Приливы и сердце: сохраняющаяся загадка

Hot flashes and the heart: an ongoing enigma

Bhupathiraju SN, Manson JE. Editorial. Hot flashes and the heart: an ongoing enigma. Menopause 2017;24(8):871-873

Менопаузальные вазомоторные симптомы ─ характерные признаки менопаузального перехода, при этом почти  80% женщин в перименопаузе и 65% женщин в постменопаузе сообщают о наличии у них приливов  и/или ночной потливости. ¹ Ранее считалось, что эти симптомы только оказывают отрицательное влияние на качество жизни женщин, сейчас их рассматривают в качестве потенциальных маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В последнее десятилетие в нескольких исследованиях изучалась  роль вазомоторных симптомов  в развитии CСЗ и были получены противоречивые результаты. Первоначально интерес к возможной взаимосвязи между менопаузальными вазомоторными симптомами и риском CСЗ возник после получения результатов двух крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) ─ Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) и Women’s Health Initiative (WHI). Хотя результаты были основаны на анализе данных, полученных в отдельных подгруппах с  небольшим числом участниц, оба исследования позволили предложить наличие  более выраженного отрицательного воздействия гормональной терапии (ГТ) у женщин старшего возраста и/или с более высоким риском и наличием приливов по сравнению с участницами без  вазомоторных проявлений.

В HERS оценивалась роль ГТ в качестве вторичной профилактики, поэтому в него были включены женщины в постменопаузе более старшего возраста (средний возраст =66,7 лет) с преобладанием уже существующей ишемической болезни сердца (ИБС), ГТ была связана с повышением риска ИБС (относительный риск [ОР]=9,01; 95% ДИ 1,15-70,35) в течение первого года терапии у женщин, заявлявших о наличии у них приливов перед началом исследования, но не у женщин без приливов (P для взаимодействий приливов с лечением =0,07).² Точно также, в WHI, монотерапия эстрогенами была связана с повышением риска ИБС (ОР=4,34; 95% ДИ 1,43-13,14) среди женщин старшей возрастной группы (70-79 лет), предъявлявших жалобы на умеренные или тяжелые приливы, но не среди женщин без приливов (P для взаимодействий  = 0,04).³ Следует отметить, что вазомоторные симптомы не были связаны с повышением риска ИБС у более молодых  участниц WHI.³

Точка зрения, согласно которой приливы могут служить индикатором для повышения риска ССЗ, оправдана  с биологической точки зрения, принимая во внимание центральную роль периферической сосудистой реактивности в развитии этих проявлений. Хотя точная этиология и механизмы остаются в основном неизвестными, можно полагать, что периферическая «вазомоторная нестабильность», ⁴ которая находит отражение в приливах, также связана с системными нарушениями в сосудистой регуляции. В пользу этой гипотезы говорят многие факты:  в некоторых исследованиях приливы были связаны со значительно более высоким систолическим артериальным давлением, ⁵ индексом  массы тела, ^6,7 и концентрациями липидов в  крови. ^7,8 Наличие приливов были также связано с увеличением толщины интимы-медии сонной артерии ^9,10 и кальцификации  стенки аорты, ^11,12 т.е. признаков, являющихся маркерами субклинических ССЗ.  Важно отметить, что вазомоторные изменения имеют тенденцию возникать в то же самое время, а именно в течение переходного периода, когда происходят  неблагоприятные изменения в профилях риска CСЗ у женщин.

В последнее время, растет число данных литературы о важности  времени возникновения вазомоторных признаков относительно риска будущих заболеваний. Крупное проспективное когортное исследование Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) позволило выявить четыре отличающиеся траектории развития менопаузальных вазомоторных проявлений: раннее начало со снижением симптомов после последней менструации; начало в близкие к менопаузе сроки с более поздним снижением симптомов; раннее начало и длительно персистирующие частые приливы; и персистирующие, но редкие  приливы. Авторы SWAN обнаружили, что  женщины с ранним началом и персистирующими частыми вазомоторными признаками характеризовались  наиболее неблагоприятным профилем здоровья¹³ и это  позволяет предположить, что взаимосвязь между вазомоторными признаками и риском CСЗ может меняться в зависимости от возраста женщины и длительности постменопаузы. В соответствии с этой гипотезой, в данном номере журнала Menopause Thurston и соавт. опубликовали статью, ¹⁴ в которой демонстрируется значительная корреляция между возрастом, приливами и эндотелиальной дисфункцией в популяции  женщин (n=304) в возрасте 40-53 лет в поздней перименопаузе, но не у женщин в более отдаленные сроки менопаузы (возраст 54-60 лет). Эндотелиальная дисфункция ─ индикатор нарушения эндотелия сосудов и является не только маркером, но и ключевым игроком в прогрессировании ССЗ и прогнозирующим фактором будущих сосудистых событий.^15-17 Авторы нашли, что среди более молодых  женщин, частые приливы  были связаны с нарушением поток-опосредованного расширения плечевой артерии, являющегося индикатором эндотелиальной дисфункции по сравнению с молодыми женщинами без приливов. Эти корреляции  не зависели от исходного диаметра просвета сосуда, традиционных факторов риска CСЗ, демографических факторов, переменных величин образа жизни и использования лечения. Стоит отметить, что ассоциации сохранялись после учета концентраций эстрадиола, позволяющих предположить наличие независимого механизма, связывающего приливы с эндотелиальной дисфункцией. Взаимосвязи такого рода не были отмечены среди женщин в возрасте ≥ 54 лет. Удивительно, что ни тяжесть симптомов, ни вызываемый ими дискомфорт,  не были связаны с эндотелиальной дисфункцией и возраст не оказывал никакого влияния на  эти переменные величины. ¹⁴ С этими данными согласуются и результаты Women’s Ischemia Syndrome Evaluation study,¹⁸ проводившееся среди женщин с симптомами и признаками ишемии, у  женщин с ранним началом (<42 года) вазомоторных признаков, выявлено  снижение эндотелиальной функции  и повышение  смертности от ССЗ по сравнению с женщинами с более поздним появлением вазомоторных симптомов. С другой стороны, в наблюдательной части исследования WHI, позднее, но не раннее начало вазомоторных признаков было связано с повышением риска ИБС и общей смертности.¹⁹ Однако не во всех исследованиях, которые продемонстрировали значимую взаимосвязь между вазомоторными признаками и риском CСЗ, было обнаружено биологическое взаимодействие с возрастом или длительностью постменопаузы. ^11,20,21 Результаты некоторых исследований показали, что вазомоторные симтомы были связаны с лучшим профилем риска CСЗ, ²² более низким содержанием кальция в стенках коронарных артерий ²³ и лучшей сосудистой реактивностью.^24,25

Представленные выше противоречивые литературные результаты показывают, что основные механизмы, лежащие в основе взаимосвязи между приливами  и риском CСЗ, а также потенциальные связи с возрастом сложны и не до конца понятны. Изменения в уровне половых гормонов могут быть вероятным механизмом, поскольку снижение уровней эстрогенов  во время менопаузы могут оказывать влияние и на сосудистую реактивность и на нейроэндокринные пути, вовлеченные в поддержание температурного гомеостаза. ⁴ Однако, выявленные корреляции в исследовании Thurston и соавт.¹⁴ сохранялись  после корректировки с уровнем эстрадиола, который сам по себе не был значимо связан с поток-опосредованной вазодилятацией плечевой артерии. Это могло быть связано с тем, что у женщин в этом исследовании был выявлен высокий ИМТ (в среднем, ≈29,0 кг/м2), что может быть  связано с более высокими эндогенными концентрациями эстрадиола. ²⁶ Поэтому любые потенциальные взаимосвязи между уровнями эстрадиола и параметрами поток-опосредованной вазодилятации могут быть замаскированы противоположными эффектами, а именно, отрицательным влиянием  высокого ИМТ на кардиометаболические нарушения и положительным влиянием эстрадиола на эндотелиальную функцию. Хотя результаты текущего исследования представляются интригующими, важно признать, что наблюдаемые ассоциации не доказывают наличие причинно-следственной обусловленности. Даже если эти ассоциации были причинными, мы все еще не точно не знаем их направленность: периферические вазомоторные изменения приводят к изменениям показателей риска CСЗ или наоборот изменения в факторах риска CСЗ приводят к изменениям механизмов кожной вазодилятации? Аналогично определенное сомнение вызывает возможное влияние  оставшихся неизмеренными некоторых переменных величин  (генетических, поведенческих, связанных с окружающей средой), которые могут предрасполагать к появлению приливов  и одновременно повышать риск развития эндотелиальной дисфункции.

Концепция, согласно которой более раннее начало приливов может помочь выявить женщин с повышенным риском будущих событий CСЗ, требует проведения дальнейших исследований. Хотя о наличии приливов сообщает большинство женщин, предположение, что это отражает наличие нарушений эндотелиальной функции у всех из них, вероятно, будет чрезмерным обобщением. Тем не менее, проспективные исследования с хорошим дизайном, к которым безусловно относится и исследование Thurston и соавт. своевременны, важны и должны служить катализаторами для будущих исследований, позволяющих объяснить взаимосвязи между вазомоторными симптомами, временем их начала и последующим риском CСЗ. Учитывая, что вазомоторные симптомы являются одной из основных причин обращения женщин за медицинской помощью во время менопаузы, важно оценить, как их лечение гормональными или негормональными методами повлияет на сердечно-сосудистое здоровье женщин в будущем.

Ссылки

1. NIH. State-of-the-Science Conference Statement on management of menopause-related symtoms. Paper presented at: NIH Consens State Sci Statements; 2005.
2. Huang AJ, Sawaya GF, Vittinghoff E, Lin F, Grady D. Hot flushes, coronary heart disease, and hormone therapy in postmenopausal women. Menopause 2009;16:639-643.
3. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2013;310:1353-1368.
4. Deecher DC, Dorries K. Understanding the pathophysiology of vasomotor symptoms (hot flushes and night sweats) that occur in perimenopause, menopause, and postmenopause life stages. Arch Womens Ment Health 2007;10:247-257.
5. Franco OH, Muka T, Colpani V, et al. Vasomotor symptoms in women and cardiovascular risk markers: systematic review and meta-analysis. Maturitas 2015;81:353-361.
6. Cagnacci A, Palma F, Romani C, Xholli A, BellafronteM, Di Carlo C. Are climacteric complaints associated with risk factors of cardiovascular disease in peri-menopausal women? Gynecol Endocrinol 2015;31:359-362.
7. Gast GC, Grobbee DE, Pop VJ, et al. Menopausal complaints are associated with cardiovascular risk factors. Hypertension 2008;51:1492-1498.
8. Thurston RC, El Khoudary SR, Sutton-Tyrrell K, et al. Vasomotor symptoms and lipid profiles in women transitioning through menopause. Obstet Gynecol 2012;119:753-761.
9. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Powell LH, Matthews KA. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. Menopause 2011;18:352-358.
10. Thurston RC, Chang Y, Barinas-Mitchell E, et al. Menopausal hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. Stroke 2016;47:2910-2915.
11. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Matthews KA. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation 2008;118:1234-1240.
12. Thurston RC, Kuller LH, Edmundowicz D, Matthews KA. History of hot flashes and aortic calcification among postmenopausal women. Menopause 2010;17:256-261.
13. Tepper PG, Brooks MM, Randolph JF Jr, et al. Characterizing the trajectories of vasomotor symptoms across the menopausal transition. Menopause 2016;23:1067-1074.
14. Thurston RC, Chang Y, Barinas-Mitchell E, et al. Physiologically assessed hot flashes and endothelial function among midlife women. Menopause 2017;24:886-893.
15. Matsuzawa Y, Guddeti RR, Kwon TG, Lerman LO, Lerman A. Secondary prevention strategy of cardiovascular disease using endothelial function testing. Circ J 2015;79:685-694.
16. Inaba Y, Chen JA, Bergmann SR. Prediction of future cardiovascular outcomes by flow-mediated vasodilatation of brachial artery: a metaanalysis. Int J Cardiovasc Imaging 2010;26:631-640.
17. Matsuzawa Y, Kwon TG, Lennon RJ, Lerman LO, Lerman A. Prognostic value of flow-mediated vasodilation in brachial artery and fingertip artery for cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc 2015;4:pii: e002270.
18. Thurston RC, Johnson BD, Shufelt CL, et al. Menopausal symptoms and cardiovascular disease mortality in the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Menopause 2017;24:126-132.
19. Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011;18: 603-610.
20. Bechlioulis A, Kalantaridou SN, Naka KK, et al. Endothelial function, but not carotid intima-media thickness, is affected early in menopause and is associated with severity of hot flushes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1199-1206.
21. Silveira JS, Clapauch R, Souza M, Bouskela E. Hot flashes: emerging cardiovascular risk factors in recent and late postmenopause and their association with higher blood pressure. Menopause 2016;23:846-855.
22. Hitchcock CL, Elliott TG, Norman EG, Stajic V, Teede H, Prior JC. Hot flushes and night sweats differ in associations with cardiovascular markers in healthy early postmenopausal women. Menopause 2012;19:1208-1214.
23. AllisonMA,Manson JE,Aragaki A, et al.Vasomotor symptomsand coronary artery calcium in postmenopausal women. Menopause 2010;17:1136-1145.
24. Sassarini J, Fox H, Ferrell W, Sattar N, Lumsden MA. Vascular function and cardiovascular risk factors in women with severe flushing. Clin Endocrinol 2011;74:97-103.
25. Tuomikoski P, Ebert P, Groop PH, et al. Evidence for a role of hot flushes in vascular function in recently postmenopausal women. Obstet Gynecol 2009;113:902-908.
26. McTiernan A, Wu L, Chen C, et al. Relation of BMI and physical activity to sex hormones in postmenopausal women. Obesity (Silver Spring) 2006;14:1662-1677.