Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

Мозг — мишень и источник половых гормонов

В.П. Сметник, Л.М. Ильина


Мозг — мишень и источник половых гормонов


Мозг как орган-мишень для половых гормонов
Центральная нервная система (ЦНС) является одной из наиболее важных нерепродуктивных мишеней для женских половых гормонов. Специфические рецепторы к этим гормонам локализованы в миндалине, гиппокампе, коре, базальных ганглиях переднего мозга, мозжечке, ядрах шва (raphe) продолговатого мозга, в области голубого пятна (locus coeruleus), глиальных клетках и многих других структурах головного мозга, подтверждая участие половых стероидов в контроле общего психо-физического благополучия и когнитивной функции, в том числе процессов памяти. Согласно классическому геномному влиянию стероидов, эстрогены оказывают относительно длительное воздействие на нейроны через специфические внутриклеточные рецепторы, которые модулируют транскрипцию генов и синтез белков (1). С помощью этих механизмов они влияют на синтез, накопление, секрецию и метаболизм важнейших нейротрансмиттеров и нейропептидов, а также экспрессию их рецепторов. Следует отметить, что скопления нейронов, продуцирующих нейротрансмиттеры, в большинстве своем узко локализованы. Так, например, нейроны, в которых синтезируется серотонин, расположены в ядрах шва продолговатого мозга, норадренергические нейроны — в области голубого пятна, дофамин-продуцирующие клетки — в черной субстанции и мезолимбической области и т.д. Обнаружение эстрогеновых в этих небольших по объему структурах мозга, тем не менее, имеет большую клиническую значимость. Кроме того, эстрогены могут оказывать негеномные, так называемые, «быстрые» эффекты. Они модулируют электрическую возбудимость нейронов, функционирование синапсов и нейрональные морфологические черты. Одним из важнейших эффектов эстрогенов является их способность увеличивать нейрональную пластичность, т.е. способность нейронов менять свои функциональные свойства в зависимости от условий среды (трофический эффект), что приобретает особую значимость в процессе старения головного мозга. Именно взаимодействие геномных и негеномных механизмов определяет широкий спектр и многообразие воздействия половых стероидов на основные функции головного мозга. (2).
Установлено, что эстрогены модулируют выделение следующих нейротрасмиттеров: норадреналина, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ацетилхолина, серотонина, глутамата и мелатонина. (Табл.1).
Табл. 1. Основные нейротрансмиттеры и нейропептиды, на которые
влияют половые гормоны
Нейротрансмиттеры
Нейропептиды
Норадреналин
Дофамин
Ацетилхолин
Серотонин
ГАМК
Глутамат
Мелатонин
Опиоидные пептиды
Нейропептид 
Галанин
Кортикотропин-рилизинг фактор (КРФ)
Гонадотропин-рилизинг гормон (Гн-РГ)

В течение репродуктивного периода жизни женщины взаимодействие нейроактивных трансмиттеров и пептидов с половыми стероидами модулирует овуляторную функцию посредством избирательного влияния на синтез и секрецию Гн-РГ. На уровне лимбической системы нейротрансмиттеры и нейропептиды оказывают влияние на эмоции, настроение и поведение. Многие нейротрансмиттеры, такие как норадреналин, дофамин, серотонин, а также эндогенные опиоиды и нейропептид  участвуют в функционировании важнейших нейроэндокринных центров: терморегуляции, пищевого поведения, аппетита, сосудистой регуляции (контроль АД) и т.д. По мере угасания функции яичников обмен этих нейроактивных веществ подвергается серьезным изменениям, обусловленным дефицитом яичниковых гормонов, в связи с чем, могут появляться специфические симптомы. Приливы жара, гипергидроз, ожирение и гипертензия рассматриваются как следствие нейроэндокринных изменений в гипоталамусе. Лабильность настроения, раздражительность, депрессия, бессонница, головные боли, снижение когнитивной функции являются результатом изменений в лимбической системе.
Большинство влияний половых стероидов на нейротрансмиттеры и нейропептиды изучено in vitro и на моделях животных. Воздействуя на норадренергическую и дофаминергическую системы, эстрогены принимают участие в контроле движений и формировании привычек у животных. В проэструсе эстрогены повышают обмен катехоламинов, а у кастрированных животных функция катехоламинергических нейронов нарушается, что характеризуется повышением выделения норадреналина и снижением выработки дофамина. Назначение эстрогенов ведет к снижению секреции норадреналина в гипоталамусе и повышению дофаминергической активности в медиобазальном гипоталамусе (3). Что касается подтипов катехоламинергических рецепторов, результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что эстрогены стимулируют 1- адренергические и блокируют -адренергические рецепторы; повышают активность дофаминергических нейронов типа А и, наоборот, ингибируют рецепторы типа В.
Эстрогены модулируют также активность серотонинергической системы. У самок крыс концентрация и обмен серотонина в гипоталамусе, коре, гиппокампе, лобной доле и ядрах шва выше, чем у самцов, при этом флюктуация уровня эстрогенов влияет на величину этих показателей. Положительное воздействие эстрогенов на серотонинергическую систему во многом связано с их ингибирующим влиянием на фермент моноаминооксидазу (МАО), который разрушает моноамины, в том числе серотонин. Кроме того, результаты экспериментальных исследований показывают, что эстрогены «освобождают» триптофан — предшественник серотонина от связи с альбумином и, таким образом, свободный триптофан, проникая через гемато-энцефалический барьер, участвует в синтезе серотонина в головном мозге (4). Эстрогены обладают свойствами агонистов холинергических рецепторов, поскольку повышают образование и активность ацетилхолинтрансферазы — фермента, участвующего в синтезе ацетилхолина (5).
Полагают, что модуляция эстрогенами адренергического и серотонинергического тонуса определяет положительное влияние терапии эстрогенами на настроение и поведение женщин в климактерии (6). Улучшение когнитивной функции, особенно краткосрочной и долгосрочной вербальной памяти на фоне эстрогенов во многом объясняется их модулирующим влиянием на холинергическую систему (7).
Как уже было отмечено, эстрогены оказывают активирующее воздействие на основные, биологически активные нейропептиды и экспрессию их рецепторов. Наиболее важными, опиоидными пептидами являются -эндорфины (-ЭФ), влияющие на поведение, контроль болевой чувствительности, термо- и нейроэндокринную регуляцию, в связи с чем, колебания их уровня могут рассматриваться в качестве маркеров изменения нейроэндокринной функции. Полагают, что снижение уровня -ЭФ в постменопаузе и после овариэктомии играет определенную роль в патогенезе приливов и гипергидроза, а также нарушении настроения, поведения и изменении болевой чувствительности. Это подтверждается положительным влиянием ГТ на вазомоторные симптомы, эмоции и поведение, поскольку при пероральном приеме эстрогенов после наступления естественной или хирургической менопаузы происходит значительное повышение уровня -ЭФ в плазме крови. Показано, что при назначении женщинам в постменопаузе эстрадиола (трансдермально), независимо от типа гестагена, происходит повышение уровня -ЭФ в сыворотке крови до значений, наблюдаемых в пременопаузе (8,9). Синтез других нейропептидов (нейропертида  и галанина) также происходит в нейронах и регулируется половыми гормонами. После кастрации у самок крыс снижение уровня эстрогенов вызывает снижение синтеза и секреции в нейронах нейропертида , а экзогенно вводимые эстрогены повышают его уровень в аркуатном ядре и медиальном возвышении (10).
Установлено, что в одном нейроне могут синтезироваться как нейротрансмиттеры, так и нейропептиды. Физиологическое значение данного факта не вполне ясно. Предполагают, что именно этот механизм способствует более тонкой эндокринной регуляции функции конкретного нейрона. Примером подобной регуляции является синтез галанина — пептида, состоящего из 29 аминокислот, который первично был обнаружен в желудочно-кишечном тракте. В настоящее время галанин выделен из нейронов гипоталамуса, в которых образуется также Гн-РГ. По-видимому, данные нейроны обладают способностью секретировать два полипептида, которые по разному влияют на отдаленные и близлежащие ткани-мишени. В ЦНС высокие концентрации галанина обнаруживаются в гипоталамусе, в нервных клетках медиального возвышения и передних ядрах гипоталамуса. Полагают, что выброс галанина клетками, синтезирующими Гн-РГ, может влиять по принципу обратной связи на гипофиз, усиливая его трофическое воздействие Гн-РГ (11). Под действием эстрадиола усиливается синтез мРНК галанина в Гн-РГ-синтезирующих нейронах и наоборот, уменьшение уровня эстрогенов приводит к снижению концентрации в них мРНК этого нейропептида. Интересно, что базальный уровень секреции галанина поддерживается даже в том случае, если уровень эстрогенов в системной циркуляции низок или не определяется вовсе (9). Это свидетельствует о том, что стероиды могут регулировать экспрессию генов галанина двумя путями: нейростероиды поддерживают базальный уровень его секреции, в то время как повышение концентрации эстрогенов в крови ведет к значительному усилению секреции галанина. Галанин стимулирует также выброс пролактина посредством снижения секреции дофамина в гипоталамусе.
Таким образом, половые стероиды оказывают модулирующее воздействие на синтез и обмен всех важнейших нейротрансмиттеров и нейропептидов. Снижение продукции эстрогенов на фоне угасания функции яичников способствует появлению у ряда женщин разнообразных климактерических расстройств, в связи с чем, назначение гормональных средств можно отнести к разряду патогенетически обоснованной терапии.

Мозг как источник синтеза половых гормонов
Установлено, что нейроны и глиальные клетки содержат ферментные системы, необходимые для метаболизма половых стероидов, в связи с чем, они способны превращать классические стероиды в различные их производные. К таким ферментам относятся ароматазы, 5-редуктаза, которая определяется в основном в нейронах, и 3-гидроксистероид дегидрогеназа, проявляющая свою активность в большей мере в астроцитах. При этом нейроны и глиальные клетки могут участвовать в метаболизме половых стероидов совместо, формируя как бы единую функциональную единицу, и/или независимо друг от друга.
Следует особо подчеркнуть, что если в репродуктивном возрасте основную роль для поддержания нормальной функции ЦНС играют циркулирующие в крови половые стероиды, то после выключения функции яичников содержание в головном мозге ферментов, способных метаболизировать половые стероиды, и их локальный синтез приобретает все большее значение. Так в экспериментальных исследованиях на животных было показано, что содержание ароматаз, с помощью которых осуществляется превращение адрогенных предшественников в эстрогены (в основном в нейронах и, возможно, в момент стресса дополнительно в глиальных клетках) оказывало влияние на сексуальное поведение и когнитивные функции. Более того, наиболее выраженные дегенеративные изменения отмечалсь в нервной ткани мышей с выраженным дефицитом ароматаз, что свидетельствует о важной роли локальной конверсии андрогенов в эстрогены в сохранении интегративных функций мозга с возрастом.
Помимо того, что в головном мозге имеются ферменты, способные метаболизировать половые гормоны, поступающие с током крови, в нем могут синтезироваться многочисленные стероидные вещества, обладающие достаточно высокой биологической активностью и регуляторным действием в отношении нейронов и глиальных клеток. В 1987 г. E. Baulieu и соавт. ввели термин «нейростероиды» для всех стероидов, синтезируемых de novo в головном мозге из холестерина и других предшественников (12). Было крайне важно доказать, что эти стероиды не являются производными яичников и/или коры надпочечников. В эксперименте было показано, что после адренал- и овариэктомии концентрация нейростероидов в указанных структурах не менялась. Более того, некоторые нейростероиды обнаруживаются в нервной ткани в более высокой концентрации, чем в плазме (13). В настоящее время открыты следующие нейростероиды: прогестерон, прегненолон, аллопрегненолон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С), дезоксикортекостерон, 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон.
Глиальные клетки играют важнейшую роль в образовании и метаболизме нейростероидов. При инкубации культуры клеток нейроглии в присутствии холестерина происходит образование прегненолона, аллопрегненолона и прогестерона, что свидетельствует о наличии ферментов, необходимых для их выработки в нервной ткани (13). Фермент, который участвует в превращении холестерина в прегненолон и прогестерон, локализуется в митохондриях глиальных клеток и относится к системе цитохрома Р450. Этот фермент был обнаружен в мозге приматов, коров и человека и синтез его кодируется тем же геном, что и в надпочечниках и гонадах. Накопленные к настоящему времени многочисленные данные позволяют рассматривать глию как «нейропаракринную» железу, способную продуцировать стероиды и имеющую прямые контакты с нейронами специфических областей мозга (14).
Как и классические половые стероиды, нейростероиды способны оказывать биологическое воздействие через специфические внутриядерные рецепторы, а также посредством различных негеномных механизмов, благодаря которым осуществляются их быстрые кратковременные эффекты (15). Например, к первым эффектам относится индукция прогестероновых рецепторов в культуре олигодедроцитов, а ко вторым — изменение электрического потенциала нейронов посредством влияния на функцию ионных каналов (15). Экспериментальные исследования, в которых изучалось воздействие нейростероидов на электрофизиологические параметры нервных клеток, показали, что аллопрегненолон и прегненолон увеличивают частоту и длительность открытия хлоридных каналов, которые регулируются ГАМК-А- рецепторами, по сути являясь агонистами этого важнейшего «тормозного» медиатора. Кроме того, эти нейростероиды удлиняют вызванный воздействием ГАМК ингибирующий эффект на постсинаптическую мембрану в нейронах гиппокампа, что свидетельствует о том, что они способны влиять на функцию синапсов. С другой стороны, такие нейростероиды как ДГЭА и прегненолона сульфат играют роль ГАМК-А антагонистов, ингибируя открытие хлоридных каналов (15). Полагают, что благодаря влиянию на нейротрансмиттерные системы нейростероиды способны оказывать воздействие на изменение поведения и такие психофизиологические феномены как реакция на стрессорное воздействие, тревожные и депрессивные расстройства, приступы эпилепсии, память и сон.
Одним из наиболее биологически активных нейростероидов является аллопрегненолон. Доказано, что его синтез в мозге усиливается после острого стресса, во время беременности, при приеме антидепрессантов и т.д. Наоборот, снижение уровня этого нейростероида отмечается при воздействии хронического стресса, после родов и на фоне депрессии. Полагают, что он играет роль эндогенного антистрессорного фактора, поскольку предварительное его введение значительно уменьшает выраженность многих клинических проявлений в ответ на стрессорное воздействие благодаря анксиолитическому (противотревожному), седативному и гипнотическому действию, напоминающему таковое других агонистов ГАМК-А рецепторов: бензодиазепиновых транквилизаторов, барбитуратов и алкоголя. Интересно, что в экспериментальных работах, выполненных на грызунах, низкие дозы аллопргненолона и алкоголя повышали агрессивность животных, а при повышении их доз проявления агрессивного поведения снижались. После овариэктомии у этих животных наблюдалось выраженное снижение уровня аллопрегненолона в гипоталамусе и гиппокампе, а введение эстрогенов способствовало существенному его повышению (9).
В настоящее время полагают, что нейростероиды могут быть вовлечены в механизмы памяти и снижения когнитивной функции с возрастом, что в определенной степени может быть связано с уменьшением их синтеза у лиц старшего возраста (16). В эксперименте установлена обратная корреляция между концентрацией прегненолона в гиппокампе и снижением памяти, так как после его введения отмечено изменение поведенческих реакций у животных, свидетельствующее об улучшении механизмов памяти. Кроме того, было показано, что нейростероиды активируют различные функции глиальных клеток, например процессы миелинизации.
Накопленные научные данные позволяют рассматривать нейростероиды, как аутокринно-паракринные факторы, регулирующие жизненно важные функции ЦНС. Исследование их влияния в ЦНС еще далеко не завершено. Изучение мозга не только как мишени, но и как источника стероидов, позволит по-новому подойти к проблеме диагностики и лечения специфических нарушений его функций, а также профилактики возрастных нейродегенеративных процессов. Понимание функции мозга как эндокринного органа, способного синтезировать и секретировать нейростероиды, может помочь в выработке путей воздействия на процессы из синтеза, а также способствовать созданию гормоноподобных лекарственных препаратов, обладающих нейро- и психотропным действием для коррекции функциональных и обменно-трофических нарушений нервной системы.
Список литературы.
1.Genazzani AR, Petralgia F, Purdi RH. //The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parhenon Publishing Group, 1996.
2.Alonso-Soleis R, Abreu P, Leopez-Coviella I, Hernandez G et al. Gonadal steroid modulation of neuroendocrine transduction: a transynaptic view. // Cell Mol Neurobiol 1996.-3.-P.357-82.
3.Etgen AM, Karkanias GB. Estrogen regulation of noradrenergic signaling in the hypothalamus.//Psychoneuroendocrinology 1994.-19.-P.603-610
4.Panay N, Sands RH, Studd JWW. Oestrogen and behavior. //In: Genazzani AR, Petralgia F, Purdi RH, ed. The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parhenon Publishing Group, 1996.-P.-257-76.
5.Lapchak PA, Araujo DM, Quirion R et al. Chronic estradiol treatment alters central cholinergic function in the female rat: effect on choline acetyltransferase activity, acetylcholine content and nicotine autoreceptor function. //Brain Res, 1990.-525.-P.249-255
6.Halbreich U. Role of estrogen in postmenopausal depression. //Neurology, 1997.-48 (suppl.7).- P.16-20
7.Sherwin BB, Phillips S. Estrogen and cognitive functioning in surgically menopausal women.// Ann NY Acad Sci, 1990.-592.-P. 474-5
8.Stomati M, Bersi C, Rubino S et al. Neuroendocrine effects of different oestradiol-progestin regimes in postmenopausal women.//Maturitas,1997.-28.-P.127-135
9.Genazzani AR and Bernardi F. Estrogen effects on neuroendocrine function: the new challenge of pulsed therapy. //In Menopause. The State of the Art — in research and management. Ed. P.G. Schneider. The Parthenon Publishing Group, 2002.- P.-465-470
10.Karla SP. Gonadal steroid hormones promote interactive comunication. // In: Genazzani AR, Petralgia F, Purdi RH, ed. The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parhenon Publishing Group, 1996.-P.-257-76
11.Kaplan LM, Gabriel SM, Kolnig JL et al. Galanin is an estrogen inducible secretory product of the rat anterior pituitary.// Proc Natl Acad Sci USA,1988.-85.P-7408-7412
12.Baulieu EE, Robel P, Vatier O et al. Neurosteroids: pregnenolone and dehydroepiandrosterone in the brain. // In Fuxe K, Agnati LF (Eds): Receptor Interaction. Basingstoke, Macmillan,1987.-48.P-89-104
13.Baulieu EE, Robel P. Neurosteroids: a new brain function.// J Steroid Biochem Mol Biol, 1990.-37.P-395-403
14.Mellon SH. Neurosteroids: Biochemistry, modes of action, and clinical relevance.//J Clin Endocronol Metab, 1994.-78.P-1003-1008
15.Magewska MD. Neurosteroids: endogenous bimodal modulators of the GABA-A receptor. Mechanism of action and physiological significance.// Prog Neurobiol, 1992.-38.P-379-395
16.Genazzani AR, Salvestron C, Guo A-L et al. Neurosteroids and regulation of neuroendocrine function.// In: Genazzani AR, Petralgia F, Purdi RH, ed. The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parhenon Publishing Group, 1996.-P.-83-91




Новости

The 21th World Congress of Gynecological Endocrinology
The 19th World Congress on Menopause will be held in Melbourne, Australia in October 2024
16th World Congress on Endometriosis

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.