Использование СИОЗС у женщин среднего возраста без ментальных нарушений связано с повышением риска переломов

Информационный материал для рубрики «First to Know» разрабатывается экспертами Североамериканского общества по менопаузе  (North American Menopause Society (NAMS)) ─ одной из ведущих медицинских некоммерческих научных организаций США ─ для  рассылки членам NAMS.  Материалы, как правило, посвящены вопросам, касающимся   улучшения женского здоровья и качества жизни, благодаря более глубокому пониманию проблем менопаузы и здорового старения.

 

Использование СИОЗС у женщин среднего возраста без ментальных нарушений связано с повышением риска переломов

 

SSRI use in middle-aged women with no mental issues linked to increased bone fracture risk

 

Выпуск от 29 июня 2015

 

Sheu YH, Lanteigne A, Stürmer T, Pate V, Azrael D, Miller M. SSRI use and risk of fractures among perimenopausal women without mental disorders [published online ahead of print June 25, 2015]. Inj Prev. doi: 10.1136/injuryprev-2014-041483.

 

Резюме. В  2013 г. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) был одобрен  селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетин в дозе 7,5 мг для лечения менопаузальных вазомоторных симптомов. Ранее было показано, что использование СИОЗС может быть связано с повышением риска переломов у пациентов с психическими заболеваниями. Поскольку число женщин, которым могут быть назначены СИОЗС для лечения менопаузальных симптомов, вероятно, в ближайшее время увеличится, авторы данного исследования решили изучить следующий вопрос: отмечается ли  повышенный риск переломов у женщин без психических расстройств, получающих СИОЗС для лечения вазомоторных симптомов?

 

Авторы использовали PharMetrics Claims Database и сравнили данные 137 031 женщин в возрасте от 40 до 64 лет без психических заболеваний, которые получали СИОЗС с 1998 по 2010 гг. с таковыми   236 294 женщин того же возраста, которым были назначены антагонисты H2-гистаминовых рецепторов (H2 antagonists (H2As)) или ингибиторы протонного насоса (proton pump inhibitors (PPIs)), обычно назначаемые при заболеваниях желудка, за тот же период времени.

 

Частота переломов была выше у женщин, получавших СИОЗС, по сравнению с женщинами на фоне H2A/PPI к 1, 2 и 5 году: показатель отношения рисков  (ОР) составил 1,76 (95% ДИ 1,33 – 2,32), 1,73 (95% ДИ 1,33 – 2,24) и 1,67 (95% ДИ 1,30 – 2,14), соответственно Поэтому исследователи пришли к заключению, что СИОЗС могут способствовать повышению риска переломов у женщин, получающих препараты этого класса, и этот эффект является достаточно устойчивым.

 

Предисловие редактора First to Know проф. Wulf  Utian

 

Мы являемся свидетелями того, как постепенно меняется отношение к различным  терапевтическим методам после более глубокого изучения рисков, преимуществ и экономических затрат на лечение. Традиционный золотой стандарт для  оценки пользы/риска отдельных лекарственных средств включает результаты рандомизированных, контролируемых исследований (РКИ), несмотря на то что они проводятся с участием  отобранных групп населения, согласно строгим критериям включения и исключения, и затем экстраполируются на общую популяцию, которая может отличаться от участников РКИ. Вторичный стандарт представляют результаты  наблюдательных исследований различного типа.

 

Значительные изменения в этом вопросе произошли в результате использования крупных баз данных здравоохранения, ставших доступными благодаря современным компьютерным технологиям, как показано на примере исследования, представленного в материале First to Know. Таким образом, в настоящее время появилась возможность получать данные об использовании различных методов  лечения  в общей популяции населения в реальных условиях в течение различных промежутков времени.

 

Хотя ни один из вышеуказанных методов исследования не является идеальным, использование крупных баз данных несомненно станет важным фактором оценки истинного баланса пользы / риска различных препаратов  и лечебных процедур. Рассматриваемое исследование наглядно иллюстрирует преимущества использования крупной базы данных здравоохранения, хотя и  раскрывает трудности, связанные с отбором данных, которые могут быть полезны для внедрения в клиническую практику.

 

Комментарий эксперта NAMS проф. Chris Gallagher, медицинского директора отделения по изучению костного метаболизма отдела эндокринологии Медицинской школы Университета Creighton в г. Омаха (США)

 

В данном исследовании был проведен анализ базы данных заявок на получение лекарственного препарата с участием  61 млн. уникальных пользователей, в результате которого авторы пришли к заключению, что СИОЗС могут повышать риск переломов. Данные пациенток (n=137 031), которым были назначены СИОЗС, сравнивались с данными пациенток (n=236 294), получавших PPIs или H2As. Частота переломов была выше у женщин, получавших СИОЗС (к 1-му году ─ на  76%) и была статистически значимо выше по сравнению с женщинами, получавшими H2A/PPI. Поскольку использование СИОЗС постоянно расширяется, нельзя не признать, что это неблагоприятные данные представляют собой значительную клиническую проблему.

 

Особенно важно отметить, что пациентки с депрессией были исключены из анализа. В недавно опубликованном исследовании было показано, что антидепрессанты являются третьим по частоте классом назначаемых препаратов.¹  Важно отметить, что если между 1996 и 2007 гг. число выписки рецептов антидепрессантов для лечения депрессии осталось довольно постоянным в течение более 10 лет, то  назначение этих средств у пациентов с не психиатрическими диагнозами (не по одобренным показаниям) повысилось за это время в 4 раза.

 

Получение  новых и четких  данных в отношении повышения риска переломов свидетельствует о необходимости более тщательного рассмотрения возможности назначения СИОЗС. В последние годы заметно расширилось использование СИОЗС у женщин в постменопаузе для лечения вазомоторных симптомов после получения первоначальных неблагоприятных результатов  в отношении использования менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в исследовании Инициатива во имя  здоровья женщин (Women’s Health Initiative study). Для врачей, занимающихся проблемами женщин в постменопаузе, полученные данные являются поводом для беспокойства, что связано с  недавним одобрением FDA СИОЗС пароксетина в низкой дозе 7,5 мг для лечения приливов. В связи с этим, пристальное  внимание должно быть уделено потенциальной проблеме переломов, даже на фоне более низких доз этого класса препаратов. К сожалению, в рассматриваемой статье нет данных о показателях минеральной  плотности костной ткани (МПК).

 

В ходе Canadian osteoporosis study выявлено статистически значимое повышение риска переломов на фоне СИОЗС (ОР, 2,1; 95% ДИ, 1,3-2,4), начиная со 2-го года их использования.² Частично такое влияние может объясняться увеличением частоты падений или  снижением МПК бедренной кости на 4%; однако, после корректировки полученных данных с  этими переменными величинами, риск повышения переломов сохранялся, поэтому нельзя исключить возможность негативного влияния СИОЗС на качество костной ткани.

 

Поскольку значение СИОЗС для лечения депрессии трудно переоценить, как относиться к проблеме возможного повышения риска переломов?

 

Важно понимание всех возможных механизмов влияния СИОЗС на метаболические процессы в костной ткани. Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-hydroxytryptamine (5-HT)) оказывает значительное воздействие на головной мозг, сердечно-сосудистую систему и желудочно-кишечный тракт. В головном мозге 5-HT после попадания в синаптическую щель связывается с 5-HT- рецепторами и оказывает значительное влияние  на настроение, поведение и познавательные способности. Получены доказательства того, что сигнальные пути 5-HT в гипоталамусе модулируют ингибиторный  эффект симпатической нервной системы на процессы  формирования костной ткани, однако сам серотонин не проходит гематоэнцефалический барьер.

 

Все костные клетки экспрессируют рецепторы к 5-HT. Каково происхождение серотонина, который воздействует на эти клетки неясно, поскольку, как уже отмечалось, серотонин, который образуется в головном мозге не проникает через гематоэнцефалический барьер.  Существует два источника образования серотонина, циркулирующего в кровотоке: в пищеварительном тракте этот медиатор синтезируется энтерохромаффинными клетками в двенадцатиперстной кишке и оказывает локальное воздействие на перистальтику кишечника. Важным источником серотонина являются также тромбоциты, при этом его выход в кровоток стимулирует два последовательных процесса ─ вазоконстрикцию и вазодилятацию.

 

Полагают, что именно пищеварительный тракт является главным источником серотонина, который в случае более высокой концентрации в кровотоке способен ингибировать процессы  формирования костной ткани. Ранее было установлено, что корецептор LRP5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5),  который кодируется геном LRP5, крайне важен для функционирования сигнальной системы Wnt, участвующей в процессах накопления костной массы, костного ремоделирования и репарации переломов.

 

Было показано, что у человека  определенная мутация гена LRP5, при которой белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые патологические функции, связан с более высокой массой костной ткани (t-критерий +7), а потеря функции этого гена ─ с остеопорозом (t-критерий -4). В экспериментальных исследованиях (на мышах) было показано, что ген LRP5 ингибирует фермент Tph1 в энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта, регулирующих образование серотонина. В случае ингибирования активности фермента Tph1  или активации в пищеварительном тракте гена LRP5, уровни серотонина снижаются, процессы формирования костной ткани нормализуются и ее масса повышается.³ Высказанная  несколько лет назад гипотеза, согласно которой образующийся в двенадцатиперстной кишке серотонин может регулировать массу костной ткани  и костное ремоделирование, тогда казалась  неправдоподобной.

 

В настоящее время серотонергический контроль, в том числе, регулирующее влияние этого медиатора, образующегося в двенадцатиперстной кишке, может объяснить причины низкой массы кости и повышения риска переломов у лиц, получающих СИОЗС. Не исключено, что возможность влияния на механизмы образования серотонина в  двенадцатиперстной кишке, в будущем поможет   открыть новый способ лечения остеопороза и снижения риска переломов у таких пациентов.

 

Ссылки:

 

1. Mojtabai R, Olfson M. Proportion of antidepressants prescribed without a psychiatric diagnosis is growing. Health Aff (Millwood). 2011;30(8):1434-1442.

2. Richards JB, Papaioannou A, Adachi JD, et al; Canadian Multicentre Osteoporosis Study Research Group. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the risk of fracture. Arch Intern Med. 2007;167(2):188-194.

3. Yadav VK, Ryu JH, Suda N, et al. Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesis in the duodenum. Cell. 2008; 135(5):825-837

 

Примечание:

 

Важно помнить, что приливы, особенно «ранние», косвенно могут быть связаны с усилением костного метаболизма, что помогает клиницисту уже в переходном периоде  выявить  женщин с повышением риска переломов в будущем [Crandall CJ, Tseng CH, Crawford SL, et al. Association of menopausal vasomotor symptoms with increased bone turnover during the menopausal transition. J Bone Miner Res 2011;26:840-849. Freeman R, Santoro N. Vasomotor symptoms in infertile premenopausal women: a hitherto unappreciated risk for low bone mineral density. Fertil Steril 2008;90:1626-1634], что в свете новых данных свидетельствует об опасности назначения СИОЗС таким пациенткам.

 

MГT эффективна для профилактики усиления костного метаболизма и потери костной ткани, связанной с менопаузой, снижает частоту обусловленных остеопорозом переломов, включая позвоночные переломы и переломы шейки бедра даже у женщин без повышенного риска переломов. У женщин с повышенным риском переломов моложе  60 лет или в течение  10 лет постменопаузы МГТ может рассматриваться как один  из методов терапии первой линии для профилактики остеопоротических переломов. За последние годы разработаны новые препараты с более низкой дозой гормонов и различными путями введения, профиль рисков которых значительно отличается от  таковых использовавшихся в ходе  WHI препаратов.

 

В последних рекомендациях Международного общества по менопаузе (International Menopause Society) говорится, что «МГТ обеспечивает  эффективную  профилактику связанных с остеопорозом переломов у женщин с повышенным риском в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы» [de Villiers T J, Pines A, Panay N, et al., on behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013;16:316–337].

 

Т. обр. несмотря на то, что  основным показанием МГТ является лечение менопаузальных симптомов, оно помогает предотвратить резкую потерю костной массы уже в первые годы постменопаузы. Не существует полностью безопасных препаратов. Поэтому врачам пора менять отношение к МГТ и вооружившись новейшими данными научиться спокойно и взвешенно обсуждать эту тему со своими пациентками.