Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

Пролиферативный эндометрий в менопаузе: лечить или не лечить?

Proliferative endometrium in menopause: to treat or not to treat?

Эксперты OBG Management обратились к недавней статье в журнале Obstetrics and Gynecology, в которой детально обсуждается значение пролиферативных изменений эндометрия у постменопаузальных пациенток и представлены рекомендации по лечению и необходимому наблюдению.   Ключевой вывод: обнаружение пролиферативных изменений при проведении биопсии эндометрия при менопаузальных кровотечениях требует превентивного лечения.

Частый клинический случай для акушера-гинеколога: пациентка в постменопаузе с избыточным весом / ожирением обращается за помощью по поводу маточного кровотечения. Она не получает гормональную терапию. При проведении биопсии эндометрия выявляются пролиферативные изменения. Поскольку результаты являются доброкачественными, клиницисты традиционно успокаивают пациентку и рекомендуют обратиться к врачу, если вновь появятся мажущие выделения или кровотечение.

В недавно опубликованном обзоре Abraham детально обсуждается значение пролиферативных эндометриальных изменений у менопаузальных пациенток и рекомендуется оптимальное лечение и контроль.

 

Пролиферативные изменения эндометрия: что можно предположить

У женщин в пременопаузе пролиферативные изменения эндометрия являются физиологическими и наступают вследствие воздействия образования эстрогенов синтезируемых в яичниках в ранней фазе каждого менструального цикла, называемой пролиферативной (по отношению к эндометрию) или фолликулиновой (по отношению к доминантному фолликулу, в котором синтезируются эстрогены) фазой. У постменопаузальных женщин, не использующих гормональную терапию (ГТ), пролиферативные изменения эндометрия, обнаруженные при его гистологической оценке, отражают влияние на эндометрий эстрогенов, которые образуются у женщин в постменопаузе за счет ароматизации андрогенов в эстрогены преимущественно в жировой ткани или в других тканях. 

С гистологической точки зрения определение эндометрия как пролиферативного демонстрирует наличие рассеянных кистозных и расширенных желез с нормальным соотношением желез /стромы, с низкой плотностью желез в целом без каких-либо атипических изменений. В этих беспорядочно расположенных железах могут обнаруживаться трубчатая метаплазия или связанные с микроинфарктами фибриновые тромбы, характерные для нерегулярных кровотечений.  Это ─ доброкачественное изменение эндометрия, которое возникает при избыточном содержании эстрогенов (эндогенных или экзогенных). Однако при обнаружении пролиферативных изменений следующим этапом может быть переход к гиперплазии эндометрия (доброкачественной или атипичной) (см. Приложение).

Прогестины вызывают обратное развитие эндометриальной гиперплазии вследствие  активации прогестероновых рецепторов, что приводит к децидуализации стромы и уменьшению толщины эндометрия. Они оказывают резко выраженный эффект на гистологические характеристики эндометрия. В отличие от этого, эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия (endometrial intraepithelial neoplasia (EIN)), определяемая также как гиперплазия эндометрия с атипией (см. Приложение), демонстрирует лежащие в ее основе молекулярные мутации и гистологические изменения, представляющие возможный быстрый переход к истинной неоплазии, что значительно увеличивает риск развития эндометриоидной аденокарциномы.

В течение многих десятилетий клиницисты знали: если у женщины диагностирована гиперплазия эндометрия и она не получает терапию прогестагенами, у нее повышается риск развития рака эндометрия в будущем. Позднее было показано, что при обнаружении пролиферативных эндометриальных изменений у постменопаузальных женщин без лечения также имеется повышенный риск рака эндометрия.  В ретроспективном когортном исследовании 1808 женщин в возрасте ≥ 55 лет была произведена биопсия эндометрия между январем 1997 и декабрем 2008 гг. и затем они наблюдались в среднем в течение 11 лет. От числа всех участниц 962 женщины полностью отвечали критериям включения: у 278 женщин при биопсии эндометрия был обнаружен пролиферативный эндометрий, а у 684 женщин ─ атрофический эндометрий. [Rotenberg O, et al. Long-term out­come of postmenopausal women with proliferative endo­metrium on endometrial sampling. Am J Obstet Gynecol 2020;223:896.e1-896.e7. doi:10.1016/j.ajog.2020.06.045]. Таким образом, у одной из 6 женщин в постменопаузе при биопсии эндометрия обнаруживались пролиферативные изменения. Дополнительно проводился анализ данных в подгруппе женщин с постменопаузальным кровотечением. Женщины с пролиферативными изменениями эндометрия были моложе (61,2 vs 64,5 года; P<0,0001) и имели более высокую массу тела (индекс массы тела [ИМТ] 33,9 vs 30,6 кг/м2; P<0,0001). При последующем наблюдении у 11,9% женщин были диагностированы гиперплазия или рак эндометрия, т.е. частота встречаемости эндометриальной неоплазии была примерно в 4 раза выше по сравнению с женщинами, у которых первоначально имелись атрофические изменения эндометрия. Авторы этого исследования полагают, что необходимо долгосрочное наблюдение за женщинами в постменопаузе с кровотечением и пролиферативной гистологией эндометрия. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить требуется ли назначение лечения, направленного на снижение риска влияния эстрогенов без противодействующего влияния прогестагенов.

 

Лечение прогестинами

Терапия пероральными прогестинами с последующей биопсией эндометрия представляет собой традиционное лечение гиперплазии эндометрия. Такое лечение минимизирует вероятность того, что гиперплазия будет прогрессировать вплоть до развития рака эндометрия.

Общепризнано, что удобство применения и достижение более высокого уровня прогестина в эндометрии достигается при использовании левоноргестрел-выделяющей внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС), что предоставляет определенные преимущества перед пероральной терапией прогестинами. В одном американском исследовании оценивались тенденции использования терапии прогестинами при обнаружении EIN у женщин в пременопаузе (n=3947) в возрасте от 18 до 50 лет [Suzuki Y,  et al. Systemic progestins and progestin-releasing intrauterine device therapy for pre­menopausal patients with endometrial intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 2023;141:979-987. doi:10.1097 /AOG.0000000000005124]. Всего терапия прогестинами применялась у 1 798 (45,6%) женщин и было отмечено, что ее частота увеличилась с 44,2% в 2008 г. до 63,4% в 2020 г. (P =0,002). От числа всех пользователей прогестинов 1 530 (85,1%) женщин получали системную терапию, а у 268 (14,9%) женщин была использована ЛНГ-ВМС. Было подсчитано, что среди получающих медикаментозное лечение женщин использование ЛНГ-ВМС выросло с 7,7% в 2008 г. до 35,6% в 2020 г. (P <0,001). В конечном счете, гистерэктомия была произведена у 36,0% женин, получавших системную терапию прогестинами и у 22,9%, которым была введена ЛНГ-ВМС (P <0,001). В последующем рак  эндометрия был обнаружен у 10,5% (95% ДИ 7,6-13,8%) пациенток, получавших системную терапию прогестинами по сравнению с 8,2% (95% ДИ 3,1-16,6%) при применении ЛНГ-ВМС ( P =0,24). Частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ)  была низкой (1,5%) и не различалась на фоне пероральных прогестинов или ЛНГ-ВМС. В заключении авторы отметили значительный рост применения ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе с EIN, что коррелирует с более низкой частотой гистерэктомии по сравнению с пероральной терапией прогестинами.

При  введения ЛНГ-ВМС концентрации прогестина в эндометрии в 100 раз выше по сравнению с пероральным использованием прогестина. Кроме того, нежелательные эффекты, включая метеоризм, изменения настроения и повышение аппетита, более распространены при использовании пероральной, чем внутриматочной терапии прогестинами [Liu S, et al. Progestins of today and tomor­row. Curr Opin Obstet Gynecol 2022;34:344-350. doi:10.1097 /GCO.0000000000000819]. Это является определенным преимуществом у женщин с избыточным весом /ожирением.

К сожалению, пока отсутствуют данные рандомизированных контролируемых исследований с использованием прогестинов для лечения пролиферативного эндометрия у постменопаузальных женщин, чтобы акушеры- гинекологи могли рекомендовать терапию пероральными прогестинами или ВМС-ЛНГ.

 

Роль ультрасонографии

Определенное беспокойство вызывает обнаружение тонкого эндометрия при проведении трансвагинальной ультрасонографии. Результаты смоделированного ретроспективного когортного исследования с использованием трансвагинальной ультрасонографии в целях определения правомерности проведения биопсии эндометрия, оказались недостаточно точными с учетом расовой принадлежности женщин. Согласно смоделированным данным, при проведении трансвагинальной ультрасонографии было пропущено почти в 5 раз больше случаев эндометриального рака у темнокожих женщин из-за более высокой распространенности у них миомы матки и не эндометриоидного гистологического типа рака по сравнению с белыми женщинами [Doll KM, et al. Estimated perfor­mance of transvaginal ultrasonography for evaluation of postmenopausal bleeding in a simulated cohort of black and white women in the US. JAMA Oncol 2021;7:1158-1165. doi:10.1001/jamaoncol.2021.1700]. 

 

Оценка риска

При обнаружении пролиферативного эндометрия, д-р Abra­ham в своей статье рекомендует принимать во внимание следующие риски:

 

Следует учитывать риски конкретной пациентки и толерантность к повторяющемуся у нее эпизоду кровотечения, а также ее переносимость прогестагенов с учетом их возможных побочных эффектов, если выбор делается в пользу медикаментозной терапии. Рассмотрение последующих шагов должно включать обсуждение с пациенткой гистологических результатов и различия риска прогрессирования в рак пролиферативного эндометрия по сравнению с обнаруженной при гистологическом исследовании эндометриальной гиперплазией.

Использование такого пациент-ориентированного подхода (англ. patient-centered approach) с проведением последующих биопсий эндометрия является одним из вариантов ведения таких пациенток. Хотя некоторые женщины лучше переносят микронизированный прогестерон, существуют опасения, что такое лечение может быть менее эффективным в отношении подавления эндометрия по сравнению с синтетическим прогестинами [Gompel A. Progesterone and endometrial cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2020;69:95-107. doi:10.1016 /j.bpobgyn.2020.05.003]. Соответственно, синтетические прогестины представляют терапию первого выбора у таких пациенток. 

В своей статье д-р Abraham предлагает в случае обнаружения пролиферативных изменений при проведении эндометриальной биопсии у менопаузальных женщин, начинать лечение с прогестинов и выполнения контрольного забора эндометрия каждые 3-6 месяцев. Если в ходе такого обследования обнаруживаются доброкачественные, но не пролиферативные изменения в эндометрии, терапия прогестинами может быть прекращена, а биопсия эндометрия должна быть повторена лишь в случае возобновления кровотечения.

Гинекологи и другие клиницисты должны давать рекомендации пациенткам по модификации образа жизни, приводящие к снижению веса и гликемическому контролю, что может улучшить здоровье в целом, а также снизить риск EIN и рака эндометрия.

 

Источники:

https://www.mdedge.com/obgyn/article/264134/menopause/page/0/2

Abraham C. Proliferative endometrium in menopause: to treat or not to treat? Obstet Gynecol. 2023;141:265- 267. doi:10.1097/AOG.0000000000005054

 

*Приложение

В Клинических рекомендациях Минздрава РФ «Гиперплазия эндометрия» от 2021 г. отмечается, что в настоящее время в клинической практике используется бинарная классификация ВОЗ от 2014 г. (оставленная без изменений в редакции 2020 г.) [Cree IA, et al. White VA, Indave BI, Lokuhetty D. Revising the WHO classification: female

genital tract tumours. Histopathology. 2020 Jan;76(1):151-156. doi: 10.1111/his.13977]. Согласно этой классификации выделяют две формы гиперплазии эндометрия:

— гиперплазия эндометрия без атипии;

— гиперплазия эндометрия с атипией.

Существует также альтернативная система классификации, где вместо термина «атипическая гиперплазия эндометрия» используется термин «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» (EIN) [Kurman R, et al. World Health Organisation

Classification of Tumors of Female Reproductive Organs, 4th edn Lyon France: International Agency for Research on Cancer (IARC) Press, 2014]. Эта система классификации предполагает наличие латентных генетически трансформированных клеток (недоступных для световой микроскопии), которые могут привести к возникновению мутантных клонов, проявляющихся фенотипически структурными и цитологическими перестройками. В ней предусмотрена также категория доброкачественной гиперплазии эндометрия. Американская коллегия акушеров и гинекологов с 2015 г. рекомендует клиническое применение классификации EIN, как более объективной, основанной на морфометрических параметрах, что подтверждается в последнем документе от 2023 г. [ACOG  Practice Guidelines. Management of Endometrial Intraepithelial Neoplasia or Atypical Endometrial Hyperplasia: ACOG Clinical Consensus No. 5.  Obstet Gynecol 2023 Sep 1;142(3):735-744. doi: 10.1097/AOG.0000000000005297]. С 2014 г. термин «EIN» инкорпорирован в классификационную систему ВОЗ, которая рекомендует его использование наравне с термином «атипическая гиперплазия эндометрия», с единым гистологическим кодом (8380/2).

 



Новости

The 21th World Congress of Gynecological Endocrinology
The 19th World Congress on Menopause will be held in Melbourne, Australia in October 2024
16th World Congress on Endometriosis

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.