Безопасность пероральной заместительной гормональной терапии: окончательные результаты EURAS-HRT

The Safety of Oral Hormone Replacement Therapy: Final Results from the EURAS-HRT Study

Heinemann K, Assmann A,  Dinger J.Pharmacoepidemiology&DrugSafety 2012;21 (Suppl. 3): 365.

Долгосрочное активное наблюдение за новыми препаратами для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) приобрело особую важность вследствие активного обсуждения различных аспектов профиля риска/пользы этой терапии, возникших после публикации предварительных результатов Women’ HealthInitiative (WHI) в 2002 г.Исследование EuropeanActiveSurveillanceStudyofWomentakingHRT(EURAS-HRT) было выполнено учеными Берлинского Центра по эпидемиологии и исследованиям в области здоровья (Berlin  Сenter for Epidemiology and Health Research).Независимый мониторинг проводился Международным Консультативным Советом, включавшим признанных экспертов по вопросам ЗГТ (S.Shapiro, A. Genazzani, A. Gompel, S. Palacios, M. Neves-e-Castro и J. Boivin)

Цель исследования:  сравнение частоты (Incidencerates)серьезных неблагоприятных событий (количество новых случаев заболевания на 10000 женщин), в основном, сердечно-сосудистых событий, у пользователей отдельных препаратов для непрерывной комбинированной ЗГТ (нкЗГТ).

Табл. 1.  Главные характеристики EURAS-HRT  и WHI(комбинированный режим ЗГТ)

  
*ДРСП – дроспиренон; ** КЭЭ – конъюгированные эквинные эстрогены; *** МПА – медроксипрогестерона ацетат

Дизайн исследования: Контролируемое, проспективное, не интервенционное исследование с активным наблюдением EURAS-HRTбыло выполнено в 7 европейских странах (Австрия, Бельгия, Германия, Италия, Нидерланды,  Испания и Турция). Участницы исследования получали:1) ДРСП/эстрадиол;  2) другие пероральные комбинированные препараты для ЗГТ в непрерывном режиме (нкЗГТ); 3) другие пероральные препараты для ЗГТ. Женщины в возрасте 40 лет начали прием или переключились на пероральные препараты для ЗГТ к моменту включения в EURAS-HRT (набор пациенток продолжался с апреля 2002 по декабрь 2099 гг., анализ заключительного набора данных проведен в мае 2011гг.).

Из числа всех участниц  (n= 30597) 10043 женщины получали комбинацию ДРСП/Е2, другие препараты для нкЗГТ 13384 (с включением диеногеста (23%), норэтистерона  ацетата (19%), MПА  (8%), дидрогестерона  (5%) и  других прогестагенов (2%),  другие пероральные препараты для ЗГТ  5311 и  парентеральные средства 1859 женщин.Окончательный  анализ основывался на регрессионных моделях Кокса в отдельных когортах участниц, получавших комбинацию ДРСП/эстрадиол или другие препараты нкЗГТ.

Дроспиренон является уникальным прогестагеном четвертого поколения, являющимся производным спиронолактона и сочетающим антиандрогенный и антиминералокорти-коидный эффекты. Ранее комбинация  ДРСП/эстрадиол помимо нормализации водно-солевого гомеостаза и уровня артериального давления,  продемонстрировала многие преимущества по сравнению с другими нкЗГТ в отношении сердечно-сосудистой системы. Ингибирование чрезмерной системной/локальной активацииренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у женщин в постменопаузе оказывает профилактическое воздействие  в отношении взаимосвязанных неблагоприятных изменений композиционного состава тела/развития висцерального ожирения и углеводно-инсулинового обмена, являющихся важными  факторами риска ССЗ.

Дизайн исследования был тщательно разработан и неукоснительно соблюдался: полная документация всех доступных факторов риска (включая прием гормональной терапии ранее, предыдущий медицинский анамнез, семейный анамнез по артериальной тромбоэмболии, венозной тромбоэмболии, раку молочной железы); исключение длительных пользователей и разделение статуса пользователей на стартующих и переключающихся с одного препарата на другой; документация всех доступных исходов путем прямого контакта между исследователями и пациентками;подтверждение врачами всех доступных указанных пациентками исходов; ослепленная оценка результатов, представляющих наибольший интерес; многосторонняя 4-уровневая процедура наблюдения, позволившая  минимизировать потери участниц во время наблюдения, которые были уникально низкими для такого крупного испытания  (только 5%). Дизайн исследования позволил оценить характеристики пользователей ЗГТ в различных Европейских странах.

Результаты: В исследовании приняли участие 30597 женщин ( 101715женщин-лет наблюдения), набор которых проводился  в 1052  клинических центрах вышеуказанных стран мира. Распространенность факторов сердечно-сосудистого риска среди пользователей ЗГТ была выше в странах Центральной Европы (Австрия, Бельгия, Германия и Нидерланды) по сравнению со странами Средиземноморья  (Италия, Испания и Турция). Например, в странах Центральной Европы 28.2% пользователей имели исходно повышенное артериальное давление по сравнению с популяцией женщин в странах Средиземноморья  (14.5%).

Число случаев серьезных неблагоприятных событий составило 6267 и было в целом ниже на фоне приема комбинации ДРСП/Е2 за исключением венозной тромбоэмболии (ВТЭ), которое было сходнымна фоне приема комбинации ДРСП/Е2 и  других препаратов для нкЗГТ.  Так  среди серьезных сердечно-сосудистых событий в целом (n =1543) откорректированный в зависимости от  возраста, индекса массы тела (ИМТ), семейного анамнеза, приема ЗГТ ранее, региона проживания, образования и статуса пользователя  показатель  отношения рисков (ОРоткор.) на фоне комбинации ДРСП/Е2составил  0.7 (95% ДИ: 0.6 – 0.9); p=0.002); для артериальной тромбоэмболии (n=265)ОРоткор. = 0.5 (95% ДИ:0.3–0.8); для острого инфаркта миокарда (n=125)ОР откор. =  0.5 (95% ДИ: 0.2 – 1.2); для ишемического инсульта (n=140) =  ОР откор. = 0.5 (95% ДИ: 0.2 – 1.0); p<0.05)по сравнению с другими препаратами для нкЗГТ. Что касается риска ВТЭ(n=53), ОРоткор.составил1.01 (95% ДИ: 0.58 – 1.77) при сравнении комбинации ДРСП/Е2 с другими низкодозированными препаратами для ЗГТ (≤ 1мг E2) в независимости от режима приема и  0.76 (95% ДИ: 0.51 – 1.26)  при сравнении с другими препаратами  для нкЗГТ.  Таким образом, применение комбинации ДРСП/Е2 не сопровождалось  более высоким риском ВТЭ по сравнению с другими препаратами для ЗГТ, однако на ее фоне обнаружен значимо более низкий коэффициент частоты  артериальной тромбоэмболии.

Анализ пользователей ЗГТ с предгипертензией/гипертензией к моменту начала испытания EURAS-HRT и последующее наблюдение за этими участницами показал, что пропорция женщин, не получавших антигипертензивную терапию была значимо ниже на фоне комбинации ДРСП/Е2по сравнению с другими препаратами, что подтверждало ранее полученные результаты многих рандомизированных клинических исследований (РКИ),  продемонстрировавших, что эта терапия снижает артериальное давление у пациенток с гипертензией.

Заключение:

• Статистическая мощность EURAS-HRT сходна с таковой эстроген-прогестагенной ветви  WHI
• ДРСП/Е2 характеризуется сходной частотой серьезных неблагоприятных событий при сравнении с другими препаратами для ЗГТ
• Серьезные сердечно-сосудистые события наблюдаются реже у пользователей ДРСП/Е2 по сравнению с пользователями других препаратов для непрерывного комбинированного режима  ЗГТ.
• Применение ДРСП/Е2 не связано с более высоким риском венозной тромбоэмболии по сравнению с другими препаратами для ЗГТ
• ДРСП/Е2 имеет отчетливо более низкий коэффициент частоты  артериальной тромбоэмболии, чем другие препараты для ЗГТ
• EURAS-HRT показало, что пользователи ДРСП/Е2с предгипертензией/гипертензией реже нуждались в назначении лечения по поводу высокого артериального давления по сравнению с пользователями других препаратов для ЗГТ
• Использование ДРСП/Е2 у женщин с предгипертензией/гипертензией, нуждающихся в ЗГТ, снижает необходимость в дополнительном назначенииантигипертензивной терапии.