Эффекты гормональной терапии на суррогатные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний — уроки последних лет

Ильина Л.М., Сметник В.П.

Эффекты гормональной терапии на суррогатные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний — уроки последних лет

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности женщин в развитых странах мира (в США каждая из 2,4 смертей). После менопаузы риск ИБС удваивается, что подтверждает негативное влияние дефицита эстрогенов на сердечно-сосудистую систему.
В целом, клинические исследования по изучению влияния медикаментозной терапии, в том числе, гормональной терапии (ГТ) на риск ССЗ характеризуются значительными методологическими трудностями, вследствие низкой частоты серьезных событий и значительной продолжительности латентного периода развития этих заболеваний. Крупномасштабные рандомизированные клинические исследования (РКИ), целью которых является изучение важнейших конечных точек (инфарктов миокарда, инсультов и др.) считаются «золотым стандартом», но являются крайне дорогостоящими и длительными. В связи с этим, широкое распространение получило изучение промежуточных или суррогатных маркеров повышения риска этих важнейших клинических исходов. Термин «суррогатные маркеры» означает важные биохимические или лабораторные параметры, которые, свидетельствуют о неблагополучии, однако, не позволяют судить об исходе данного заболевания в целом (например, уровень липидов, глюкозы, толщина интима-медиа сонной артерии и т.д.). Оценка суррогатных маркеров представляется крайне полезной при изучении тяжелых угрожающих жизни заболеваний, поскольку дает возможность определить риск их развития на ранних этапах и осуществить необходимые меры профилактики.
До проведения «Исследования во имя здоровья женщин» (Women’s Health Study (WHI), продемонстрировавшего отсутствие или даже негативное влияние гормональной терапии (ГТ) на ССЗ, базовые научные исследования и некоторые крупные наблюдательные исследования, например, «Исследование здоровья медсестер» (Nurses Health Study (NHS), выявили благоприятное влияние ГТ на многие суррогатные маркеры ССЗ, такие как липопротеины, АД, параметры углеводного обмена, некоторые показатели гемостаза, функции эндотелия и сосудов в целом, содержание водорастворимых адгезивных молекул и гомоцистеина в плазме. В последние годы четко определены важнейшие недостатки и ограничения WHI. Возраст участниц составил, в среднем 63,3 года (50-79 лет) и у них в большинстве случаев отсутствовали менопаузальные проявления. Согласно разработанному дизайну, в исследование должны были включаться здоровые женщины, однако возраст пациенток, время, длительность постменопаузы и состояние их здоровья (повышение ИМТ, АД, прием статинов и т.д.) противоречили этому утверждению. В таком возрасте даже «здоровые» женщины, как правило, имеют ССЗ. Достижение идеальной цели — проведение адекватного РКИ, охватывающего все популяции женщин, возможные клинические случаи, препараты и режимы терапии, представляется практически невозможным. В конечном счете, практическая медицина базируется на интерпретации суммы знаний, являющихся доступными на данный момент. В связи с эти, в последние годы возрос интерес к выявлению суррогатных маркеров, которые уже в пери- и ранней постменопаузе могут служить предикторами серьезных проблем со стороны сердечно-сосудистой системы в последующем.
Каким должен быть «идеальный» суррогатный маркер? Во-первых, сдвиги суррогатных маркеров должны четко коррелировать с изменением важнейших клинических исходов и, желательно, чтобы взаимосвязь была подтверждена в эпидемиологических испытаниях. Кроме того, должно быть четкое биологическое объяснение корреляции данного суррогатного маркера с клиническими исходами, а его измерение не должно представлять трудности. В идеале, на основании изменений суррогатного маркера можно подсчитать степень клинической пользы при применении данной терапии.
Доказано, что воспаление в сосудистой стенке четко коррелирует с ССЗ. Как только происходит повреждение участка эндотелия и подлежащих гладко-мышечных клеток стенки крупных сосудов, чаще вследствие атеросклероза, происходит активация провоспалительных белков. Сначала под влиянием селектинов, например Е-селектина, усиливается «захват» лейкоцитов из сосудистого русла, а затем под воздействием внутриклеточных адгезивных молекул-1 (intercellular cell adhesion molecules-1 (ICAM-1) и адгезивных молекул сосудистых клеток-1 (vascular cell adhesion molecules-1 (VCAM-1) происходит их прикрепление к поврежденному участку. Известно, что образование этих веществ регулируется транскрипционным фактором NK-kB, который усиливает также продукцию факторов, «притягивающих» моноциты и макрофаги к стенке сосуда, в том числе, хемокинов, к которым относится monocyte attracting protein-1 (МСР-1). Принимая во внимание развитие общего процесса воспаления в эндотелии, характерного для пациентов с ИБС, логично предположить повышение этих водорастворимых провоспалительных факторов в крови.
Было показано, что эстрогены, благодаря активации ЭР-α, снижают активность NK-kB, а значит, и уровень провоспалительных цитокинов. Эстрогены ингибируют экспрессию генов таких веществ, как ICAM-1, VCAM-1 и МСР-1, а также туморонекротического фактор-α и интерлейкина-6. В нескольких клинических исследованиях продемонстрировано, что эстрогены снижают содержание водорастворимых провоспалительных маркеров в крови и этот эффект, в целом, не зависит от добавляемых прогестагенов.
В ходе исследования Estrogen Replacement and Aterosclerosis (ERA) J. Yeboah и соавт., представленного ниже, после назначения монотерапии конъюгированными эстрогенами (КЭЭ) или их комбинации с медроксипрогестерона ацетатом (MПA), который применялся в ходе WHI, выявлено снижение таких провоспалительных факторов, как ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектин в независимости от режима терапии. В данном номере журнала представлен также реферат статьи H. Seeger и соавт., которые в своей экспериментальной работе изучали воздействие нового прогестагена дроспиренона на биохимические маркеры, по сравнению с прогестероном и другими прогестагенами, в том числе MПA. В качестве маркеров функции эндотелия авторы выбрали такие провоспалительные факторы, как E-селектин и хемокин МСР-1, а также ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), усиливающий тромбогенез. Дроспиренон оказывал благоприятное влияние на суррогатные биохимические маркеры, участвующие в процессах атерогенеза, отличное от эффектов МПА. В ряде работ продемонстрировано, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) снижают уровень водорастворимых адгезивных молекул, поэтому можно предположить, что благодаря своей антиминералокортикоидной активности дроспиренон в комбинации с эстрогеном может обладать дополнительным преимуществом по сравнению с другими прогестагенами. Противоречия в результатах, полученных в клинической и экспериментальной работе нет: МПА не оказывал какого-либо влияния на уровень Е-селектина в исследовании H. Seeger и соавт, а положительное влияние комбинированного режима терапии в работе J. Yeboah и соавт., по-видимому, объясняется благоприятным воздействием эстрогенов, которое не нивелировалось при добавлении МПА.
Снижение уровня водорастворимых, провоспалительных маркеров коррелирует со снижением активации/повреждения эндотелиальных клеток. Есть данные о взаимосвязи снижения содержания маркеров активации повреждения эндотелия (т.е. водорастворимых адгезивных молекул), что было выявлено в этих работах, и улучшением дилятации плечевой артерии, связанной с кровотоком (brachial flow-mediated dilation) у здоровых женщин в постменопаузе. В ходе ERA не было выявлено прогрессирования атеросклероза по данным ангиографии на фоне ГТ.
Существует несколько неинвазивных методик для выявления субклинических стадий атеросклероза. Так, измерение с помощью ультрасонографии толщины интима-медиа сонной артерии — суррогатного маркера атеросклероза — широко используется при подозрении на цереброваскулярные нарушения и ИБС. В этом номере журнала представлена работа R.P. Wildman и соавт., которые изучали этот маркер, а также диаметр сонной артерии у женщин в возрасте от 45 до 58 лет без клинических проявлений атеросклероза, принявших участие в Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). В зависимости от характеристик менструального цикла в предшествующем году все женщины были разделены на следующие категории: находящиеся в пре-, ранней и поздней перименопаузе и в постменопаузе. Авторы обнаружили у женщин в поздней перименопаузе и в постменопаузе достоверное повышение диаметра сонной артерии, что свидетельствовало об ее дилятации, по сравнению с женщинами в пре- и ранней постменопаузе. В отличии от многочисленных предыдущих исследований не было выявлено отрицательной корреляции между стадией климактерия, уровнем эстрогенов и толщиной интима-медиа. Интересно, что была обнаружена взаимосвязь между повышением диаметра сонной артерии и снижением уровня эстрогенов даже в узких пределах низких значений этого гормона в постменопаузе. Пороговые значения уровня эстрогенов составили 24 пг/мл, ниже которого отмечалось значимое увеличение диаметра сонной артерии. Авторы полагают, что изменения диаметра артерии не обязательно коррелируют с параллельными изменениями величины просвета сосуда, которое характеризует состояние церебрального кровотока. Атеросклеротическая бляшка начинает формироваться в эндотелии и поражает также подлежащую гладкомышечную ткань стенки сосуда, поэтому на ранних этапах атерогенеза компенсаторное его расширение позволяет сохранить просвет сосуда. Кроме того, на начальных этапах развития атеросклероза компенсаторная вазодилятация может маскировать изменения толщины интима-медиа сосудов, т.е. сначала происходят функциональные, а лишь затем, структурные изменения.
Таким образом, колебания уровня эстрогенов даже в пределах низких значений эстрогенов, характерных для поздней перименопаузы и особенно для постменопаузы, могут иметь значение на ранних субклинических этапах атерогенеза. Этот факт является дополнительным аргументом в пользу своевременного назначения гормональной терапии для лечения менопаузальных расстройств, которые, как правило, максимально выражены как раз в этот период.
Результаты исследований последних лет и их углубленного анализа свидетельствуют о том, что данные о взаимосвязи различных суррогатных маркеров с ССЗ, должны интерпретироваться с большой осторожностью. Это видно на примере таких показателей, как инсулин-подобный фактор роста-1 (ИПФР-1) и показатель HOMA-IR (homeostasis model assassment of insuline resistence — гомеостатическая модельная оценка инсулинорезистентности (ИР). Есть данные, что ИПФР-1 оказывает стимулирующее влияние на образование важнейшего вазодилятатора — оксида азота и усиливает кровоток, а также отрицательно коррелирет с толщиной интима-медиа, количеством атросклеротических бляшек и показателями дислипидемии. Было выявлено его снижение у лиц с диагностированной ИБС и у пациентов, выживших после инфаркта миокарда. Тем не менее, существуют ограниченные или противоречивые данные при использовании его в качестве суррогатного маркера инсульта или других серьезных сердечно-сосудистых осложнений. HOMA-IR — один из важных маркеров ИР, являющей фактором риска метаболического синдрома и сахарного диабета, который, в свою очередь, повышает риск ССЗ. Но HOMA-IR не может служить надежным суррогатным маркером сердечно-сосудистых событий, как таковых. Поэтому следует принимать во внимание только данные, полученные с помощью суррогатных маркеров, получивших общее признание в качестве предикторов серьезных сердечно-сосудистых осложнений.

Cсылки.

1.Miller AP, Feng W, Xing D et al. Estrogen modulates inflammatoty mediator expression and neutrophil chemotaxis in injured arteries. Circulation 2004;110:1664-1669
2.Wakatsuki A, Okatani Y, Ikenoue N et al. Effect of medroxyprogesteron acetate ob vascular inflammatoty markers in postmenopausal women receiving estrogen/ Circulation 2002;105:1436-1439
3.Lamon-Fava S, Posfai B, Schaefer EJ. Effect of hormone replacement therapy on C-reactive protein and cell-adhesion molecules in postmenopausal women. Am J Cardiol 2003;91:252-254.
4.Stork C, Baumann K, von Schacky C et al. The effect of 17 beta-estradiol on MCP-1 serum levels in postmenopausal women. Cardiovasc Res 2002;53:643-649
5.Harnish DC, Scicchitano MS, Adelman SJ et al. The role of CBP in estrogen receptor cross-talk with nuclear factor kB un HepG2 cells/ Endocronology 2000;141:3403-3411
6.Graninger M, Reiter R, Drucker C et al. Angiotensin-receptor blockade decrease markers of vascular inflammation. J Cardiovasc Pharmacol 2004;44:335-339
7.Ferrario CM, Strawn WB. Role of rennin-angiotensin-aldosterone system and proinflammatoty mediators in cardiovascular disease. Fm J Cardiol 2006;98:121-128
8.Guzic-Salobir B, Keber I, Seljeflot I et al. Combined horvone replacemebt therapy improves endothelial function in healthy postmenopausal women. I Intern Med 2001;250:508-515

Влияние дроспиренона на маркеры сердечно-сосудистого риска в эндотелиальных клетках аорты человека

Effects of drospirenone on cardiovascular markers in human aortic endothelial cells

H. Seeger;  D. Wallwiener A. O. Mueck

Climacteric 2009;12:80-87

Цель.
Одним из важнейших выводов, сделанных в результате анализа данных Women’s Health Initiative (WHI), было то, что монотерапия эстрогенами (конъюгированными эквинными эстрогенами (КЭЭ) характеризуется кардиозащитным эффектом у женщин в возрасте до 60 лет, а комбинированная терапия (КЭЭ+ медроксипрогестерона ацетат (MПA) не обладает таким влиянием в исследуемой популяции женщин в постменопаузе в независимости от возраста. Доказано, что различные синтетические прогестагены способны взаимодействовать, помимо прогестагенных, с другими рецепторами для стероидных гормонов и, в связи с этим, обладать андрогенным, минералокортикоидным или глюкокортикоидным эффектами, что может негативно влиять на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Целью данной работы явилось изучение воздействия нового прогестагена дроспиренона на биохимические маркеры, характеризующие состояние сердечно-сосудистой системы, по сравнению с прогестероном и другими прогестагенами — медроксипрогестерона ацетатом (MПA) и промегестоном, а также антиминералокортикоидным средством — спиронолактоном при добавлении к клеточной культуре альдостерона или без такового.

Методы.
В этом экспериментальном исследовании использовали эндотелиальные клетки аорты женщин. Проводилось тестирование различных прогестагенов в дозе 0.1 и 10 μмоль/л отдельно и в комбинации с альдостероном в концентрации 10 μмоль/л. В качестве маркеров функции эндотелия были избраны провоспалительные факторы, способствующие адгезии клеток: E-селектин и хемокин — monocyte attracting protein-1 (МСР-1), а также ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Адгезивные молекулы играют значительную роль в процессах воспаления и атерогенеза. На начальных этапах формирования атеросклеротических бляшек Е-селектин активирует «прилипание» лейкоцитов на участках повреждения эндотелия. Доказано, что его содержание коррелирует с толщиной интима-медиа сонной артерии, характеризующей выраженность процессов атеросклероза. Параллельно идет усиление образования факторов, «притягивающих» моноциты и макрофаги к стенке сосуда, в том числе, хемокинов, к которым относится и МСР-1. ИАП-1 в высокой концентрации выявляется в атеросклеротических бляшках и является мощным фактором усиления тромбообразования в артериях при нарушении их целостности, его относят к независимым фактора риска ССЗ.

Результаты.
При добавлении альдостерона спиронолактон, дроспиренон и промегестон ингибировали обусловленное его воздействием повышение концентрации МСР-1, наиболее выраженным воздействием на этот фактор обладал спиронолактон. МПА не продемонстрировал какого либо значимого эффекта на содержание этого провоспалительного фактора. Дроспиренон снижал уровень E-селектина, даже более значительно, чем спиронолактон. Наоборот, промегестон и МПА повышали его содержание. Спиронолактон, дроспиренон и прогестерон статистически значимо снижали, вызванную альдостероном стимуляцию ИАП-1. Не было выявлено значимого эффекта промегестона и МПА на уровень этого показателя.

Заключение.
Новый прогестаген дроспиренон оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему благодаря антиминералокортикоидной активности и положительному воздействию на суррогатные биохимические маркеры, участвующие в процессах атерогенеза. Необходимы клинические исследования для подтверждения результатов этого эксперимента, проведенного in vitro.

Влияние гормональной терапии на содержание водорастворимых адгезивных молекул у женщин в постменопаузе с установленной ишемической болезнью сердца

Effects of hormone therapy on soluble cell adhesion molecules in postmenopausal women with coronary artery disease

Yeboah J, Klein K, Brosnihan D et al.

Menopause 2008;15:1060-1064

Цель.
Хотя результаты наблюдательных исследований продемонстрировали снижение риска ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин в постменопаузе, получающих гормональную терапию (ГТ), по данным рандомизированных контролируемых исследований отмечается повышение неблагоприятных событий, связанных с этим заболеванием, в этой популяции женщин. Доказано, что процессы воспаления значимо коррелируют с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Параллельно с повреждением эндотелия и подлежащих гладкомышечных клеток, что характерно для процессов атерогенеза, происходит активация провоспалительных белков. Под воздействием провоспалительных белков липопротеины высокой плотности менее активно влияют на транспорт макрофагами холестерина из периферических тканей обратно в печень и доставку противовоспалительных и профибринолитических белков и антикоагулянтов в ту область артерии, где формируется бляшка. Повышение содержания водорастворимых адгезивных молекул коррелирует с сердечно-сосудистыми факторами риска и событиями, поскольку, особенно на начальных этапах атерогенеза адгезивные молекулы способствуют плотному прикреплению воспалительных клеток к участкам поврежденного эндотелия, в том числе крупных сосудов. Известно, что ГТ снижает содержание водорастворимых адгезивных молекул в крови у здоровых женщин в постменопаузе, однако до конца не ясно ее влияние на эти факторы у женщин с ИБС. Целью исследования явилось изучение эффекта ГТ на содержание в крови водорастворимых адгезивных молекул в ходе исследования Estrogen Replacement and Aterosclerosis.

Дизайн.
Estrogen Replacement and Aterosclerosis (ERA) — двойное-слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование проведено с участием 309 женщин в постменопаузе (средний возраст — 65,8 лет), которые получали монотерапию конъюгированными эквинными эстрогенами (КЭЭ), комбинацию КЭЭ с медроксипрогестерона ацетатом (МПА) или плацебо в течение не менее, чем 12 месяцев. Перед началом исследования и к концу 12-месячного периода наблюдения определяли содержание в крови следующих водорастворимых адгезивных молекул: внутриклеточных адгезивных молекул-1, адгезивных молекул сосудистых клеток-1 и Е-селектина.

Результаты.
Полный набор данных получен у 265 участниц, их них 87 женщин получали монотерапию эстрогенами, 88 пациенток — комбинированную ГТ и 90 женщин — плацебо. К концу 12-месячного периода наблюдения обнаружено статистически значимое снижение содержания внутриклеточных адгезивных молекул-1 (20,8+6,4 нг/мл [7,1%], Р< 0,0001), адгезивных молекул сосудистых клеток-1 (82,2+14,7 нг/мл [13,7%], Р< 0,0001) и Е-селектина (8,5+1,2 нг/мл [14,5%], Р< 0,0001).

Заключение.
Назначение гормональной терапии женщинам в постменопаузе с установленной ИБС коррелировало со снижением содержания в крови, маркеров активации/повреждения эндотелиальных клеток, таких как внутриклеточные адгезивные молекулы-1, адгезивные молекулы сосудистых клеток-1 и Е-селектин.

Взаимосвязь уровня эндогенных половых гормонов с состоянием кровеносных сосудов у женщин в менопаузе: the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN)

Associations of endogenous sex hormones with the vasculature in menopausal women: the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN)

Wildman R.P., Colvin A.B., Powell L.H. et al.

Menopause 2008;15:414-421

Цель.
У женщин по сравнению с мужчинами развитие сердечно-сосудистых заболеваний происходит примерно на 10 лет позднее, что связывают со снижением уровня эндогенных эстрогенов в постменопаузе. Полагают, что в отличии от результатов наблюдательных исследований кардиозащитный эффект не был продемонстрирован в ходе WHI вследствие более старшего возраста участниц и возможного исходного атеросклеротического поражения сосудов у многих из них. Благоприятный эффект эстрогенов на состояние сосудов обнаружен только у более молодых женщин со «здоровыми» сосудами. Поскольку взаимосвязь между уровнем эндогенных половых гормонов и состоянием кровеносных сосудов до конца не прояснена, целью данного исследования явилось изучение корреляции между менопаузальным статусом женщин и содержанием эндогенных половых гормонов и отдельными характеристиками функции сосудов в ходе проведения одномоментного исследования.

Дизайн.
С помощью ультрасонографии измеряли диаметр общей сонной артерии (расстояние между противоположными сторонами оболочки сосуда в конце диастолы) и толщину интима-медиа у 483 женщин среднего возраста, жительниц Питтсбурга и Чикаго в ходе исследования Women’s Health Across the Nation (SWAN).

Результаты.
Из числа всех участниц 62% женщин находились в пре- или ранней перименопаузе (< 3 месяцев аменореи), 12% женщин — в поздней перименопаузе (аменорея 3-12 месяцев), а 27% — в постменопаузе (≥ 12 месяцев аменореи). После проведения корреляции с возрастом у женщин в поздней перименопаузе диаметр сонной артерии был на 0,28 мм (Р=0,001), а у женщин в постменопаузе — на 0,15 мм больше (Р=0,040) по сравнению с женщинами, находящимися в пре-/ранней перименопаузе. Проведение корреляции с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска несколько нивелировало эту взаимосвязь, однако корреляция между расширением диаметра сосуда, характеризующим его дилятацию, с поздней перименопаузой оставалась статистически значимой (Р=0,001). Снижение содержания эстрогенов на одно стандартное отклонение коррелировало с повышением диаметра на 0,07 мм после корректировки с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска (Р=0,023), взаимосвязи этого показателя с содержанием других эндогенных половых гормонов не было выявлено. После проведения корректировки с возрастом не было выявлено достоверной корреляции между менопаузальным статусом, содержанием эндогенных половых гормонов и толщиной интима-медиа сонной артерии.

Заключение.
Менопаузальный переход и снижение уровня эстрогенов коррелирует с состоянием периферических сосудов, при этом поздняя перименопауза является критическим периодом, в течение которого происходит дилятация сосуда, которая нарушает его способность отвечать на экзогенные стимулы и повышает подверженность различным неблагоприятным воздействиям. Эти изменения служат одним из объяснений повышения сердечно-сосудистого риска в постменопаузе.