Генетическое консультирование и тестирование на наличие болезни Альцгеймера: объединенные практические рекомендации Национального Общества Консультантов-генетиков и Американской Коллегии Медицинской Генетики

Genetic counseling and testing for Alzheimer disease: Joint practice guidelines of the American College of Medical Genetics and the National Society of Genetic Counselors

Goldman JS, Hahn SE, Catania JW,  LaRusse-Eckert S, Butson MB, et al.

Genet Med 2011:13(6):597–605.

Практические руководящие принципы Национального Общества Консультантов-генетиков  (National Society of Genetic Counselors (NSGC) и Американской Коллегии Медицинской Генетики (ACMG) были  разработаны экспертами этих организаций с целью оказания помощи не только  генетикам, но и врачам других специальностей,  в принятии решений об адекватном  генетическом обследовании своих пациентов. Каждая практическая рекомендация посвящена одной клинической практической проблеме и является результатом обзора и анализа имеющихся на текущий момент надежных данных  в профессиональных источниках литературы.

Болезнь Альцгеймера  (БА) — наиболее распространенная причина деменции, встречается во всех регионах  мира и поражает все этнические группы населения. Распространенность БА  растет, частично, вследствие увеличения продолжительности жизни и старения поколения, родившегося во время демографического взрыва («baby boomer generation»). Средний показатель риска развития БА в течение жизни (так называемый, «пожизненный» риск) составляет 10-12 % и этот показатель, как минимум, удваивается при наличии неблагоприятной наследственности, а именно, лиц первой степени родства с этим заболеванием. Несмотря на  ограниченную полезность проведения генетического тестирования, пациенты с неблагоприятной наследственностью выражают беспокойство о возможном наличии у них повышенного риска и часто требуют такого обследования. В ряде исследований продемонстрировано что, в определенных случаях определение генотипа  АРОЕ может быть ценным и безопасным. Однако вследствие сложной генетической природы этого нарушения (полиморфизма и мутации в некоторых генах), наличия генетически гетерогенных форм заболевания, объединенных общим спектром клинических и гистопатологических черт, ведение пациентов с генетическими рисками БА может представлять значительные трудности.

Учитывая повышение понимания пациентами роли неблагоприятной наследственности, роста частоты заболевания и доступность скрининговых тестов, постоянно растет число пациентов, требующих проведения такого скрининга. Данные  практические рекомендации предоставляют клиническим врачам основные методы оценки генетического риска пациентов в отношении БА, определяют лиц, которые могут извлечь наибольшую выгоду из генетического тестирования и предлагают ключевые элементы генетического консультирования этого нарушения.

Генетические факторы играют значительную роль в патогенезе БА как с ранним, так и поздним началом. К настоящему времени выявлены 4 основных гена, мутации или полиморфизм (вариации), которые бесспорно повышают риск БА. К ним относятся гены пресенелина 1 (PSEN1),  пресенелина 2 (PSEN2) и гена предшественника амилоида (APP). Полиморфизм в гене аполипротеина АРОЕ (АРОЕ e4).  Риск наследования мутаций PSEN1, PSEN2 и  APP от родителей составляет около 50 %. Тестирование бессимптомных лиц для выяснения прогноза может проводиться для решения финансовых вопросов или вопросов планирования семьи, а также для снятия  беспокойства или неопределенности. Согласно новым Руководящим принципам, в 1-5% случаев  развитие БА  может быть связано с наличием  таких генов, как PSEN1, PSEN2 и  APP. По мнению других экспертов, этот показатель не превышает 0.1%. Такой тип наследования является особенно вероятным при  ранних формах заболевания (т.е. до возраста 60 — 65 лет) или если более чем один член семьи страдал этим заболеванием, особенно, в нескольких поколениях. Поскольку эти гены характеризуются  высокой пенетрантностью (т.е. проявлением гена), 95%-ой для PSEN2 и 100%-ой  для PSEN1 и APP, генетическое тестирование на эти мутации может быть полезным при наличии  симптомов с целью  подтверждения диагноза и установления прогноза при отсутствии клинических проявлений.

Генотип АРОЕ e4 выявляется  у 50 -70 % пациентов с БА,  однако, не является необходимым или достаточным условием его развития. В связи с этим,  давно обсуждается его клиническая значимость из-за достаточно низкой специфичности и чувствительности, а значит,  недостаточной пользы для профилактики заболевания. Мнение разработавших данные Руководящие принципы экспертов по этому вопросу состоят в следующем: если пациенты настроены на то, чтобы пройти генотипирование на АРОЕ e4, будет лучше, если они его получат в ходе  квалифицированного генетического консультирования. Дело в том, что в западных странах и США широкое распространение получило так называемое, « генетическое тестирование-прямо-к потребителю» (англ. «direct-to-consumer test kit»), когда набор  генетических тестов потребитель может купить через рекламные объявления или Интернет; эта форма тестирования обеспечивает доступ к генетической информации без вовлечения врача или страховой компании;  анализ, как правило, представляет забор образца ДНК на дому, например, соскоб слизистой с внутренней поверхности щеки, который отправляется в лабораторию по почте. Все вышесказанное способствует получению неадекватных результатов. Кроме того, недавние результаты Risk Evaluation and Education for Alzheimer Disease (REVEAL study) показали, что раскрытие статуса АРОЕ e4  взрослым детям пациентов с БА, которые чрезвычайно мотивированы, чтобы получить эту информацию, не сопровождается значительным психологическим риском, если  выполняется входе профессионального генетического консультирования. Увеличение риска БА в случае обнаружения генотипа АРОЕ e4   значительно варьируется в зависимости от пола, возраста  и, возможно, этнической принадлежности и в отличие от вышеприведенных мутаций, этот риск никогда не является четко определенным. Полагают, что при гетерозиготном носительстве ε4 аллеля риск повышается в 2-3 раза, а в случае гетерозиготного носительства он может варьироваться от 2-кратного до 10-кратного повышения риска.

Таким образом, хотя эксперты не рекомендуют тестирование на предрасположенность к развитию БА по наличию генотипа АРОЕ e4 , если пациент хочет подвергнуться такому тестированию  после надлежащего генетического консультирования, несмотря на рекомендации не делать этого, этот вопрос  можно оставить на усмотрение врача.

Согласно новым Руководящим принципам, хотя риск развития БА связан в большой степени с генетическими факторами и возрастом,  модулирующее влияние оказывают также дополнительные факторы, такие как пол, уровень образования и травма головного мозга в анамнезе и др. В отсутствие неблагоприятного семейного анамнеза популяционный риск развития болезни Алцгеймера в  течение жизни (пожизненный риск) составляет от 10 % до 12%.

Если у пациента получен положительный результат на  мутацию гена PSEN1,  можно сказать ему, что он, скорее  всего, встретится с этим заболеванием, если будет жить достаточно долго. В таких случаях люди могут сделать определенный репродуктивный выбор, возможно, от этого будет зависеть  выбор их профессии или они постараются пораньше завершить пораньше список дел, которые запланировали в течение своей жизни. Во всяком случае, пациенты могут положиться на эту информацию для того, чтобы планировать дальнейшую жизнь. Однако, помимо решения этих вопросов, проведение тестирования, вероятно, не имеет никакой профилактической пользы.  Некоторые исследования полагают, что образ жизни, способствующий сохранению хорошего сердечно-сосудистого здоровья, может быть полезным для снижения риска или для отсрочки  возраста манифестации БА, отмечается в Руководящих принципах. К сожалению, пациентам нужно сообщить, что в настоящее время  нет доказательств, что какое либо медикаментозное лечение или выбор образа жизни, уменьшает риск развития БА или останавливает ее прогрессирование.