Маятник начал колебание в обратную сторону?

Передовая статья

Маятник начал колебание в обратную сторону?

EDITORIAL

Has the pendulum begun to swing back?

Shulman LP

Menopause 2014;21(3):000/000 DOI: 10.1097/gme.0000000000000212

В третьем номере журнала Menopause (орган Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) опубликована  статья Archer и соавт.,¹  представляющая результаты исследования, целью которого явилось определение самой низкой эффективной суточной дозы дроспиренона (ДРСП)/17β-эстрадиола (E2) в составе  комбинированного режима гормональной терапии  умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе.

Проф. Lee P. Shulman (Шульман), Отделение клинической генетики
в отделе акушерства и гинекологии Медицинской школы Feinberg
Северо-Западного университета Чикаго, Иллинойс

Хотя предпосылка для проведения такого исследования не нова и отдельные  компоненты (эстроген/прогестин)  в виде режима пероральной менопаузальной терапии были одобрены в течение многих лет, данное 12-недельное  плацебо-контролируемое исследование выполнялось согласно требованию  Регулирующего органа США с целью оценки самой низкой эффективной дозы ДРСП/E2 для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов. Результаты исследования будут интересны читателям журнала Menopause и  всем тем, кто оказывает помощь женщинам в  постменопаузе. Однако  у этого исследования имеется больше точек приложения, чем просто определение минимальной эффективной дозы половых стероидов для лечения менопаузальных вазомоторных симптомов. Скорее, эта публикация является  еще  одним знаком того, что  пациентки и врачи опять  могут рассматривать гормональную терапию в качестве популярного метода лечения менопаузальных симптомов. Можно удивиться этому утверждению, так как многие  читатели журнала Menopause и другие клиницисты широко используют гормональные  методы лечения для купирования менопаузальных симптомов у женщин, которые  в клиническом отношении  подходят для назначения такой терапии и при этом  владеют необходимой информацией о ее пользе и рисках. Однако многие клиницисты, которые ведут женщин в постменопаузе, возможно, не так  хорошо ориентируются в  литературных данных последних лет, касающихся симптоматических женщин в постменопаузе, и могут продолжать подсознательно активно отговаривать их от использования гормональных методов лечения, особенно системных режимов терапии.

В течение последних 10 лет проф. Шульман в своей клинической практике встречался со многими женщинами,  которые сообщали ему о том, что  лечащие врачи фактически отказывали им в назначении системных или локальных форм  гормональной терапии для лечения менопаузальных симптомов, даже  в случае отсутствия относительных или абсолютных противопоказаний. Такие действия врачей приводят к тому, что женщины воспринимают гормональные методы лечения как не безопасные, связанные скорее с риском, чем с пользой. Когда проф. Шульман поднимал вопрос о необходимости назначения гормональной терапии у женщин с менопаузальными симптомами, первой  реакцией многих из них было недоверие, за которым следовали  вопросы такого рода: «Вы уверены в этом?» и «Безопасно ли такое лечение»?

Продолжающееся сопротивление использованию менопаузальных гормональных методов лечения, по большей части, является результатом опубликования первоначальных результатов исследования  Инициатива во имя здоровья женщин (WHI) в 2002 г.² Несмотря на последующий ре-анализ данных WHI, продемонстрировавший отличающиеся и  более благоприятные  клинические результаты³ по сравнению с первоначальными данными и многие работы, подтвердившие различное физиологическое воздействие парентеральных гормональных режимов по сравнению с пероральными,⁴ использование гормональных методов лечения для купирования менопаузальных симптомов продолжает снижаться, несмотря на все возрастающую популяцию женщин в  постменопаузе.⁵ Снижение применения гормональных методов лечения  привело к разработке альтернативных методов, большинство из которых только незначительно снижают симптомы и при этом сопровождаются неблагоприятными эффектами, которые многие женщины находят весьма существенными.⁶ Страх перед менопаузальной гормональной терапией способствовал  также расцвету отрасли так называемых «натуральных» растительных препаратов, эффективность многих из них не превышает воздействие плацебо ⁷, но они энергично пропагандируются некоторыми знаменитостями или самозванными «защитниками» интересов женщин, незнакомых с таким понятием, как  надежное клиническое исследование  и игнорирующих необходимость надлежащей оценки эффективности и безопасности этих средств. К сожалению, слишком многие женщины и клиницисты полагают, что отсутствие данных о каком либо вредном влиянии препаратов − показатель отсутствия проблем безопасности и что препараты, которые можно приобрести без рецепта или через интернет должны быть эффективными и безопасными, особенно, если их рекомендуют знаменитости.
В такой атмосфере были опубликованы результаты исследования Archer и соавт.¹, поддержанное компанией Байер,  целью работы явилось определение самой низкой эффективной дозы комбинации ДРСП/ E2 для лечения умеренных/ тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе. По мнению проф. Shulman  знаменательным является тот факт, что фармацевтическая компания, занимающаяся разработкой и продвижением на рынок продуктов для здоровья  женщин, решила продолжить изучение низкодозированной пероральной  гормональной терапии для лечения менопаузальных вазомоторных симптомов.

Почему это важно? Рассмотрение комбинированного режима терапии, который уже одобрен FDA для лечения менопаузальных симптомов, едва ли является заслуживающим внимания предметом для обсуждения в передовой статьи журнала. Однако, тот факт, что фармацевтическая компания продолжила исследование, которое привело к разработке нового перорального режима гормональной терапии для лечения менопаузальных симптомов, представляется важным. Как уже отмечалось, использование системной гормональной терапии продолжает снижаться после опубликования первоначальных результатов WHI.² Соответственно, желание разработать и вывести на рынок новый продукт указывает на то, что компания обнаружила неудовлетворенную потребность в таком препарате. Вероятно, она провела анализ рынка, показавший, что женщины, получившие необходимое обследование и консультирование, будут готовы рассмотреть возможность применения комбинированной пероральной терапии в малой дозе. До сих пор среди врачей широко распространено отношение к средствам для менопаузальной гормональной терапии, как к единому классу препаратов, независимо от входящих в их состав компонентов, дозы или пути введения, несмотря на имеющиеся  доказательства того, что  такое разделение помогло бы дать более точную оценку фактической безопасности определенной системной или локальной гормональной терапии.⁸ В таких условиях значение предложения нового низкодозированногокомбинированного перорального режима гормональной терапии трудно переоценить. Желание фармацевтической  отрасли обеспечить рынок большим выбором препаратов следует всячески приветствовать, помня о значительном потенциале такой терапии для  использования у женщин, нуждающихся в лечении связанных с менопаузой симптомов.

Единственное замечание проф.  Шульмана при обсуждении статьи Archer и соавт. ¹ заключается  в следующем: безусловно,  в основе разработки и использования новых медикаментозных  средств обычно лежит стремление выявить самую низкую эффективную дозу и использовать ее в течение самого короткого периода времени (такого подхода придерживается и  NAMS  в отношении к гормональной терапии в своих последних рекомендациях ⁹), однако самая низкая эффективная доза какого либо препарата не обязательно представляет режим терапии, характеризующийся оптимальной переносимостью и клинической эффективностью или  даже безопасностью в отношении исхода определенного заболевания. Действительно, Archer и соавт.¹ представили доказательства возможных клинических преимуществ, связанных с приемом более высоких доз E2 и ДРСП, доступных для лечения менопаузальных симптомов  за пределами США (прим. перевод. В России зарегистрирован препарат Анжелик 2 мг ДРСП/1  мг E2; в США одобрены только низкодозированные комбинации:  0.5 мг ДРСП/1.0 мг E2 и 0.25 мг ДРСП/0.5 мг E2) и обсуждают возможную потребность в  более высокой дозе ДРСП/E2 у «тех женщин, которые не «отвечают» на препарат, включающий 0.25 мг ДРСП/0.5 мг E2 к 6-ой неделе лечения».

Важно помнить, что разработка лекарственного средства является непросто сочетанием  активных и неактивных ингредиентов, которые были обнаружены в процессе фармакокинетических исследований. Разработка лекарственного средства — сложный и комплексный процесс, который включает огромное число фармакологических, физиологических, клинических и основанных на предпочтениях пациента факторах;  в зависимости от желаемых клинических результатов требуется изучение влияния  различных доз используемых веществ. Однако исследования с подбором дозы − это больше, чем выявление минимальной эффективной дозы, как это происходило при разработке многих гормональных контрацептивных средств.

Тем не менее, все новые лекарственные средства должны пройти через процедуру строгой оценки их эффективности, профиля неблагоприятных эффектов и общей безопасности (краткосрочной и долгосрочной), чтобы пациентки и  врачи могли иметь точные данные о потенциальной выгоде и рисках при использовании определенного терапевтического вмешательства. Обсуждаемое исследование Archer и соавт.¹  – важный компонент этого процесса; кроме того, необходимо иметь больше достоверных оценок  фактической безопасности различных, гормональных и негормональных режимов терапии в адекватных популяциях пациенток. К сожалению,  в отдельных исследованиях иногда искусственно создаются изучаемые группы пациентов для облегчения проведения  конкретного исследования, что не всегда позволяет оценить типичную  популяцию пациентов, которые будут использовать данное лечение в последующем. Этот факт продолжает препятствовать разработке и использованию большего числа разнообразных лекарственных средств для лечения менопаузальных симптомов, особенно содержащих половые стероиды. Тем не менее, разрабатываются и представляются все новые методы лечения для использования в постоянно растущей популяции женщин в постменопаузе. Например, недавно (в октябре 2013 г.) FDA был  одобрен препарат, включающий конъюгированные эквинные  эстрогены и базедоксифен  (прим. перевод. Базедоксифен относится к группе селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов) для лечения умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов и для профилактики остеопороза. ¹⁰

Сохранение здоровья женщин в постменопаузе требует наличия доступных безопасных и надежных вмешательств, как и достоверной информации об  их безопасности, переносимости и эффективности. Исследование Archer и соавт. ¹ является  неотъемлемой частью этого процесса и  свидетельством того,  что ведение женщин в постменопаузе снова становится приоритетным направлением деятельности фармацевтической индустрии и организаций, поддерживающих проведение  биомедицинских исследований, которые могут помочь улучшить здоровье и качество жизни все возрастающего  числа женщин, проживающих большую часть их жизни после наступления менопаузы.

ССЫЛКИ

1. Archer DF, Schmelter T, Schaefers M, Gerlinger C, Gude K. A randomized,double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17A-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause 2014;21:XXX-XXX.
2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy  postmenopausal women: principal resultsfrom the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.
JAMA 2002;288:321-333.
3. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305-1314.
4. Laliberteґ F, Dea K, Duh MS, Kahler KH, Rolli M, Lefebvre P. Does the route of administration for estrogen hormone therapy impact the risk of venous thromboembolism? Estradiol transdermal system versus oral estrogen-only hormone therapy. Menopause 2011;18:1052-1059.
5. Espen Gjelsvik B, Straand J, Hunskaar S, Dalen I, Rosvold EO. Use and discontinued use of menopausal hormone therapy by healthy women in Norway: the Hordaland Women’s Cohort study [published online ahead of print August 26, 2013]. Menopause 2013. doi: 10.1097/GME.0b013e3182a11f2d.
6. Shams T, Firwana B, Habib F, et al. SSRIs for hot flashes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Gen Intern Med 2013;29:204-213.
7. Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB, et al. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Menopause 2009;16:1156-1166.
8. Smith NL, Blondon M, Wiggins KL, et al. Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens. JAMA Intern Med 2014;174:25-31
9. The North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society. Menopause 2012;19:257-271.
10. Mirkin S, Ryan KA, Chandran AB, Komm BS. Bazedoxifene/conjugated estrogens for managing the burden of estrogen deficiency symptoms.Maturitas 2014;77:24-31.