Индекс свободных андрогенов как определяющий фактор артериальной жесткости

Free androgen index as a determinant of arterial stiffness in menopause

Накопленные к настоящему времени  доказательства позволяют предположить, что эндогенные андрогены могут способствовать появлению или активизации механизмов, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний (CСЗ) у женщин по окончанию переходного периода [Vitale C, et al. Fundam Clin Pharmacol 2010; 24:675-685;  Lambrinoudaki I, et al. Eur J Endocrinol 2006;154:907-916]. Характерную для женщин в  постменопаузе гормональную среду скорее нужно считать андрогенной, чем эстроген-дефицитной, если принять во внимание гормональные сдвиги, происходящие в течение переходного периода в результате изменения соотношения  уровней циркулирующих в крови эстрогенов к андрогенам [Davison SL, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-3853]. Эндогенные андрогены оказывают множественные эффекты на сердечно-сосудистый гомеостаз [Mesch VR, et al. Climacteric 2008;11:509-517], определяющие неблагоприятный кардиометаболический профиль женщин в постменопаузе, но данные относительно динамики изменений и значимости гормональных взаимосвязей остаются противоречивыми  [Golden SH,  et al.  Am J Epidemiol 2002;155:437-445; Karim R, et al.   J Clin Endocrinol Metab 2008;93:131-138; Wildman RP, et al. Menopause 2008;15:414-421; Liu PY, et al. Endocr Rev 2003;24:313-340].

Кроме того, потенциальные причинные связи между гиперандрогенемией (повышением уровня андрогенов в крови) и сосудистым старением в постменопаузе недостаточно освещены в литературе. В предыдущих работах авторы сосредоточились на изучении воздействия андрогенов на сосудистые структурные маркеры или взаимосвязи между андрогенами и артериальной жесткостью в ходе исследований с поперечным дизайном, не позволяющим выявить причинные связи. Женщины в постменопаузе с нормальным уровнем артериального давления (АД) и сниженными концентрациями глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и/или с повышенными уровнями эндогенного тестостерона демонстрировали повышение частоты выявления гипертензии и более высокие уровни АД в лонгитюдинальном исследовании Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis [Wang L, et al. Atherosclerosis 2012;224:228-234].

В нескольких исследованиях было показано, что индекс свободных андрогенов (ИСА) является более точным маркером гиперандрогенемии по сравнению с показателем общего тестостерона, поскольку была продемонстрирована его корреляция с артериальной жесткостью у женщин в постменопаузе [Creatsa M, et al. Metabolism 2012;61:193-20; Georgiopoulos GA, et al. Atherosclerosis 2016;247:177-183]. В недавнем проспективном исследовании авторов данной статьи показатель ИСА служил независимым прогностическим фактором развития артериальной жесткости, новых случаев гипертензии и перехода женщин в категорию с более высоким уровнем АД в течение 29 месяцев наблюдения [Georgiopoulos GA, et al. Atherosclerosis 2016;247:177-18]. Авторы пришли к заключению, что у практически здоровых женщин в постменопаузе ИСА мог бы служить новым биомаркером, превышающим по своей значимости общий тестостерон в отношении ускоренного сосудистого старения и статуса гипертензии.

В вышеприведенных исследованиях не был сделан статистический анализ, который позволил бы получить выводы, касающиеся направленности выявленных изменений [Creatsa M, et al. Metabolism 2012;61:193-201; Armeni E, et al. J Hypertens 2013;31:1998-2004],  при том, что не проводились интервенционные исследования с введением экзогенных андрогенов, предоставляющие  механистические данные. Таким образом, по данным текущей литературы невозможно сделать заключение о последовательности событий в клинических ситуациях. С одной стороны, вызванное андрогенами повышение артериальной жесткости может привести к развитию новых случаев артериальной гипертензии, а, с другой стороны, ускорение процессов формирования артериальной жесткости может быть следствием вызванной  влиянием андрогенов гипертензии [Georgiopoulos GA, et al. Hypertension 2009;54:98-105; Mancia G, et al. J Hypertens 2013;31:1281-1357], Кроме того, эндотелиальная дисфункция вовлечена, как в формирование артериальной жесткости, так и в развитие артериальной гипертензии вследствие  неблагоприятного ремоделирования сосудистой стенки, приводящего к повышению пульсового давления и индексов АД [Georgiopoulos GA, et al. Atherosclerosis 2016;247:177-183; Brandes RP. Hypertension 2014;64:924-928; Yannoutsos A, et al. J Hypertens 2014;32:216-224].

Потенциальные прямые корреляции между эндогенными андрогенами и характеристиками артериальных стенок могли объяснить оставшийся необъясненным сердечно-сосудистый риск у женщин в постменопаузе, упущенный при подсчете общепринятых показателей сердечно-сосудистого риска [Ajani UA, Ford ES. Am Coll Cardiol 2006;48:1177-1182; Lambrinoudaki I, et al. Int J Cardiol 2013;164:70-76]. В ходе оценки направленности взаимосвязей между эндогенными андрогенами, уровнем АД и артериальной жесткостью в менопаузе мог бы быть применен более эффективный скрининг у женщин в постменопаузе с субклиническим поражением органов-мишеней, подверженных большему риску развития новых случаев артериальной гипертензии. Кроме того, эпидемиологические доказательства направленности таких ассоциаций могли бы обеспечить, предварительные данные, которые послужили бы толчком к проведению будущих рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований.

Таким образом, основываясь на текущих клинических доказательствах наличия взаимосвязи между уровнями  андрогенов, артериальной гипертензией и повышением артериальной жесткости у женщин в менопаузе, авторы стремились исследовать направленность взаимосвязей между этими параметрами при помощи современного статистического метода ─  моделирования структурными уравнениями (structural equation modeling (SEM)), позволяющего оценить линейные взаимосвязи (направленные и ненаправленные) среди других измеренных и скрытых переменных величин [Gunzler D, et al. Shanghai Arch Psychiatry 2013; 25:390-394; Wardlaw JM, et al. Neurology 2014;82:1331-1338], чтобы улучшить понимание лежащих в их основе патофизиологических механизмов. Направленные (directional) взаимосвязи подразумевают направленное влияние одной переменной величины на другую, а ненаправленные (nondirectional) взаимосвязи подразумевают только корреляционные соотношения и не подразумевает направленного влияния.

С целью изучения направленных взаимосвязей между уровнями эндогенных андрогенов и показателями АД и жесткости артериальной стенки авторы включили в исследование    411 последовательно набранных практически здоровых женщин в постменопаузе, у которых были применены не инвазивные методы оценки сосудистой функции, включавшие: анализ пульсовой волны (pulse wave analysis) с помощью измерения внутриаортального давления и индекса аугментации (показатель, который, в первую очередь, характеризует выраженность отраженной волны и ее вклад в увеличение пульсового АД), измерение жесткости стенки аорты (aortic stiffness ) с помощью оценки скорости распространения пульсовой волны (PWV), индекса жесткости (stiffness index (SI)) и поток-опосредованного расширения (FMD). Измерялся также кумулятивный маркер, объединяющий показатели PWV и SI и позволяющий оценить локальную артериальную и аортальную жесткость (combined local and aortic arterial stiffness (CAS)). ИСА подсчитывается с использованием показателей общего тестостерона и ГСПС (ИСА = общий тестостерон (нг/мл) х 347/ГСПС (нмоль/л)). Оценивалась также инулинорезистентность с помощью Homoeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR).

Результаты исследования показали, что ИСА явился независимым определяющим фактором для систолического АД (САД) (P=0,032), SI (P=0,042) и PWV (P=0,027). Анализ полученных данных с помощью моделирования структурными уравнениями (SEM) показал, что  ИСА служил прямым предиктором для PWV (бета=0,149, P=0,014), SI (бета=0,154, P=0,022) и CAS (бета=0,193, P=0,02), в то время как уровень САД явился параллельным медиатором  сосудистого влияния андрогенов на PWV (бета=0,280, P<0,001) и на  CAS (бета=0,248, P=0,004), но не на  SI (бета=0,024, P=0,404).

Выявленные корреляции между величиной ИСА, FAI и PWV можно считать клинически релевантными. Например, авторы показали, что отличие исходного ИСА на 1 стандартное отклонение могло вызвать среднее чистое изменение (net change) величины  PWV на 0,375 м/сек. Такие изменения у женщины на шестом десятке жизни соответствует более «старому» (на 5-10 лет) сосудистому возрасту, в зависимости от уровня САД [AlGhatrif M, et al. Hypertension 2013;62:934-941]. Кроме того, авторы отметили, что вероятность нарушения PWV у женщин с увеличенным показателем ИСА была более чем в 2 раза выше  по сравнению с женщинами с более низкими значениями ИСА. Однако клиническая значимость и сила этих взаимосвязей должна быть далее подтверждена в исследованиях с проспективным дизайном, позволяющим выявить причинную связь.

Индуцированное ИСА повышение артериальной жесткости посредством влияния на показатель поток-опосредованного расширения не было установлено. ИСА не был определяющим фактором также для индекса аугментации.  Традиционные факторы риска, такие как ожирение (согласно индексу массы тела) и инсулинорезистентность по данным HOMA-IR сами по себе не коррелировали с повышением артериальной жесткости, после исключения модулирующего влияния андрогенов из модели SEM.

Таким образом, новым элементом этого исследования явилось то, что авторы стремились исследовать направленные корреляции между рутинно измеренными эндогенными андрогенами у женщин в постменопаузе и индексами артериальной жесткости с учетом возможных посредников (медиаторов) таких как уровень АД и инулинорезистентность. Полученные результаты указывают на потенциальную прямую и косвенную роль эндогенных андрогенов в увеличении артериальной жесткости у здоровых женщин в постменопаузе, благодаря применению статистического метода SEM.

Авторы пришли к заключению, что у здоровых женщин в постменопаузе величина ИСА напрямую связана с показателями артериальной жесткости (PWV, SI и CAS) и одновременным повышением уровня АД, что в свою очередь способствует дальнейшему  нарушениюсосудистых индексов. Полученные результаты дополнительно раскрывают роль эндогенных андрогенов в качестве медиаторов сосудистого старения в менопаузе и диктуют необходимость проведения дальнейших проспективных исследований, направленных на изучение причинных взаимосвязей между гормональной средой после наступления менопаузы с механизмами развития атеросклероза и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

 

Обсуждение.

Корреляции между артериальной жесткостью и уровнем эндогенных половых гормонов у женщин в постменопаузе, не получающих гормональное лечение, недостаточно изучена

[Creatsa M, et al. Metabolism 2012;61:193-201; Akishita M, et al. Hypertens Res 2008;

31:69-74; Lee SJ, et al Diabetes Res Clin Pract 2001;54(suppl 2):S81-S92], но интерес к этому вопросу растет. При назначении гормональной терапии имеется тенденция к улучшению  артериальной жесткости [Matsui S, et al. Climacteric 2014;17:191-196; Kawecka-Jaszcz K, et al., J Hum Hypertens 2002;16:509-516], но понимание взаимосвязи между уровнями половых стероидов с индексами артериальной жесткости ограничено и до сих пор не является окончательным. Авторы данной статьи недавно показали, что ИСА является  независимым предиктором уровня прогрессии эндотелиальной функции, артериальной жесткости, уровня АД и новых случаев  артериальной гипертензии у практически здоровых женщин в постменопаузе [Georgiopoulos GA, et al. Atherosclerosis 2016;247:177-183].

Авторы полагают, что более молодые женщины в постменопаузе могут быть более склонны к андроген-индуцированному повышению артериальной жесткости и развитию артериальной гипертензии с учетом проведенного ими анализа чувствительности. Это новое открытие может объясняться нормальным возрастным снижением эластичных свойств так называемых эластичных артерий, к которым относятся аорта и крупные артерии, характеризующиеся наличием большого количества волокон коллагена и эластина в среднем слое стенки сосуда (tunica media), что способствует растяжению сосуда в ходе каждой пульсовой волны [Safar ME. Nat Rev Cardiol 2010;7:442-449; Khoshdel AR, et al. J Hypertens 2006;24:1231-1237]. Более молодые женщин в постменопаузе могут быть более восприимчивы к биологическим эффектам возрастающих уровней андрогенов после менопаузального перехода.

Направленные взаимосвязи, установленные с помощью SEM анализа подтверждаются некоторыми экспериментальными данными, показавшими, что эндогенные андрогены могут оказывать модулирующее влияние на структуру «каркаса» стенки артерий у человека [Liu PY, et al. Endocr Rev 2003;24:313-340; Natoli AK, et al. Hypertension 2005;46:1129-11]. Внеклеточный матрикс в крупных артериях прежде всего определяется производством и накоплением ряда белков, включающих эластин и коллаген, и этот процесс находится под модулирующим влиянием паракринных и  саморегулирующихся механизмов, включающих влияние половых гормонов [Bernini GP et al. Menopause 2001;8:43-50].

Кроме того, половые стероиды могут приводить к развитию провоспалительных механизмы, оказывающих вредное влияние на эндотелиальную функцию и репродуцируют порочный круг неблагоприятного ремоделирования артерий. Так низкий уровень ГСПС коррелирует с инсулинорезистентностью [Akin F, et al. Eur J Intern Med 2009; 20:162-167] и взаимосвязь величины ИСА с гипертензией и артериальной жесткостью может быть частично объясняться дополнительным влиянием метаболического статуса. Интересно, HOMA-IR в данном исследовании не проявил андроген-независимого эффекта, не оказав модулирующего воздействия на корреляцию ИСА с объединенным показателем, характеризующим локальную и аортальную жесткость (CAS), что позволяет предположить, что прямые андрогенные  эффекты играют главную роль в регулировании этих процессов  [Liu PY, et al. Endocr Rev 2003;24:313-340; Natoli AK, et al. Hypertension 2005;46:1129-11].

Результаты некоторых исследований позволяют предложить, что производные прогестерона а антиандрогенными свойствами могут быть предпочтительны в отношении снижения артериальной жесткости, хотя нельзя сбрасывать со счетов благоприятное влияние ээстрогенов на эти показатели, в комбинации с которыми они назначаются.

 

*Примечание

Стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по системе SCORE дает лишь приблизительную оценку риска, т.к. не у всех лиц, имеющих факторы риска ССЗ, происходит их одинаковая реализация. 

Наибольшее значение имеет определение интегральных показателей сердечно-сосудистого риска, которые отражают реализованное воздействие отрицательных факторов на человека в течение жизни и могут быть представлены в количественном выражении. 

К ним относятся субклинические сосудистые маркеры ССЗ:

• кальцификация коронарных артерий; 
• утолщение комплекса интима-медиа в сонных артериях; 
• увеличение жесткости артериальных сосудов; 
• аугментация центрального аортального давления); 
• снижение величины лодыжечно-плечевого индекса. 

Жесткость сосудистой стенки — интегральный показатель сердечно-сосудистого риска.

В развитии артериальной жесткости имеют место два патофизиологически разных процесса в сосудистой стенке – атеросклероз и артериосклероз. 

Атеросклероз – заболевание интимы с образованием фиброзно-атеросклеротической бляшки и окклюзией сосуда.

Артериосклероз является заболеванием среднего слоя сосудистой стенки и сопровождается увеличением содержания коллагена, кальцификацией, гиперплазией и гипертрофией гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к соответствующей гипертрофии артериальной стенки и увеличению сосудистой жесткости.

По данным мета-анализа обнаружена значимая взаимосвязь между повышением скорости пульсовой волны на коратидно-феморальном сегменте и высоким риском ИБС, инсульта и кардио-васкулярными вмешательствами.

Скорость пульсовой волны (СПВ)

Рост скорости пульсовой волны (СПВ) четко отражает увеличение жесткости и патологическое ремоделирование сосудистой стенки, а также связанное с ними нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений В соответствии с рекомендациями АНА, 2015 г. [American Heart Association Council on Hypertension. Recommendations for Improving and Standardizing Vascular Research on Arterial Stiffness. A Scientific Statement from the American Heart Association. J Hypertension. 2015]:

• жесткость артериальной стенки следует определять не инвазивным путем за счет измерения каротидно-феморальной скорости пульсовой волны (класс I; уровень доказательности А).