Роль эстрогенов в старении и заживлении кожи

Введение

С развитием современной медицины, продолжительность жизни человека намного превысила таковую большинства животных и продолжает повышаться. Увеличение продолжительности жизни оказалось вовлеченным во многие связанные с возрастом физиологические сдвиги, которые в свою очередь коррелируют со значительными системными эндокринными изменениями. Повышение долголетия во взаимосвязи со стабильным возрастом наступления менопаузы, привело к тому, что современные женщины все большее число лет проводят в постменопаузе. К непосредственным эффектам связанного с менопаузой снижения уровня половых гормонов относятся потеря фертильности и вазомоторные симптомы, долгосрочные влияния включают остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания и старение кожи. Вслед за наступлением менопаузы старение кожи ускоряется, что коррелирует со снижением уровней 17β-эстрадиола в крови и со многими метаболическими механизмами старения, включающими клеточное старение и окислительный стресс. В данном обзоре представлены современные знания о роли эстрогенов в старении кожи и заживлении ран.

Старение кожи

В коже различные внутренние и внешние факторы объединяются, чтобы придать ускорение связанной со старением потере ее структуры и функции. Физиологически, старение кожи человека характеризуется снижением толщины эпидермиса и дермы, уменьшением эластичности и содержания коллагена и повышением восприимчивости к связанным с возрастом дерматозам, таким как сухость, появление морщин и инфекция. Действительное (внутреннее) старение кожи, т.е. хронобиологическое, сопровождается уменьшением пролиферации эпидермиса, кровоснабжения дермы, содержания коллагена и увеличением образования матриксных металлопротеиназ (ММП-з). Внешнее, так называемое, «фотостарение» сопровождается более серьезными изменениями матриксной структуры, активизацией MMП-з, перераспределением меланоцитов, уменьшением количества клеток Лангерганса и характерным накоплением в дерме нефункционального эластина (дермальный эластоз). Хронобиологические возрастные изменения кожи характеризуются появлением мелких тонких морщинок, тогда как фотостарение ─  глубокими морщинами и старческими пятнами.

Взаимосвязь между старением кожи и эстрогенами

В постменопаузе, темп ухудшения состояния кожи (т.е. полного структурного старения кожи) более убедительно коррелирует с дефицитом эстрогенов, чем с хронологическим старением. Фактически, в ранней постменопаузе (<5лет) может наблюдаться 30%-е сокращение структурных белков кожи, коллагена типа I и типа III. Неблагоприятные эффекты депривации эстрогенов были доказаны в экспериментальных исследованиях на моделях мышей, которые в условиях ультрафиолетового воздействия после овариэктомии демонстрировали усиленное повреждение кожи и фотостарение, проявляющееся в появлении морщин, уменьшении эластичности кожи и повреждении эластических  волокон.

Благодаря так называемой «интракринологии», эстрогены могут синтезироваться в коже, поскольку в ней содержатся все необходимые ферменты для продукции эстрогенов из дегидроэпиандростерона и даже холестерина, включая ароматазу, преобразующую андрогены в эстрогены, и 17β-гидроксистероид дегидрогеназы 1 (17βHSD1) и 2 (17βHSD2), превращающие «слабый» эстрон в 17β-эстрадиол. Эстрогены осуществляют свои эффекты, взаимодействуя с двумя ядерными рецепторами ─ ERα и ERβ ─ их экспрессия в коже зависит от типа клеток и их местоположения. У людей ERβ преобладают в кератиноцитах скальпа по сравнению с ERα, при этом у лиц обоего пола экспрессия ERβ в клетках эпидермиса снижается с возрастом.

Следовательно, экспрессия эстрогеновых рецепторов и их локализация крайне важны

для поддержания нормальной функции кожи, особенно в постменопаузе, при этом сигнальные пути ERβ, выступают в качестве ключевого ингибитора процесса старения кожи. Например, Chang  и соавт. [Chang KC, et al. Estrogen receptor is a novel therapeutic target for photoaging.Mol Pharmacol 2010;77:744–750] показали, что лечение селективными агонистами  ERβ (WAY-200070 и ERB-041) значительно снижало  экспрессию провоспалительных  маркеров (например, MMП-1 и ИЛ-6) в кератиноцитах и фибробластах,  тогда как лечение селективными агонистами  ERα не имело никакого эффекта. В том же исследовании Chang  и соавт. локальное применение агониста ERβ (ERB-041) защищало против фотостарения, снижало образование морщин в подвергнутой ультрафиолетовому воздействию коже крыс. Клинически, локальное воздействие 17β-эстрадиола и/или применение пероральной заместительной гормональной терапии  (ЗГТ) может улучшить многие характерные признаки старения кожи, увеличивая эластичность кожи и ее гидратацию, уменьшая морщины и повышая синтез коллагена  [Thornton MJ. Estrogens and aging skin, Dermatoendocrinology 2013;5:264–270]. Однако, несмотря на наблюдаемые защитные эффекты эстрогенов в отношении многих связанных с возрастом заболеваний, вопросы долгосрочных рисков ЗГТ остается противоречивыми.

Эстрогены и заживление ран

Хронологическое старение является главным фактором риска для ухудшения заживления ран кожи, однако появляется все больше данных, что дефицит эстрогенов наряду с общеизвестными геронтогенными факторами способствует отсроченному процессу заживления. Имеется много данных, свидетельствующих о множественных репаративных эффектах лечения эстрогенами, отмечаемых в стареющих клетках  in vitro, в исследованиях по изучению заживления ран  in vivo и в клинических исследованиях по оценке заживления острых ран у женщин в постменопаузе, а также пожилых лиц обоего пола. Кроме того, получены данные о профилактической роли ЗГТ в отношении хронических кожных язв нижних конечностей у женщин в постменопаузе.

Полное понимание синтеза эстрогенов в коже и передачи гормональных сигналов является важным для будущего фармакологического влияния на заживление ран с учетом роли ER. Текущие знания свидетельствуют о том, что лечение агонистами ERβ, эффективно восстанавливает заживление ран у овариэктомированных мышей, в то время как агонисты ERα таким влиянием не обладают. Точно так же процесс заживления ран значительно замедляется у мышей с недостаточной экспрессией ERβ, что сопровождается нарушением реэпителизации, чрезмерным воспалением и снижением накопления коллагена. Только сейчас начинает изучаться потенциальная роль полиморфизма гена ER, сплайс-вариантов и роли коактиваторов/косупрессоров половых стероидов. Доклинические исследования позволяют предположить, что использование передачи ER-опосредованных сигналов в процессах заживления ран кожи может иметь значимое клиническое влияние.

Заключение

В постменопаузе темп старения кожи ускоряется. Однако взаимосвязи между дефицитом эстрогенов и старением кожи остаются до конца не изученными.  Недавние исследования показывают значимость эстрогенных изменений с возрастом, ответственных в том числе за многие физиологические и архитектурные особенности патологического заживления кожных ран. С клинической точки зрения, понимание благоприятных воздействий эстрогенов на заживление ран кожи продолжает открывать новые пути для целевого вмешательства. Например, в настоящее время полагают, что эстрогены могут напрямую защищать от влияния патогенной раневой инфекции. Важны молекулярные исследования и изучение базовых механизмов, чтобы глубже понять, каким образом передача сигналов через ER может оказывать модулирующее воздействие на сложные процессы старения кожи, инфицирования и заживления кожных ран.

Источник:

Holly N. Wilkinson, Matthew J. Hardman. The role of estrogen in cutaneous ageing and repair. Maturitas 2017;103:60–64