роста фолликулов может быть результатом качественного нарушения антральных фолликул у пациенток с ПНЯ. Исследования биоптатов яичников пациенток с ПНЯ показывают, что антральные фолликулы этих пациенток не являлись здоровыми. Гистологический анализ выявил атретические изменения или преждевременную лютеинизацию антральных фолликулов у пациенток с ПНЯ (32). Примечательно, что беременность часто возникала у пациенток в отсутствие заместительной терапии эстрогенами.

Спонтанное восстановление функции яичников у пациенток с ПНЯ не является слишком редким феноменом. Прогностические факторы, описанные в этом исследовании, могут помочь идентифицировать пациенток с ПНЯ с наибольшей вероятностью спонтанного восстановления функции яичников. Чтобы проверить прогностическую модель и прогностическую оценку, разработанные в этой статье, необходимы дальнейшие исследования в больших группах пациенток с ПНЯ. Кроме того, в данном исследовании подчеркивается важность генетического консультирования, особенно для пациенток с генетическими нарушениями, таких как синдром премутации гена FMR1, а также указывается на необходимость контрацепции у пациенток, не нуждающихся в  беременности.

Сокращения:

АМГ – антимюллеров гормон

ДГЭА – дегидроэпиандростерон

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение

ПНЯ – преждевременная недостаточность яичников.

 

Литература

1. Beck-Peccoz P, Persani L 2006 Premature ovarian failure. Orphanet J Rare Dis 1:9
2. Nelson LM 2009 Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 360:606–614
3. Kim TJ , Anasti JN , Flack MR , Kimzey LM , Defensor RA , Nelson LM 1997 Routine endocrine screening for patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 89:777–779
4. Rebar RW, Erickson GF, Yen SS 1982 Idiopathic premature ovarian failure: clinical and endocrine characteristics. Fertil Steril 37:35–41
5. Rebar RW, Connolly HV 1990 Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 53:804–810
6. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, Defensor RA, Lipetz KJ, White BJ, Shawker TH, Merino MJ 1994 Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 79:1470–1475
7. Conway GS 1996 Clinical manifestations of genetic defects affecting gonadotrophins and their receptors. Clin Endocrinol (Oxf) 45:657–663
8. Taylor AE , Adams JM , Mulder JE , Martin KA , Sluss PM , Crowley WF 1996 A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 81:3615–3621
9. Bachelot A , Rouxel A , Massin N , Dulon J , Courtillot C , Matuchansky C , Badachi Y , Fortin A , Paniel B , Lecuru F , Lefrère-Belda MA , Constancis E , Thibault E , Meduri G , Guiochon-Mantel A , Misrahi M , Kuttenn F , Touraine P 2009 Phenotyping and genetic studies of 357 consecutive patients presenting with premature ovarian failure. Eur J Endocrinol 161:179–187
10. Kreiner D , Droesch K , Navot D , Scott R , Rosenwaks Z 1988 Spontaneous and pharmacologically induced remissions in patients with premature ovarian failure. Obstet Gynecol 72:926–928
11. Bidet M, Bachelot A, Touraine P 2008 Premature ovarian failure: predictability of intermittent ovarian function and response to ovulation induction agents. Curr Opin Obstet Gynecol 20:416–420
12. Conway GS , Kaltsas G , Patel A , Davies MC , Jacobs HS 1996 Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertil Steril 65:337–341
13. Nelson LM , Kimzey LM , White BJ , Merriam GR 1992 Gonadotropin suppression for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure: a controlled trial. Fertil Steril 57:50–55
14. Wallace WH, Kelsey TW 2004 Ovarian reserve and reproductive age may be determined from measurement of ovarian volume by transvaginal sonography. Hum Reprod 19:1612–1617
15. van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J 1995 Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril 64:273–278
16. van Kasteren YM, Schoemaker J 1999 Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update 5:483–492
17. Surrey ES, Cedars MI 1989 The effect of gonadotropin suppression on the induction of ovulation in premature ovarian failure patients. Fertil Steril 52:36–41
18. Tartagni M , Cicinelli E , De Pergola G , De Salvia MA , Lavopa C , Loverro G 2007 Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with premature ovarian failure: a randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 87:858–861
19. Badawy A, Goda H, Ragab A 2007 Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online 15:215–219
20. Conway GS 2010 Premature ovarian failure and FMR1 gene mutations: an update. Ann Endocrinol (Paris) 71:215–217
21. Falorni A , Laureti S , Candeloro P , Perrino S , Coronella C , Bizzarro A , Bellastella A , Santeusanio F , De Bellis A 2002 Steroid-cell autoantibodies are preferentially expressed in women with premature ovarian failure who have adrenal autoimmunity. Fertil Steril 78:270–279
22. O'Leary PC , Feddema PH , Michelangeli VP , Leedman PJ , Chew GT , Knuiman M , Kaye J , Walsh JP 2006 Investigations of thyroid hormones and antibodies based on a community health survey: the Busselton thyroid study. Clin Endocrinol (Oxf) 64:97–104
23. Welt CK, Hall JE, Adams JM, Taylor AE 2005 Relationship of estradiol and inhibin to the follicle-stimulating hormone variability in hypergonadotropic hypogonadism or premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 90:826–830
24. Broekmans FJ, Soules MR, Fauser BC 2009. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences. Endocr Rev 30:465–493
25. Sowers MR , Eyvazzadeh AD , McConnell D , Yosef M , Jannausch ML , Zhang D , Harlow S , Randolph JF 2008 Anti-Mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 93:3478–3483
26. Durlinger AL, Visser JA, Themmen AP 2002 Regulation of ovarian function: the role of anti-Mullerian hormone. Reproduction 124:601–609
27. Fanchin R , Salomon L , Castelo-Branco A , Olivennes F , Frydman N , Frydman R 2003 Luteal estradiol pre-treatment coordinates follicular growth during controlled ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists. Hum Reprod 18:2698–2703
28. Hazout A , Bouchard P , Seifer DB , Aussage P , Junca AM , Cohen-Bacrie P 2004 Serum antimullerian hormone/mullerian-inhibiting substance appears to be a more discriminatory marker of assisted reproductive technology outcome than follicle-stimulating hormone, inhibin B, or estradiol. Fertil Steril 82:1323–1329
29. Seifer DB , MacLaughlin DT , Christian BP , Feng B , Shelden RM 2002 Early follicular serum mullerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril 77:468–471
30. van Disseldorp J, Faddy MJ, Themmen AP, de Jong FH, Peeters PH, van der Schouw YT, Broekmans FJ 2008 Relationship of serum antimullerian hormone concentration to age at menopause. J Clin Endocrinol Metab 93:2129–2134
31. Massin N, Méduri G, Bachelot A, Misrahi M, Kuttenn F, Touraine P 2008 Evaluation of different markers of the ovarian reserve in patients presenting with premature ovarian failure. Mol Cell Endocrinol 282:95–100
32. Méduri G , Massin N , Guibourdenche J , Bachelot A , Fiori O , Kuttenn F , Misrahi M , Touraine P 2007 Serum anti-Mullerian hormone expression in women with premature ovarian failure. Hum Reprod 22:117–123
33. Tremellen K, Kolo M 2010 Serum anti-Mullerian hormone is a useful measure of quantitative ovarian reserve but does not predict the chances of live-birth pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 50:568–572
34. Gleicher N , Weghofer A , Barad DH 2010 Discordances between follicle stimulating hormone (FSH) and anti-Mullerian hormone (AMH) in female infertility. Reprod Biol Endocrinol 8:64
35. Benetti-Pinto CL, Bedone AJ, Magna LA 2005 Evaluation of serum androgen levels in women with premature ovarian failure. Fertil Steril 83:508–510
36. Bachelot A , Meduri G , Massin N , Misrahi M , Kuttenn F , Touraine P 2005 Ovarian steroidogenesis and serum androgen levels in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 90:2391–2396
37. Mamas L, Mamas E 2009 Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone. Fertil Steril 91:644–646
38. Wiser A , Gonen O , Ghetler Y , Shavit T , Berkovitz A , Shulman A 2010 Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized prospective study. Hum Reprod 25:2496–2500

 

Скачать статью