Эстрогены как терапия первого выбора для лечения и профилактики остеопороза у женщин моложе 60 лет

Эстрогены как терапия первого выбора для лечения и профилактики остеопороза у женщин моложе 60 лет

Estrogens as first-choice therapy for osteoporosis prevention and treatment in women under 60

J. Studd

Climacteric 2009;12:206-209

РЕЗЮМЕ

Характеристики эстрогенов позволяют отнести их к терапии первого выбора для профилактики и лечения остеопороза у женщин моложе 60 лет. Эстрогены обладают дозозависимым эффектом в отношении увеличения плотности кости, а также благодаря благоприятному влиянию на коллаген, оказывают положительное влияние на структуру костной ткани и состояние межпозвоночных дисков. Помимо этого, эстрогены оказывают благоприятное воздействие на настроение, вазомоторные симптомы, атрофические процессы в урогенитальном тракте, на сексуальность и качество жизни. Результаты исследования «Инициатива во имя Здоровья Женщин» (WHI) послужили оправданием для сокращения использования эстрогенов, но негативное отношение некоторых врачей к гормональной терапии предшествовало публикации этих данных. Затем последовали публикации данных, полученных в ходе углубленного ре-анализа результатов WHI, показавших, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ), особенно, монотерапия эстрогенами, не связана с дополнительными побочными эффектами, выявленными у лиц старшего возраста. Существенное, хотя и статистически недостоверное снижение числа ИБС, рака молочных желез, а также смертности у женщин моложе 60 лет, получающих монотерапию эстрогенами, должно послужить аргументом в пользу необходимости пересмотра позиции регулирующих органов относительно пользы и безопасности заместительной гормональной терапии в этой популяции женщин.
Несмотря на доказательные данные, согласно которым эстрогены производят наиболее значительное, длительное и предсказуемое дозо-зависимое влияние на повышение минеральной плотности кости1 и высокоэффективны для профилактики остеопоротических переломов бедра и позвоночника как у женщин с низким риском, так и в смешанных группах женщин2, их использование было отнесено регулирующими органами к терапии второй линии. Эта терапия даже перешла в разряд недопустимой в умах врачей, занимающихся проблемами костной ткани, и ревматологов. Во многом, это явилось следствием рекомендаций, которые последовали после публикации предварительных результатов исследования «Инициатива во имя Здоровья Женщин» (WHI), согласно которым ЗГТ должна использоваться только в качестве кратковременной терапии менопаузальных симптомов с применением максимально низких доз в течение самого короткого промежутка времени, необходимого для купирования этих симптомов, а также в качестве второй линии терапии остеопороза в случаях непереносимости костнопротективных препаратов, например, бисфосфонатов3. Фактически все регулирующие органы поддержали эти ограничительные рекомендации, но дальнейший анализ данных WHI противоречит этой точке зрения, особенно это касается женщин моложе 60 лет, поскольку эстрогены эффективны, безопасны и имеют много других преимуществ для здоровья в целом.
Возможное искреннее беспокойство о безопасности, но, в действительности, негативное отношение некоторых врачей к ЗГТ предшествовало этому исследованию в течение многих лет. По-видимому, для врачей, занимающихся проблемами костной ткани, определенное неудобство представляют незначительные побочные эффекты ЗГТ, такие как масталгия, кровотечения и предменструальные симптомы, связанные с эффектами прогестагенов в составе этих препаратов, с которыми легко справляются компетентные в этих вопросах врачи общей практики и гинекологи.4 Безусловно, врачи различных специальностей представляют собой «продукт» обучения, которое они прошли до этого, и исследование состояния органов малого таза и проведение УЗИ, представляет собой «незнакомую территорию» для врачей, имеющих дело с остеопорозом. Неверное истолкование данных WHI, послужило оправданием пробела в их практике для того, чтобы фактически исключить использование эстрогенов для лечения низкой минеральной плотности кости. Эти данные, вместе с результатами Исследования Миллиона Женщин, касающимися рака молочных желез5, которые также подверглись критике из-за множества методологических дефектов, позволили комитету National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) фактически игнорировать гормоны при рассмотрении костнопротективных препаратов.
Хотя выгоды от изменения образа жизни не столь значимы по своему влиянию на состояние скелета, их все же не стоит игнорировать, и пациентам нужно, конечно, давать совет относительно вреда чрезмерного потребления алкоголя, курения и важности физических упражнений, а так же применения кальция и витамина Д. Однако данная статья посвящена дополнительным преимуществам терапии эстрогенами.
При назначении гормонального лечения следует учитывать, что в зависимости от характера клинических проявлений и показаний подбираются различные гормоны, дозы и пути их введения, в зависимости от возраста и типа менопаузы (естественная или хирургическая)6. Трансдермальные эстрогены обладают лучшим метаболическим профилем и не оказывают существенного влияния на процессы коагуляции по сравнению с пероральной терапией; непрерывный комбинированный режим терапии с ежедневным приемом прогестагена может быть менее безопасен, чем циклический режим, а женщинам после гистерэктомии показана монотерапия эстрогенами. Пациентки в постменопаузе обычно нуждаются в меньшей дозе гормонов. Трансдермальный тестостерон можно добавлять пациенткам, предъявляющим жалобы на снижение либидо и упадок сил. Терапия должна быть строго индивидуализирована, поскольку в WHI одни и те же дозы гормональных препаратов назначались всем женщинам от 50 до 79 лет без менопаузальных проявлений, это, во многом, послужило причиной многих противоречий и неясностей. В результате значительной клинической некомпетентности, проявившейся в ходе планирования и проведения WHI, некоторые женщины отрицательно относятся к возможности применения ЗГТ с целью купирования менопаузальных проявлений, таких как депрессия в перименопаузе, сексуальные проблемы и остеопороз и продолжают страдать от этих нарушений.
Типичные менопаузальные проявления, такие как приливы, ночная потливость, бессонница, повышенная утомляемость, урогенитальная атрофия, следствием которой является диспареуния и рецидивирующий цистит, хорошо поддаются терапии низкодозированными эстрогенными препаратами. Депрессии, потеря либидо и другие проблемы, связанные со снижением качества жизни, обычно купируются на фоне эстрогенов, иногда в комбинации с тестостероном7. Фактически, большинство пациенток при получении адекватно подобранной дозы и комбинации гормонов чувствуют себя настолько хорошо, что не желают прекращать ЗГТ даже после 10 лет терапии и ознакомления с потенциальными рисками длительной терапии8. Регулирующие органы вообще не рассматривали вопросы качества жизни, которые столь важны для выбора женщины в пользу продолжения терапии. Очевидная поддержка этой терапии существует со стороны хорошо осведомленных профессионалов, например, 80 % женщин-гинекологов или жен гинекологов в Швеции продолжают получать эстрогенную терапию, несмотря на публикации данных WHI9. Следовательно, налицо нежелание этих гинекологов, выписывать другие препараты, например, бисфосфонаты в качестве терапии первого выбора, если у пациентки имеется комплекс кинических проявлений, в отношении которых эстрогенная терапия является высокоэффективной. Необходимо дальнейшее прояснение вопросов, связанных с балансом пользы/ риска гормональной терапии у женщин моложе 60 лет для решения этой дилеммы.
В течение первых 5 лет постменопаузы женщины теряют около 30 % коллагена кожи. 10 Потеря коллагена отмечается также в связках, сухожилиях, ногтях, межпозвоночных дисках и костном матриксе. Показано, что эстрогены могут способствовать восполнению потерянного коллагена кожи и увеличению толщины кожи 11, но каковы преимущества этой терапии в предупреждении потери и восполнения коллагена в костной ткани?
Гистоморфометрические исследования биоптатов, полученных у женщин с остеопорозом перед назначением трансдермального эстрадиола, а затем спустя 6 лет терапии, когда минеральная плотность позвоночника увеличилась на 28 %, продемонстрировали 26%-ое увеличение количества коллагена в губчатых костях и 7%-ое увеличение в кортикальных костях12. Было отмечено также увеличение количества промежуточных и зрелых продуктов деградации коллагена, указывающее на продолжающееся его образование 13. Подобные исследования биоптатов костной ткани у пациенток с умеренно выраженным повышением минеральной плотности позвоночника (29 %) спустя 6 лет терапии, показали увеличение толщины стенки, объема губчатых костей и толщины трабекул. Восстановление микро-переломов остеопоротической кости находит убедительное подтверждение в увеличении числа зачатков вновь образованных и уменьшении остатков старых трабекул 12. Это указывает на то, что терапия не утолщает нарушенные трабекулы, но под ее влиянием происходит образование новой сильной кости. Все эти объективно подтверждаемые благоприятные изменения имеют прямую существенную корреляцию с плазменными уровнями эстрадиола, достигаемыми в ходе лечения. Пока не существует подобных гистологических исследований кости, которые бы продемонстрировали сопоставимые выгоды при применении бисфосфонатов.
Очень убедительными представляются недавно полученные результаты, касающиеся состояния межпозвоночных дисков. Межпозвоночные диски на 100% состоят из коллагена и составляют четвертую часть длины позвоночника. Результаты этих исследований показали, что эстрогены защищают позвоночник, сохраняя размер каждого диска в отдельности и пространство, занятое дисками по всей длине позвночника14. Бисфосфонаты не обладают такими свойствами.
Продолжает обсуждаться вопрос, сохраняется ли увеличение плотности кости после прекращения ЗГТ. Banks и соавт. представили неубедительные данные, основанные на результатах единственного анкетного опроса в ходе Исследования Миллиона Женщин, что выгоды этой терапии в отношении скелета «быстро» теряются после прекращения терапии15. Это представляется удивительным, поскольку даже после 5 лет терапии с использованием средних доз эстрогенов плотность кости возрастает на 6-10 %. Масса кости может уменьшаться на 1-3 % в год, но ускоренная потеря не характерна для женщин, прекративших эту терпию. Bagger и соавт.16 представили данные последующего наблюдения за участницами 4-х ранее выполненных исследований, согласно которым, у пациенток после 2-3 лет терапии эстрадиолом отмечалась более высокая плотность кости и более низкая частота переломов, чем в группе плацебо спустя 5 и 12 лет после прекращения терапии.
На основе этих доказательных данных, можно заключить, что ЗГТ, по-видимому, имеет более выраженный благоприятный эффект на кости, общее благополучие, настроение и сексуальность, чем негормональные средства. Но безопасна ли эта терапия?
Оптимистическому отношению к ЗГТ бросили вызов результаты WHI2 и Исследования Миллиона Женщин 5, которые продемонстрировали повышение риска рака молочных желез и, что особенно удивительно, увеличение риска ИБС и инсультов, в то время как результаты 30 исследований случай-контроль за исключением одного, показали значительное снижение частоты ИБС. Действительно, данные относительно ИБС были настолько убедительны, что первичная и вторичная профилактика являлась основным показанием для ЗГТ, особенно в США.
Данные, полученные в ходе единственного анкетного опроса, применявшегося в Исследовании Миллиона Женщин, были настолько неубедительны и подверглись критической оценке, что трудно провести оценку любого из заключений, вытекающих их этих публикаций17. Безусловно, величина риска рака молочных желез была неправомочно завышена, широкая экстраполяция этих данных, полученных при проведении единственного анкетного опроса, необоснованна в независимости от величины этого исследования.
С другой стороны, эпидемиологические результаты WHI как рандомизированного, контролируемого исследования была бы значимой, но исследователи отбирали «бессимптомных» пациенток пожилого возраста, 22 % из них начали терапию после 70 лет, получали слишком высокую дозу, что привело к неправильным заключениям6. Даже если принять во внимание, что препарат Премпро — комбинация Премарина в дозе 0.625 мг и Провера в дозе 2.5 мг в виде непрерывного режима терапии — нельзя отнести к идеальной терапии, все жена его фоне были получены превосходные результаты у тех пациенток, которые начали терапию до 60 лет: уменьшение риска ИБС, достоверное снижение риска переломов бедра и позвоночника, колоректального рака и смертности, и только небольшое статистически незначимое повышение риска рака молочных желез 17.
Согласно данным многих исследований, прогестагены в составе препаратов для ЗГТ — фактор риска рака молочных желез. В ходе той части WHI, где применялась монотерапия эстрогенами отмечено достоверное снижение риска остеопоротических переломов и существенное, хотя и статистически незначимое снижение риска рака молочных желез, ИБС и смертности18. Поскольку 97 % наших пациенток начинают ЗГТ в возрасте моложе 60 лет, они являются важной референтной группой для обычной клинической практики. Таким образом, не должно быть никакого запрещения для использования эстрогенов, особенно в виде монотерапии, для профилактики и лечения остеопороза у женщин моложе 60 и регулирующие органы должны пересмотреть свои заявления, касающиеся этой возрастной группы4.
Эстрогены должны являться терапией первой линии у женщин моложе 60 лет, а менее эффективные бисфосфонаты, не лишенные долгосрочных побочных эффектов, следует использовать у женщин в тех редких случаях, когда имеются противопоказания для назначения терапии эстрогенами или она оказывается неэффективной. Показано, что примерно 25 % женщин «не отвечают» на терапию бисфосфонатами, поскольку на их фоне не отмечается увеличения в плотности кости. Это крайне редко отмечается при приеме ЗГТ.
Отказ от эстрогенов, являющихся простой безопасной и эффективной терапией у пациенток моложе 60 лет, представляется неправомочным. Также ясно, что тромбогенный потенциал Премпро с его непрерывным ежедневным приемом прогестагена и пероральным эстрогеном, не соответствует таковому трансдермальных форм эстрадиола19. Возможно, что в ближайшем будущем лечение пациенток в постменопаузе с остеопорозом с помощью парентеральных форм эстрадиола, будет столь же правомочным, как и терапия негормональными препаратами, с учетом характерных для этих препаратов побочных эффектов.

Ссылки
1.Studd J, Holland EF, Leather AT, Smith RN. The dose-response of percutaneous oestradiol implants on the skeletons of postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:787-91
2.Writing Group for the Women’s Health Initia­tive investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal wo­men. JAMA 2002;288:321-33
3.Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2006; 13:340-67
4.Studd J. Why are estrogens rarely used for treatment of depression in women? Gynecol Endocrinol 2007;23:63-4
5.Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362:419-27
6.Studd J. Variations on hormone replacement therapy: an answer to the ‘one dose fits all’ Women’s Health Initiative study. Gynecol Endocrinol 2007;23:665-71
7.Davis SR, Burger HG. The rationale for physio­logical testosterone replacement in women. Balliere’s Clin Endocrinol Metab 1998;12: 391-405
8.Horner E, Fleming J, Studd J. A study of women on long-term hormone replacement therapy and their attitude to suggested cessation. Climacteric 2006;9:459-63
9.Thunnell L, Milsoin I, Schmidt J, Mattson LA. Scientific evidence changes prescribing practice -a comparison of the management of the climac­teric and use of hormone replacement therapy among Swedish gynaecologists in 1996 and 2003. Br J Obstet Gynaecol 2006;113:15-20
10.Brincat M, Moniz CJ, Studd J, et al. Long-term effects of the menopause and sex hormones on skin thickness. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92:256-9
11.Brincat MP, Calleja-Agius J, Baron YM. The skin, carotid and intervertebral disc: making the connection! Climacteric 2007;10(Suppl 2):83-7
12.Khastgir G, Studd JWW, Holland N, et al Anabolic effect of estrogen replacement on bone in postmenopausal women with osteoporosis: histomorphometric evidence in a longitudinal study./ Clin Endocrinol Metab 2001;86:289-95
13.Khastgir G, Studd J, Holland N, et al. Anabolic effect of long-term estrogen replacement on bone collagen in elderly postmenopausal women with osteoporosis. Osteoporosis Int 2001; 12:465-70
14.Muscat Baron Y, Brincat MP, Galea R, Calleja N. Low intervertebral disc height in postmenopausal women with osteoporotic ver­tebral fractures compared to hormone-treated and untreated postmenopausal women and premenopausal women without fractures. Cli­macteric 2007;10:314-19
15.Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212-20
16.Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P, et al. Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women has long term preventative effects on bone mass and osteo­porotic fractures: the PERF study. Bone 2004; 34:728-35
17.Whitehead M, Farmer R. The Million Women Study — a critique. Endocrine 2004;24:187-93
18.Manson JE, Hsai J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523-34
19.Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in post­menopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized con­trolled trial. JAMA 2004;291:1701-12
20.Canonico jM, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in post­menopausal women: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2008;336:1227-31