Мозг — мишень и источник половых гормонов

В.П. Сметник, Л.М. Ильина

Мозг — мишень и источник половых гормонов

Мозг как орган-мишень для половых гормонов
Центральная нервная система (ЦНС) является одной из наиболее важных нерепродуктивных мишеней для женских половых гормонов. Специфические рецепторы к этим гормонам локализованы в миндалине, гиппокампе, коре, базальных ганглиях переднего мозга, мозжечке, ядрах шва (raphe) продолговатого мозга, в области голубого пятна (locus coeruleus), глиальных клетках и многих других структурах головного мозга, подтверждая участие половых стероидов в контроле общего психо-физического благополучия и когнитивной функции, в том числе процессов памяти. Согласно классическому геномному влиянию стероидов, эстрогены оказывают относительно длительное воздействие на нейроны через специфические внутриклеточные рецепторы, которые модулируют транскрипцию генов и синтез белков (1). С помощью этих механизмов они влияют на синтез, накопление, секрецию и метаболизм важнейших нейротрансмиттеров и нейропептидов, а также экспрессию их рецепторов. Следует отметить, что скопления нейронов, продуцирующих нейротрансмиттеры, в большинстве своем узко локализованы. Так, например, нейроны, в которых синтезируется серотонин, расположены в ядрах шва продолговатого мозга, норадренергические нейроны — в области голубого пятна, дофамин-продуцирующие клетки — в черной субстанции и мезолимбической области и т.д. Обнаружение эстрогеновых в этих небольших по объему структурах мозга, тем не менее, имеет большую клиническую значимость. Кроме того, эстрогены могут оказывать негеномные, так называемые, «быстрые» эффекты. Они модулируют электрическую возбудимость нейронов, функционирование синапсов и нейрональные морфологические черты. Одним из важнейших эффектов эстрогенов является их способность увеличивать нейрональную пластичность, т.е. способность нейронов менять свои функциональные свойства в зависимости от условий среды (трофический эффект), что приобретает особую значимость в процессе старения головного мозга. Именно взаимодействие геномных и негеномных механизмов определяет широкий спектр и многообразие воздействия половых стероидов на основные функции головного мозга. (2).
Установлено, что эстрогены модулируют выделение следующих нейротрасмиттеров: норадреналина, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ацетилхолина, серотонина, глутамата и мелатонина. (Табл.1).
Табл. 1. Основные нейротрансмиттеры и нейропептиды, на которые
влияют половые гормоны
Нейротрансмиттеры
Нейропептиды
Норадреналин
Дофамин
Ацетилхолин
Серотонин
ГАМК
Глутамат
Мелатонин
Опиоидные пептиды
Нейропептид 
Галанин
Кортикотропин-рилизинг фактор (КРФ)
Гонадотропин-рилизинг гормон (Гн-РГ)

В течение репродуктивного периода жизни женщины взаимодействие нейроактивных трансмиттеров и пептидов с половыми стероидами модулирует овуляторную функцию посредством избирательного влияния на синтез и секрецию Гн-РГ. На уровне лимбической системы нейротрансмиттеры и нейропептиды оказывают влияние на эмоции, настроение и поведение. Многие нейротрансмиттеры, такие как норадреналин, дофамин, серотонин, а также эндогенные опиоиды и нейропептид  участвуют в функционировании важнейших нейроэндокринных центров: терморегуляции, пищевого поведения, аппетита, сосудистой регуляции (контроль АД) и т.д. По мере угасания функции яичников обмен этих нейроактивных веществ подвергается серьезным изменениям, обусловленным дефицитом яичниковых гормонов, в связи с чем, могут появляться специфические симптомы. Приливы жара, гипергидроз, ожирение и гипертензия рассматриваются как следствие нейроэндокринных изменений в гипоталамусе. Лабильность настроения, раздражительность, депрессия, бессонница, головные боли, снижение когнитивной функции являются результатом изменений в лимбической системе.
Большинство влияний половых стероидов на нейротрансмиттеры и нейропептиды изучено in vitro и на моделях животных. Воздействуя на норадренергическую и дофаминергическую системы, эстрогены принимают участие в контроле движений и формировании привычек у животных. В проэструсе эстрогены повышают обмен катехоламинов, а у кастрированных животных функция катехоламинергических нейронов нарушается, что характеризуется повышением выделения норадреналина и снижением выработки дофамина. Назначение эстрогенов ведет к снижению секреции норадреналина в гипоталамусе и повышению дофаминергической активности в медиобазальном гипоталамусе (3). Что касается подтипов катехоламинергических рецепторов, результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что эстрогены стимулируют 1- адренергические и блокируют -адренергические рецепторы; повышают активность дофаминергических нейронов типа А и, наоборот, ингибируют рецепторы типа В.
Эстрогены модулируют также активность серотонинергической системы. У самок крыс концентрация и обмен серотонина в гипоталамусе, коре, гиппокампе, лобной доле и ядрах шва выше, чем у самцов, при этом флюктуация уровня эстрогенов влияет на величину этих показателей. Положительное воздействие эстрогенов на серотонинергическую систему во многом связано с их ингибирующим влиянием на фермент моноаминооксидазу (МАО), который разрушает моноамины, в том числе серотонин. Кроме того, результаты экспериментальных исследований показывают, что эстрогены «освобождают» триптофан — предшественник серотонина от связи с альбумином и, таким образом, свободный триптофан, проникая через гемато-энцефалический барьер, участвует в синтезе серотонина в головном мозге (4). Эстрогены обладают свойствами агонистов холинергических рецепторов, поскольку повышают образование и активность ацетилхолинтрансферазы — фермента, участвующего в синтезе ацетилхолина (5).
Полагают, что модуляция эстрогенами адренергического и серотонинергического тонуса определяет положительное влияние терапии эстрогенами на настроение и поведение женщин в климактерии (6). Улучшение когнитивной функции, особенно краткосрочной и долгосрочной вербальной памяти на фоне эстрогенов во многом объясняется их модулирующим влиянием на холинергическую систему (7).
Как уже было отмечено, эстрогены оказывают активирующее воздействие на основные, биологически активные нейропептиды и экспрессию их рецепторов. Наиболее важными, опиоидными пептидами являются -эндорфины (-ЭФ), влияющие на поведение, контроль болевой чувствительности, термо- и нейроэндокринную регуляцию, в связи с чем, колебания их уровня могут рассматриваться в качестве маркеров изменения нейроэндокринной функции. Полагают, что снижение уровня -ЭФ в постменопаузе и после овариэктомии играет определенную роль в патогенезе приливов и гипергидроза, а также нарушении настроения, поведения и изменении болевой чувствительности. Это подтверждается положительным влиянием ГТ на вазомоторные симптомы, эмоции и поведение, поскольку при пероральном приеме эстрогенов после наступления естественной или хирургической менопаузы происходит значительное повышение уровня -ЭФ в плазме крови. Показано, что при назначении женщинам в постменопаузе эстрадиола (трансдермально), независимо от типа гестагена, происходит повышение уровня -ЭФ в сыворотке крови до значений, наблюдаемых в пременопаузе (8,9). Синтез других нейропептидов (нейропертида  и галанина) также происходит в нейронах и регулируется половыми гормонами. После кастрации у самок крыс снижение уровня эстрогенов вызывает снижение синтеза и секреции в нейронах нейропертида , а экзогенно вводимые эстрогены повышают его уровень в аркуатном ядре и медиальном возвышении (10).
Установлено, что в одном нейроне могут синтезироваться как нейротрансмиттеры, так и нейропептиды. Физиологическое значение данного факта не вполне ясно. Предполагают, что именно этот механизм способствует более тонкой эндокринной регуляции функции конкретного нейрона. Примером подобной регуляции является синтез галанина — пептида, состоящего из 29 аминокислот, который первично был обнаружен в желудочно-кишечном тракте. В настоящее время галанин выделен из нейронов гипоталамуса, в которых образуется также Гн-РГ. По-видимому, данные нейроны обладают способностью секретировать два полипептида, которые по разному влияют на отдаленные и близлежащие ткани-мишени. В ЦНС высокие концентрации галанина обнаруживаются в гипоталамусе, в нервных клетках медиального возвышения и передних ядрах гипоталамуса. Полагают, что выброс галанина клетками, синтезирующими Гн-РГ, может влиять по принципу обратной связи на гипофиз, усиливая его трофическое воздействие Гн-РГ (11). Под действием эстрадиола усиливается синтез мРНК галанина в Гн-РГ-синтезирующих нейронах и наоборот, уменьшение уровня эстрогенов приводит к снижению концентрации в них мРНК этого нейропептида. Интересно, что базальный уровень секреции галанина поддерживается даже в том случае, если уровень эстрогенов в системной циркуляции низок или не определяется вовсе (9). Это свидетельствует о том, что стероиды могут регулировать экспрессию генов галанина двумя путями: нейростероиды поддерживают базальный уровень его секреции, в то время как повышение концентрации эстрогенов в крови ведет к значительному усилению секреции галанина. Галанин стимулирует также выброс пролактина посредством снижения секреции дофамина в гипоталамусе.
Таким образом, половые стероиды оказывают модулирующее воздействие на синтез и обмен всех важнейших нейротрансмиттеров и нейропептидов. Снижение продукции эстрогенов на фоне угасания функции яичников способствует появлению у ряда женщин разнообразных климактерических расстройств, в связи с чем, назначение гормональных средств можно отнести к разряду патогенетически обоснованной терапии.

Мозг как источник синтеза половых гормонов
Установлено, что нейроны и глиальные клетки содержат ферментные системы, необходимые для метаболизма половых стероидов, в связи с чем, они способны превращать классические стероиды в различные их производные. К таким ферментам относятся ароматазы, 5-редуктаза, которая определяется в основном в нейронах, и 3-гидроксистероид дегидрогеназа, проявляющая свою активность в большей мере в астроцитах. При этом нейроны и глиальные клетки могут участвовать в метаболизме половых стероидов совместо, формируя как бы единую функциональную единицу, и/или независимо друг от друга.
Следует особо подчеркнуть, что если в репродуктивном возрасте основную роль для поддержания нормальной функции ЦНС играют циркулирующие в крови половые стероиды, то после выключения функции яичников содержание в головном мозге ферментов, способных метаболизировать половые стероиды, и их локальный синтез приобретает все большее значение. Так в экспериментальных исследованиях на животных было показано, что содержание ароматаз, с помощью которых осуществляется превращение адрогенных предшественников в эстрогены (в основном в нейронах и, возможно, в момент стресса дополнительно в глиальных клетках) оказывало влияние на сексуальное поведение и когнитивные функции. Более того, наиболее выраженные дегенеративные изменения отмечалсь в нервной ткани мышей с выраженным дефицитом ароматаз, что свидетельствует о важной роли локальной конверсии андрогенов в эстрогены в сохранении интегративных функций мозга с возрастом.
Помимо того, что в головном мозге имеются ферменты, способные метаболизировать половые гормоны, поступающие с током крови, в нем могут синтезироваться многочисленные стероидные вещества, обладающие достаточно высокой биологической активностью и регуляторным действием в отношении нейронов и глиальных клеток. В 1987 г. E. Baulieu и соавт. ввели термин «нейростероиды» для всех стероидов, синтезируемых de novo в головном мозге из холестерина и других предшественников (12). Было крайне важно доказать, что эти стероиды не являются производными яичников и/или коры надпочечников. В эксперименте было показано, что после адренал- и овариэктомии концентрация нейростероидов в указанных структурах не менялась. Более того, некоторые нейростероиды обнаруживаются в нервной ткани в более высокой концентрации, чем в плазме (13). В настоящее время открыты следующие нейростероиды: прогестерон, прегненолон, аллопрегненолон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С), дезоксикортекостерон, 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон.
Глиальные клетки играют важнейшую роль в образовании и метаболизме нейростероидов. При инкубации культуры клеток нейроглии в присутствии холестерина происходит образование прегненолона, аллопрегненолона и прогестерона, что свидетельствует о наличии ферментов, необходимых для их выработки в нервной ткани (13). Фермент, который участвует в превращении холестерина в прегненолон и прогестерон, локализуется в митохондриях глиальных клеток и относится к системе цитохрома Р450. Этот фермент был обнаружен в мозге приматов, коров и человека и синтез его кодируется тем же геном, что и в надпочечниках и гонадах. Накопленные к настоящему времени многочисленные данные позволяют рассматривать глию как «нейропаракринную» железу, способную продуцировать стероиды и имеющую прямые контакты с нейронами специфических областей мозга (14).
Как и классические половые стероиды, нейростероиды способны оказывать биологическое воздействие через специфические внутриядерные рецепторы, а также посредством различных негеномных механизмов, благодаря которым осуществляются их быстрые кратковременные эффекты (15). Например, к первым эффектам относится индукция прогестероновых рецепторов в культуре олигодедроцитов, а ко вторым — изменение электрического потенциала нейронов посредством влияния на функцию ионных каналов (15). Экспериментальные исследования, в которых изучалось воздействие нейростероидов на электрофизиологические параметры нервных клеток, показали, что аллопрегненолон и прегненолон увеличивают частоту и длительность открытия хлоридных каналов, которые регулируются ГАМК-А- рецепторами, по сути являясь агонистами этого важнейшего «тормозного» медиатора. Кроме того, эти нейростероиды удлиняют вызванный воздействием ГАМК ингибирующий эффект на постсинаптическую мембрану в нейронах гиппокампа, что свидетельствует о том, что они способны влиять на функцию синапсов. С другой стороны, такие нейростероиды как ДГЭА и прегненолона сульфат играют роль ГАМК-А антагонистов, ингибируя открытие хлоридных каналов (15). Полагают, что благодаря влиянию на нейротрансмиттерные системы нейростероиды способны оказывать воздействие на изменение поведения и такие психофизиологические феномены как реакция на стрессорное воздействие, тревожные и депрессивные расстройства, приступы эпилепсии, память и сон.
Одним из наиболее биологически активных нейростероидов является аллопрегненолон. Доказано, что его синтез в мозге усиливается после острого стресса, во время беременности, при приеме антидепрессантов и т.д. Наоборот, снижение уровня этого нейростероида отмечается при воздействии хронического стресса, после родов и на фоне депрессии. Полагают, что он играет роль эндогенного антистрессорного фактора, поскольку предварительное его введение значительно уменьшает выраженность многих клинических проявлений в ответ на стрессорное воздействие благодаря анксиолитическому (противотревожному), седативному и гипнотическому действию, напоминающему таковое других агонистов ГАМК-А рецепторов: бензодиазепиновых транквилизаторов, барбитуратов и алкоголя. Интересно, что в экспериментальных работах, выполненных на грызунах, низкие дозы аллопргненолона и алкоголя повышали агрессивность животных, а при повышении их доз проявления агрессивного поведения снижались. После овариэктомии у этих животных наблюдалось выраженное снижение уровня аллопрегненолона в гипоталамусе и гиппокампе, а введение эстрогенов способствовало существенному его повышению (9).
В настоящее время полагают, что нейростероиды могут быть вовлечены в механизмы памяти и снижения когнитивной функции с возрастом, что в определенной степени может быть связано с уменьшением их синтеза у лиц старшего возраста (16). В эксперименте установлена обратная корреляция между концентрацией прегненолона в гиппокампе и снижением памяти, так как после его введения отмечено изменение поведенческих реакций у животных, свидетельствующее об улучшении механизмов памяти. Кроме того, было показано, что нейростероиды активируют различные функции глиальных клеток, например процессы миелинизации.
Накопленные научные данные позволяют рассматривать нейростероиды, как аутокринно-паракринные факторы, регулирующие жизненно важные функции ЦНС. Исследование их влияния в ЦНС еще далеко не завершено. Изучение мозга не только как мишени, но и как источника стероидов, позволит по-новому подойти к проблеме диагностики и лечения специфических нарушений его функций, а также профилактики возрастных нейродегенеративных процессов. Понимание функции мозга как эндокринного органа, способного синтезировать и секретировать нейростероиды, может помочь в выработке путей воздействия на процессы из синтеза, а также способствовать созданию гормоноподобных лекарственных препаратов, обладающих нейро- и психотропным действием для коррекции функциональных и обменно-трофических нарушений нервной системы.
Список литературы.
1.Genazzani AR, Petralgia F, Purdi RH. //The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parhenon Publishing Group, 1996.
2.Alonso-Soleis R, Abreu P, Leopez-Coviella I, Hernandez G et al. Gonadal steroid modulation of neuroendocrine transduction: a transynaptic view. // Cell Mol Neurobiol 1996.-3.-P.357-82.
3.Etgen AM, Karkanias GB. Estrogen regulation of noradrenergic signaling in the hypothalamus.//Psychoneuroendocrinology 1994.-19.-P.603-610
4.Panay N, Sands RH, Studd JWW. Oestrogen and behavior. //In: Genazzani AR, Petralgia F, Purdi RH, ed. The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parhenon Publishing Group, 1996.-P.-257-76.
5.Lapchak PA, Araujo DM, Quirion R et al. Chronic estradiol treatment alters central cholinergic function in the female rat: effect on choline acetyltransferase activity, acetylcholine content and nicotine autoreceptor function. //Brain Res, 1990.-525.-P.249-255
6.Halbreich U. Role of estrogen in postmenopausal depression. //Neurology, 1997.-48 (suppl.7).- P.16-20
7.Sherwin BB, Phillips S. Estrogen and cognitive functioning in surgically menopausal women.// Ann NY Acad Sci, 1990.-592.-P. 474-5
8.Stomati M, Bersi C, Rubino S et al. Neuroendocrine effects of different oestradiol-progestin regimes in postmenopausal women.//Maturitas,1997.-28.-P.127-135
9.Genazzani AR and Bernardi F. Estrogen effects on neuroendocrine function: the new challenge of pulsed therapy. //In Menopause. The State of the Art — in research and management. Ed. P.G. Schneider. The Parthenon Publishing Group, 2002.- P.-465-470
10.Karla SP. Gonadal steroid hormones promote interactive comunication. // In: Genazzani AR, Petralgia F, Purdi RH, ed. The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parhenon Publishing Group, 1996.-P.-257-76
11.Kaplan LM, Gabriel SM, Kolnig JL et al. Galanin is an estrogen inducible secretory product of the rat anterior pituitary.// Proc Natl Acad Sci USA,1988.-85.P-7408-7412
12.Baulieu EE, Robel P, Vatier O et al. Neurosteroids: pregnenolone and dehydroepiandrosterone in the brain. // In Fuxe K, Agnati LF (Eds): Receptor Interaction. Basingstoke, Macmillan,1987.-48.P-89-104
13.Baulieu EE, Robel P. Neurosteroids: a new brain function.// J Steroid Biochem Mol Biol, 1990.-37.P-395-403
14.Mellon SH. Neurosteroids: Biochemistry, modes of action, and clinical relevance.//J Clin Endocronol Metab, 1994.-78.P-1003-1008
15.Magewska MD. Neurosteroids: endogenous bimodal modulators of the GABA-A receptor. Mechanism of action and physiological significance.// Prog Neurobiol, 1992.-38.P-379-395
16.Genazzani AR, Salvestron C, Guo A-L et al. Neurosteroids and regulation of neuroendocrine function.// In: Genazzani AR, Petralgia F, Purdi RH, ed. The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parhenon Publishing Group, 1996.-P.-83-91