Диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников: практические рекомендации Эндокринологического общества, 2013

Для характеристики степени доказательности предлагаемых рекомендаций эксперты Эндокринологического общества применили систему  GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, Evaluation), позволяющую описать не только силу рекомендаций, но и качество используемых при этом доказательств [2]. Целевая группа экспертов использовала наилучшие из имеющихся на данный момент времени доказательств по ведению пациенток с СПКЯ, а также определенную терминологию и графические изображения для характеристики  «силы» рекомендаций и качества доказательности используемых данных. Для характеристики «сильных» по степени доказательности  рекомендаций используется фраза, «мы рекомендуем» и число 1, а для «слабых» рекомендаций —  «мы предлагаем»  и цифра 2. Приводятся также графические характеристики качества удоказательности данных: обозначает очень низкое качество; — низкое качество; — умеренное качество;  — высокое качество имеющихся доказательств.

 

Краткое заключение. Эксперты Эндокринологического общества рекомендуют использовать Роттердамские критерии для диагностирования СПКЯ  (наличие не менее двух из следующих критериев: повышение уровня андрогенов, дисфункция яичников и поликистозные яичники). Кроме того, при постановке диагноза СПКЯ  должны быть исключены любые другие гиперандрогенные расстройства.  Необходимо также обследовать пациенток на  рак эндометрия, расстройства настроения, обструктивные апноэ сна, диабет  и сердечно-сосудистые заболевания.

 

Постановка диагноза СПКЯ наиболее сложна у подростков и женщин в постменопаузе.  Экспертная группа полагает, что диагноз СПКЯ у юных девушек должен основываться на клинических или биохимических признаках гиперандрогении, в то время как четкий  фенотип женщин в постменопаузе не определен.

 

Гормональные контрацептивные средства являются  терапией первой линии у пациенток с СПКЯ для коррекции менструальных нарушений  и гирсутизма/акне.

 

В качестве терапии  первой линии у пациенток с бесплодием рекомендуется применять кломифена цитрат. У женщин с СПКЯ, которые подвергаются  ЭКО, рекомендуется добавление метформина  в качестве адъювантной терапии с целью профилактики  гиперстимуляции яичников.

 

Метформин оказывает благоприятное воздействие в отношении метаболических/ гликемических расстройств, но его влияние ограничено, если вообще таковое имеется, в отношении гирсутизма, акне и бесплодия. Гормональные контрацептивы и метформин являются методом лечения СПКЯ у подростков.

 

Роль снижения веса  в улучшении статуса СПКЯ, как такового,  неясно, но изменение образа жизни в целом  благоприятно сказывается на здоровье пациенток с  избыточным весом /ожирением.

 

Тиазолидиндионы характеризуются  неблагоприятным соотношением пользы/ риска в целом, а возможность использования статинов  у женщин с СПКЯ требует дальнейшего изучения.

 

Краткое изложение рекомендаций

1.0 Диагностика СПКЯ

Диагностика у взрослых

 

1.1 Мы предлагаем, чтобы диагноз СПКЯ ставился при наличии двух из следующих трех критериев: гиперандрогения, дисфункция яичников или поликистозные яичники (ПКЯ) при условии исключения любых других расстройств, которые могут имитировать клинические признаки СПКЯ. Эти нарушения у всех женщин включают: заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемию, неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН), связанную в основном с дефицитом 21-гидроксилазы, определяемым с помощью измерения в сыворотке 17-гидроксипрогестерона (17-OHP). У отдельных пациенток с аменореей и более тяжелым фенотипом мы предлагаем проводить углубленное обследование для исключения других причин (2).

 

Диагностика у подростков

1.2 Мы предлагаем ставить  диагноз СПКЯ у подростков на основе клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении после  исключения других возможных ее причин и  при наличии  постоянной олигоменореи.  Наличие ановуляции и ПКЯ недостаточно для постановки диагноза у подростков, поскольку они могут наблюдаться в норме на определенных стадиях репродуктивного развития (2).

 

Диагностика в пери- и в постменопаузе

1.3 Хотя не существует текущих диагностических критериев СПКЯ у женщин в пери- и постменопаузе, мы предлагаем, чтобы предположительный  диагноз СПКЯ у этих женщин основывался на документированном подтверждении длительной олигоменореи и гиперандрогении в репродуктивном периоде. Обнаружение с помощью УЗИ яичников,  напоминающих по морфологической структуре ПКЯ,  также  свидетельствует в пользу СПКЯ, хотя  этот признак маловероятен у  женщин  в постменопаузе (2).

 

2.0 A Ассоциированная заболеваемость и оценка

Кожные проявления

2.1 Мы рекомендуем в ходе   общего врачебного осмотра  задокументировать наличие кожных проявлений СПКЯ: рост терминальных волос, акне, алопеция, acanthosis nigricans  и папилломы (1).

 

Бесплодие

2.2 Для женщин с СПКЯ характерно повышение частоты  ановуляции и бесплодия; в отсутствие ановуляции риск бесплодия является неопределенным. Мы рекомендуем оценить овуляторный статус с использованием менструального анамнеза у всех женщин с СПКЯ, нуждающихся в беременности (1).

2.3 Мы рекомендуем исключить другие возможные причины бесплодия, помимо ановуляции,  в семейных парах, включающих женщину с СПКЯ (1).

 

Осложнения во время беременности

2.4 Поскольку у женщин с СПКЯ повышен риск осложнений во время беременности (гестационный диабет, преждевременные роды и преэклампсия), усиливающиеся при наличии ожирения, мы рекомендуем перед наступлением беременности оценить индекс массы тела (ИМТ), уровень АД и провести пероральный тест на толерантность к глюкозе (1).

 

Со стороны плода

2.5 Доказательства наличия внутриматочных воздействий, повышающих риск развития СПКЯ, не являются убедительными. Мы предлагаем не проводить каких либо специальных вмешательств с целью  профилактики заболевания у потомства женщин с СПКЯ  (2).

 

Рак эндометрия

2.6 Женщины с СПКЯ имеют многие факторы риска  рака эндометрия, включая ожирение, гиперинсулинемию, диабет и аномальные маточные кровотечения. Однако мы не предлагаем  проводить рутинный скрининг толщины эндометрия с помощью УЗИ у женщин с СПКЯ (2)

 

Ожирение

2.7 Ожирение, особенно абдоминальное, связано с гиперандрогенией и  повышением метаболического риска. Поэтому мы рекомендует проводить оценку ожирения, величины ИМТ и окружности талии у подростков и взрослых женщин с СПКЯ (1).

 

Депрессия

2.8 Мы предлагаем проводить скрининг женщин и подростков с СПКЯ на наличие депрессии и тревожных расстройств путем сбора анамнеза и при их выявлении направлять пациенток к специалисту и/или назначать соответствующее  лечение (2).

 

Нарушение дыхания во сне/ синдром обструктивного апноэ сна (СОАС)

2.9 Мы предлагаем проводить скрининг  подростков и взрослых женщин с СПКЯ и с  избыточным весом/ожирением на наличие нарушений дыхания во сне; в случае их  выявления, следует поставить точный диагноз с помощью полисомнографии. При диагностировании СОАС пациентка должна быть направлена к специалисту для назначения соответствующего  лечения (2).

 

Неалкогольная жировая болезнь печени  и неалкогольный стеатогепатит

2.10 Мы предлагаем не забывать о возможном наличии неалкогольной жировой болезни печени  и неалкогольного стеатогепатита, но не рекомендуем проводить рутинный скрининг для их выявления (2).

 

Сахарный диабет 2 типа  (СД 2 типа)

2.11 Мы рекомендуем использовать оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ) (измерение уровня глюкозы натощак и затем через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы per os) для выявления нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и СД 2 типа у подростков и у взрослых женщин с СПКЯ из-за высокого риска таких нарушений (1). Оценку HbА1_с (прим. перевод. гликированный (гликозилированный ) гемоглобин — биохимический показатель крови, отражающий среднее содержание сахара в крови за длительный период (до трёх месяцев), в отличие от измерения уровня глюкозы натощак, которое дает представление об ее уровне в крови только на момент исследования) следует рассматривать у тех пациенток, у которых по каким-то причинам невозможно провести ОГТТ (2). Такой скрининг рекомендуется повторять каждые 3–5 лет или чаще при наличии центрального ожирения, постоянной прибавки веса и/или симптомов развивающегося диабета (2).

 

Сердечно-сосудистый риск

2.12 Мы рекомендуем проводить скрининг факторов сердечно-сосудистого риска у подростков и у взрослых пациенток с СПКЯ: семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, курение, НТГ/СД 2 типа, гипертензия, дислипидемия, СОАС и ожирение (особенно абдоминальная форма) (1).

 

3.0  Лечение

Гормональные контрацептивы: показания и скрининг

3.1 Мы рекомендуем гормональные контрацептивы (комбинированные оральные контрацептивы,  пластырь или вагинальное кольцо) в качестве терапии первой линии для лечения менструальных нарушений и гирсутизма/акне при СПКЯ, позволяющие лечить эти проблемы одновременно (1).

3.2 Мы рекомендуем  проводить скрининг на наличие противопоказаний для применения гормональных контрацептивов согласно установленным критериям (1). Мы не предлагаем при лечении женщин с СПКЯ отдавать предпочтение одному гормональному контрацептиву по отношению к другому (2).

 

Роль физических занятий в изменении образа жизни

3.3. Мы предлагаем использовать лечебную физкультуру при ведении пациенток с СПКЯ, страдающих избыточным весом/ожирением  (2). Хотя нет крупных рандомизированных исследований по применению лечебной физкультуры, одной или в сочетании с диетическим вмешательством, ее использование способствует снижению веса и других факторов риска сердечно-сосудистых  заболеваний и диабета в общей популяции.

 

Роль снижения веса  в изменении  образа жизни

3.4 Мы предлагаем начинать мероприятия по снижению веса с низкокалорийной диеты (в отсутствие доказательств того, что определенный тип диеты предпочтителен по отношению к другим) у подростков и у женщин с СПКЯ, которые имеют избыточный вес или страдают ожирением (2). Снижение веса, вероятно, оказывает благоприятное воздействие на репродуктивную и метаболическую дисфункцию при этом нарушении. Снижение веса, вероятно, недостаточно в качестве  как метода лечения СПКЯ у женщин с нормальным весом.

 

Использование метформина

3.5 Мы предлагаем не использовать метформин в качестве терапии первой линии кожных проявлений, для профилактики осложнений беременности или для лечения ожирения  (2).

3.6 Мы рекомендуем применять метформин у женщин с СПКЯ,  имеющих СД 2 типа или НТГ, которые не поддаются влиянию модификации образа жизни (1). Для женщин с СПКЯ и менструальными нарушениями, которые не могут применять или не переносят гормональные контрацептивы,  мы предлагаем использовать метформин в качестве терапии второй линии (2).

 

Лечение бесплодия

3.7 Мы рекомендуем кломифена цитрат (или сопоставимые модуляторы эстрогеновых рецепторов, например летрозол) в качестве терапии первой линии ановуляторного бесплодия у женщин с СПКЯ (1).

3.8 Мы предлагаем использовать метформин в качестве адъювантной терапии бесплодия для профилактики  синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) у женщин с СПКЯ, которые подвергаются экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) (2).

 

Использование других лекарственных средств

3.9 Мы не рекомендуем использовать для лечения СПКЯ препараты, усиливающие чувствительность рецепторов к инсулину, такие как  инозитол, ввиду отсутствия пользы от такого лечения, или тиазолидиндионы из-за соображений безопасности (1).

3.10 Мы предлагаем не использовать статины для лечения  гиперандрогении и ановуляции при СПКЯ пока дополнительные исследования не продемонстрируют благоприятный баланс риска/пользы такой терапии (2). Однако мы предлагаем статины для лечения тех женщин с СПКЯ, которые отвечают необходимым критериям для их назначения (2).

 

Лечение подростков

3.11 Мы предлагаем использовать гормональные контрацептивы в качестве терапии первой линии у подростков с подозрением на СПКЯ (если целью терапии является лечение акне, гирсутизма, симптомов ановуляции или предупреждение беременности) (2). Мы предлагаем изменение образа жизни (низкокалорийная диета и физические занятия) с целью снижения веса в качестве первостепенных мер при наличии избыточного веса/ожирения (2). Мы предлагаем использовать метформин в качестве возможной терапии, если ее целью является лечение НТГ/метаболического синдрома (2). Оптимальная продолжительность лечения с помощью гормональных контрацептивов или метформина пока не определена.

3.12 У девочек до  наступления менархе при наличии клинических и биохимических признаков гиперандрогении  и преждевременного полового созревания (например, стадия развития молочных желез  ≥ IV по шкале Таннера), мы предлагаем начинать лечение с гормональных контрацептивов (2).

 

Разработка практических клинических рекомендаций на основе доказательных  данных

 

1.0 Диагностика СПКЯ

Диагностика у взрослых

1.1 Мы предлагаем, чтобы диагноз СПКЯ ставился при наличии двух из следующих трех критериев: гиперандрогения, дисфункция яичников или поликистозные яичники (ПКЯ) при условии исключения любых других расстройств, которые могут имитировать клинические признаки СПКЯ. Эти нарушения у всех женщин включают: заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемию, неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН), связанную в основном с дефицитом 21-гидроксилазы, определяемым с помощью измерения в сыворотке 17-гидроксипрогестерона (17-OHP). У отдельных пациенток с аменореей и более тяжелым фенотипом мы предлагаем проводить углубленное обследование для исключения других причин (2).

 

1.1 Доказательства

СПКЯ является достаточно распространенным  нарушением с системными метаболическими проявлениями. Его этиология сложна, гетерогенна и до конца не изучена. В настоящее время используются три определения СПКЯ, согласно которым для постановки диагноза необходимо  наличие гиперандрогении, хронической ановуляции и ПКЯ в различных вариациях. Хотя  все критерии в отдельности являются не противоречивыми, СПКЯ считают диагнозом исключения. Все три набора диагностических критериев включают клиническую или биохимическую гиперандрогению и ановуляцию. Роттердамские критерии были первыми, включившими поликистозную морфологию яичников по данным ультразвука в качестве одного из  диагностических критериев. В ходе заседания рабочей группы экспертов под эгидой Национальных Институтов Здоровья (NIH) по методологии на основе фактических данных (NIH Evidence-based Methodology Workshop) по вопросам СПКЯ были одобрены именно Роттердамские критерии, раскрывают силу и слабость каждого из трех ключевых признаков синдрома. Эти критерии позволяют поставить диагноз как на основе клинических данных (наличие связанной с  гиперандрогенией хронической ановуляции), так и путем биохимического измерения уровня андрогенов или  ультразвукового исследования яичников. Эксперты Эндокринологического общества не видят потребности в обязательной оценке у всех женщин уровня андрогенов  или  ПКЯ по данным УЗИ, если они клинически удовлетворяют двум из  трех ключевых критериев. Рекомендуется четко задокументировать те признаки, на основе которых был поставлен диагноз СПКЯ. Эксперты рекомендуют использовать четкие Роттердамские критерии в отношении  морфологических признаков  ПКЯ (наличие, по крайней мере, одного яичника с 12 фолликулами 2-9 мм в диаметре или объем яичника > 10 мл и отсутствие доминантного фолликула размером > 10 мм),  критериев с поправкой на возраст женщины не существует.

 

Расстройства, которые напоминают СПКЯ, сравнительно легко исключить; поэтому, все женщины должны пройти обследование, включающее определение уровня ТТГ и 17-OHP. При наличии аменореи или гирсутизма может выявляться гиперпролактинемия.  Нарушение функции щитовидной железы может наблюдаться у женщин с нарушением менструального цикла. У женщин с гиперандрогенией следует исключить неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников, которая по разным данным встречается у 1.5–6.8% пациенток с проявлениями гиперандрогении. У отдельных женщин с аменореей, вирилизацией или физическими показателями, не связанными с СПКЯ, такими как слабость проксимальных мышц (синдром Кушинга) или выступающие лобные бугры (акромегалия), следует рассмотреть и исключить возможные  другие диагнозы.

 

1.1 Оценки и предпочтения

В отсутствие четких диагностических критериев на основе фактических данных Эксперты Эндокринологического общества полагаются на  рекомендации вышеупомянутой рабочей группы экспертов NIH Evidence-based Methodology Workshop. Выявление определенных фенотипических признаков СПКЯ (прим перевод. рекомендуется определение одного из 4-х фенотипов:  гиперандрогения + овуляторная дисфункция; гиперандрогения  + ПКЯ; овуляторная дисфункция  + ПКЯ; гиперандрогения  + овуляторная дисфункция + ПКЯ) может помочь оценить различный риск и профиль сопутствующих заболеваний. Например, гиперандрогения может быть  теснее связана с метаболическими нарушениями, тогда как нарушения  менструального цикла и  ПКЯ — с бесплодием. Экспертный комитет отмечает, что диагностирование СПКЯ наиболее проблематично у женщин, которые находятся на стадии, близкой к менархе,  или в перименопаузе, потому что аменорея и олигоменорея являются  естественными  этапами становления и старения репродуктивной функции, как и изменения уровня  андрогенов в кровотоке и морфология яичников. Поэтому  вопросы диагностирования СПКЯ в этих группах женщин обсуждаются отдельно.  В связи с тем, что получены доказательства важной роли генетического компонента в развитии СПКЯ и репродуктивных  и метаболических нарушений у родственников мужского и женского пола, необходимо тщательно собирать семейный анамнез.

 

Диагностика у подростков

1.2 Мы предлагаем ставить  диагноз СПКЯ у подростков на основе клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении после  исключения других возможных ее причин и  при наличии  постоянной олигоменореи.  Наличие ановуляции и ПКЯ недостаточно для постановки диагноза у подростков, поскольку они могут наблюдаться в норме на определенных стадиях репродуктивного развития (2).

 

1.2 Доказательства

Все диагностические критерии СПКЯ разрабатывались на основе данных взрослых женщин, а не подростков. Кроме того, нормальные физиологические  изменения у подростков могут напоминать признаки СПКЯ. Олигоменорея часто наблюдается во время нормального пубертатного периода и не является специфичной для  подростков с СПКЯ. В первый год после менархе примерно 85% менструальных циклов являются ановуляторными, 59% — в течение третьего года и  25% — в течение шестого года. Ановуляторные циклы связаны с более высокими уровнями андрогенов и ЛГ в сыворотке. Примерно 2/3 подростков с СПКЯ  имеют характерные для этого заболевания менструальные симптомы, а у 1/3 из них может наблюдаться широкий  спектр  симптомов — от первичной аменореи до частых маточных кровотечений. Поэтому важно дать адекватную оценку персистирующей олигоменорее или аменорее,  как возможному раннему клиническому признаку СПКЯ, особенно когда эти признаки сохраняются в течение 2 лет после менархе.

 

Акне широко распространены во время пубертатного периода, но обычно носят транзиторный характер; таким образом, этот признак  не следует рассматривать изолированно при оценке гиперандрогении у подростков. Гирсутизм может развиваться медленно и, таким образом, быть менее тяжелым признаком у подростков по сравнению со взрослыми женщинами вследствие более короткого периода времени воздействия гиперандрогении. Однако в одном исследовании гирсутизм был главным симптомом примерно у 60 % подростков, поэтому он может рассматриваться в качестве предположительного признака СПКЯ в этой возрастной группе. Гирсутное число по шкале Ферримана-Голлвея стандартизировано для взрослых женщин белой европеоидной расы, у  подростков этот показатель  может иметь более низкий порог. Андрогенная алопеция у подростков не изучена и должна рассматриваться с большой осторожностью при диагностировании СПКЯ.

 

Отсутствуют  четкие  пороговые уровни андрогенов у девочек во время нормального пубертатного периода, так же как исследования по определению уровней тестостерона с целью стандартизации этого признака. Кроме того, признаки гиперандрогении усиливаются при наличии ожирения и у значительного числа страдающих ожирением девочек выявляются повышенные уровни андрогенов в течение пубертатного периода по сравнению со сверстницами с нормальным весом. Однако гиперандрогения во время полового созревания может быть связана с бесплодием в будущем, поэтому следует использовать разработанные для взрослых женщин пороговые уровни андрогенов, пока не будут разработаны аналогичные  адекватные уровни для пубертатного периода.

 

Наконец, ультразвуковые Роттердамские критерии ПКЯ не были подтверждены у подростков. Рекомендации о проведении трасвагинального УЗИ в этой группе ставит сложные практические и этические вопросы. Возможности абдоминального УЗИ для оценки состояния  яичников ограничены, особенно при наличии ожирения, достаточно распространенного у  юных пациенток с СПКЯ. Кроме того, мультифолликулярные яичники являются признаком нормального пубертатного периода и их трудно отличить от морфологии ПКЯ; этот признак уменьшается после становления регулярного менструального цикли. Возможно, повышенный уровень антимюллерова гормона (АМГ) может служить не инвазивным скрининговым тестом для выявления ПКЯ в этой популяции, хотя пока отсутствуют четкие пороговые значения этого гормона.

 

Таким образом, постановка диагноза СПКЯ у подростков должна быть основана на полной картине, включающей клинические признаки и симптомы гиперандрогении, увеличенные уровни андрогенов и исключение других ее причин при наличии постоянной олигоменореи.

 

1.2 Оценки и предпочтения

При подготовке этих рекомендаций комитет экспертов подтверждает, что постановка диагноза СПКЯ у подростков является более сложной, чем у взрослых женщин. Необходимо очень хорошо знать эту проблему, чтобы начать полное медицинское и лабораторное обследование юных девушек с признаками и симптомами СПКЯ, включая семейный анамнез этого заболевания. Пока не доступны доказательства более высокого качества,  в этих рекомендациях придается важное значение  ранней  диагностике СПКЯ у подростков с целью  своевременного начала терапии, которая перевешивает возможный вред  от постановки ошибочного диагноза.

 

Диагноз в пери- и постменопаузе

1.3 Хотя не существует текущих диагностических критериев СПКЯ у женщин в пери- и постменопаузе, мы предлагаем, чтобы предположительный  диагноз СПКЯ у этих женщин  основывался на документированном подтверждении длительной олигоменореи и гиперандрогении в репродуктивном периоде. Обнаружение с помощью УЗИ яичников,  напоминающих по морфологической структуре ПКЯ,  также  свидетельствует в пользу СПКЯ, хотя  этот признак маловероятен у  женщин  в постменопаузе (2).

 

1.3 Доказательства

Естественная динамика течения СПКЯ у женщин, которые переходят от стадии перименопаузы к постменопаузе, изучалась недостаточно, но многие признаки синдрома улучшаются. Размеры яичников, число фолликулов и уровень АМГ (маркер овариального резерва) снижаются во время процесса нормального старения вне зависимости от наличия или отсутствия СПКЯ. Однако снижение объема яичников и числа фолликулов может быть менее выраженным у пациенток с СПКЯ по сравнению с женщинами без этого заболевания. Уровни андрогенов несколько снижаются с возрастом вне зависимости от наличия или отсутствия СПКЯ (уровень тестостерона  в сыворотке примерно на 50% между 20 и 40 годами), что может способствовать улучшению ритма менструаций у пациенток с СПКЯ, однако отсутствуют данные о снижении уровня  этого гормона в сыворотке, связанное с переходным периодом как таковым. Диагностирование СПКЯ у женщин в постменопаузе еще более затруднено, чем у подростков. Не существует пороговых значений уровня тестостерона для постановки диагноза СПКЯ в этот период. Кроме того, оценка содержания тестостерона для диагностирования гиперандрогении у женщин остается недостаточно четкой  даже в исследованиях, в которых применялся наиболее совершенный метод тандемной масс-спектрометрии (прим. перевод.  сочетанный метод жидкостной хроматографии (liquid chromatography(LM)/ тандемной масс-спектрометрии(MS-MS) — современный золотой стандарт для  оценки полной продукции стероидных гормонов, в том числе, андрогенов; особенно полезен у женщин, принимая во внимание низкий диапазон величин (1/10 от уровня у мужчин) и  наличие интракринного образования андрогенов на периферии). Тем не менее имеющиеся данные показали, что матери дочерей с СПКЯ, находящиеся в пери- и в постменопаузе, имевшие  нарушения менструального цикла в анамнезе, с большей вероятностью имели признаки СПКЯ и метаболические нарушения, что свидетельствует о сохранении с возрастом определенных черт фенотипа СПКЯ. Очень высокие уровни тестостерона  и/или признаки вирилизации могут свидетельствовать о наличии андроген-продуцирующей  опухоли яичников или надпочечников у женщин в постменопаузе.

 

1.3 Оценки и предпочтения

Эксперты подтверждают, что постановка диагноза СПКЯ у женщин в постменопаузе весьма сложна. Маловероятно, что у женщины может развиться СПКЯ в пери-  или в постменопаузе, если у нее не было симптомов этого заболевания  ранее. Существует немного проспективных исследований, в которых изучалась естественная возрастная динамика изменения функции яичников у женщин с СПКЯ.

 

3.0 Лечение

Гормональные контрацептивы: показания и скрининг

3.1 Мы рекомендуем гормональные контрацептивы (комбинированные оральные контрацептивы,  пластырь или вагинальное кольцо) в качестве терапии первой линии для лечения менструальных нарушений и гирсутизма/акне при СПКЯ, позволяющие лечить эти проблемы одновременно (1).

3.2 Мы рекомендуем  проводить скрининг на наличие противопоказаний для применения гормональных контрацептивов согласно установленным критериям (1). Мы не предлагаем при лечении женщин с СПКЯ отдавать предпочтение одному гормональному контрацептиву по отношению к другому (2).

 

3.1–3.2  Доказательства

При назначении гормональных контрацептивов пациенткам с СПКЯ входящие в их состав прогестины подавляют уровни ЛГ, а значит продукцию андрогенов в яичниках, а эстрогены — повышают уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), а значит, снижают содержание биодоступных андрогенов. Кроме того, некоторые прогестины с антиандрогенными свойствами, благодаря антагонистическим эффектам в отношении  андрогенных рецепторов и/или ингибированию активности 5a-редуктазы,  повышают эффективность некоторых препаратов, хотя пока отсутствуют полученные в клинических  исследованиях доказательства уровня 1 по этому вопросу. Выбор пероральных форм гормональных контрацептивов по сравнению с парентеральными формами (пластыри, кольца) не является четко определенным, хотя баланс пользы-риска может различаться у отдельных препаратов, включающих разные прогестины в составе пероральных форм. Существует ряд доказательств в пользу пролонгированного режима использования гормональных контрацептивов (по сравнению с циклическим режимом) поскольку отмечается более выраженное гормональное ингибирование, противодействующее активации функции яичников во время безгормонального интервала.

 

Гормональные контрацептивы, чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе

Воздействие гормональных контрацептивов на углеводный обмен у женщин с СПКЯ все еще недостаточно ясно, потому что доступные исследования малочисленны и краткосрочны, кроме того,  в них используются различные методы оценки окончательных  результатов. Исследования, главным образом поперечного дизайна с участием  здоровых женщин, демонстрируют снижение чувствительности к  инсулину и  повышение  реакции глюкозы при проведении перорального глюкозо-толерантного теста во время  использования гормональных контрацептивов, хотя полученные  результаты различаются в зависимости от дозы эстрогена и типа прогестина. Остаточная андрогенная активность  прогестина в составе гормонального контрацептива может повлиять на метаболизм глюкозы сильнее, чем доза этинилэстрадиола. В некоторых из этих исследований выявлено, что гормональные контрацептивы оказывали отрицательное воздействие на толерантность к глюкозе у страдающих  ожирением, но не у худых женщин с СПКЯ, однако  результаты  систематического обзора это не подтверждают  (Domecq JP,  et al. Lifestyle modification programs in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis [published online ahead of print October 3, 2013]. J Clin Endocrinol Metab. doi:10.1210/jc.2013–2385)

 

Не существует доступных данных по оценке долговременного влияния гормональных контрацептивов на толерантность к глюкозе у женщин с диабетом и без такового. В заключении кокрейновского мета-анализа  говорится, что гормональные контрацептивы не имеют значимого эффекта на толерантность к глюкозе, хотя оно основано на ограниченных доказательствах  невысокого качества (Lopez LM, et al. Steroidal contraceptives: effect on carbohydrate metabolism in women without diabetes mellitus.

Cochrane Database Syst Rev. 2009;4:CD006133). С другой стороны длительные исследования с участием здоровых женщин показали, что использование гормональных контрацептивов не приводит к повышению частоты СД 2 типа ни в популяции в целом, ни у женщин с гестационным диабетом в анамнезе, и не связано с увеличением  риска осложнений у женщин с СД 1 типа. Поэтому Американская Ассоциация Диабетов (American Diabetes Association), как и эксперты Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) пришли к заключению, что гормональные контрацептивы не противопоказаны женщинам с диабетом, не имеющим сосудистых осложнений (Centers for Disease Control and Prevention. US medical eligibility criteria for contraceptive use. MMWR Recomm Rep. 2010;59:1–86).

 

Гормональные контрацептивы  и липиды

Как и в случае с метаболизмом глюкозы, влияние гормональных контрацептивов на баланс липидов зависит от используемого препарата.  В случае преобладания  эстрогенного влияния происходит повышение уровня липопротеинов высокой плотности холестерина (ЛПВП-Х) и снижение содержания липопротеинов низкой плотности холестерина (ЛПНП-Х), эффект будет противоположным при повышенной андрогенной активности препарата (Cagnacci A, et al. Insulin sensitivity and lipid metabolism with oral contraceptives containing chlormadinone acetate or desogestrel: a randomized trial. Contraception. 2009;79:111–116.198, 202, 205, 213–215), хотя липиды менее «чувствительны» к остаточному андрогенному эффекту прогестинов. Способность гормональных контрацептивов повышать уровни ЛПВП-Х  — самый благоприятный метаболический результат у пациенток с СПКЯ, который может нивелировать негативное влияние этих средств на уровень триглицеридов и ЛПНП-Х, потому что низкие уровни ЛПВП-Х считаются  ключевым звеном, связывающим СПКЯ с метаболическим синдромом (Rautio K, et al. Effects of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate on lipid levels in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2005;152:269–275.  Hoeger K, et al. The impact of metformin, oral contraceptives, and lifestyle modification on polycystic ovary syndrome in obese adolescent women in two randomized, placebo-controlled clinical trials. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4299–4306).

 

Гормональные контрацептивы  и вес

Воздействие гормональных контрацептивов на вес и распределение жира сходно у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин.  В частности,  ИМТ и соотношение окружность талии (ОТ)/окружность бедер (ОБ) остаются неизменными (Gallo MF, et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev. 2008;4:CD003987.) или даже улучшаются в независимости от сопутствующего ожирения.

 

3.1–3.2 Оценки и предпочтения

При оценке баланса пользы  и рисков лечения гормональными контрацептивами у женщин с СПКЯ, эксперты полагают, что приоритетными должны быть проблемы, связанные с  менструальной дисфункцией и снижением качества жизни, обусловленными   наличием ановуляторных кровотечений и гирсутизма. Рекомендации по скринингу должны основываться на критериях приемлемости методов контрацепции ВОЗ и CDC . Комитет экспертов полагает, что необходимо проведение более крупных контролируемых исследований для  оценки риска долговременного использования гормональных контрацептивов у женщин с СПКЯ, особенно при наличии  ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии. Имеются ограниченные данные о повышении риска тромбоэмболии у женщин с СПКЯ при использовании определенных препаратов, хотя и в популяции женщин в целом эффекты различных препаратов в отношении риска тромбоэмболии могут различаться.

 

Недостаточно данных для определения оптимальной продолжительности лечения гормональными контрацептивами. У женщин с тяжелым гирсутизмом или наличием противопоказаний к гормональной контрацепции могут потребоваться другие методы лечения, включающие антиандрогены (спиронолактон, флютамид, финастерид и др.) или механическое удаление волос (лазер, электролиз, и т.д.), что подробно рассматривается в рекомендациях Эндокринного общества по гирсутизму  (Martin KA, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1105–1120).

 

Роль физических занятий  в изменении образа жизни

3.3 Мы предлагаем использовать лечебную физкультуру при ведении пациенток с СПКЯ, страдающих избыточным весом/ожирением  (2). Хотя нет крупных рандомизированных исследований по применению лечебной физкультуры, одной или в сочетании с диетическим вмешательством, ее использование способствует снижению веса и других факторов риска сердечно-сосудистых  заболеваний и диабета в общей популяции.

 

3.3 Доказательства

В общей популяции доказано, что функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, измеряемое с помощью показателя максимального потребления кислорода во время физических занятий, является независимым прогностическим фактором сердечно-сосудистой смертности. Этот фактор  остается значимым после корректировки с возрастом, курением, содержанием липидов и наличием диабета, артериальной гипертензии и семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний. В целом, имеются достоверные полученные в общей популяции данные, что метаболические функции организма улучшаются даже если физические занятия являются единственным вмешательством  и при этом  снижается риск диабета. Всего 30 минут в сутки умеренной или интенсивной физической активности эффективны для снижения риска развития метаболического синдрома и диабета. Хотя крупные  рандомизированные исследования не проводились, имеются несколько исследований, в которых главное внимание уделялось физическим упражнениям у женщин с СПКЯ, свидетельствующих о снижении веса, инсулинорезистентности  и улучшении овуляции.

 

3.3 Оценки и предпочтения

Эксперты полагают, что выявленные преимущества физических занятий в  улучшении метаболических показателей у пациенток с СПКЯ достаточно убедительны и свидетельствуют в пользу таких  рекомендаций, несмотря на малое количество доступных для анализа контролируемых исследований.

 

Роль снижения веса в изменении образа жизни

3.4 Мы предлагаем начинать мероприятия по снижению веса с низкокалорийной диеты (в отсутствие доказательств того, что определенный тип диеты предпочтителен по отношению к другим) у подростков и у женщин с СПКЯ, которые имеют избыточный вес или страдают ожирением (2). Снижение веса, вероятно, оказывает благоприятное воздействие на репродуктивную и метаболическую дисфункцию при этом нарушении. Снижение веса, вероятно, недостаточно в качестве  как метода лечения СПКЯ у женщин с нормальным весом.

 

3.4 Доказательства

Снижение веса рекомендуется в качестве первоочередной меры у пациенток с СПКЯ, страдающих ожирением. Снижение веса у женщин с СПКЯ достигается путем изменения образа жизни, использования препаратов для снижения веса и бариатрической хирургии. Исследования, выполненные после устойчивого снижения веса (до 61% по сравнению с исходным) с помощью бариатрической хирургии или длительного диетического вмешательства, продемонстрировали нормализацию андрогенных показателей у женщин с ожирением и СПКЯ. Однако имеется немного данных о последующем улучшении признаков гирсутизма. У некоторых женщин улучшается менструальная функция после снижения веса всего на 5-10 %, однако нет доступных данных, чтобы оценить долгосрочность благоприятного влияния снижения веса на менструальную функцию и имеются немногие данные о воздействии на  исходы беременности. В небольших неконтролируемых исследованиях, в которых оценивалась эффективность снижения веса у пациенток с СПКЯ в краткосрочной перспективе,  получены  доказательства повышения уровней наступления беременности и снижения необходимости в индукции овуляции или использовании других методов  лечения бесплодия, хотя нет никаких данных рандомизированных контролируемых исследований в поддержку  того, что снижение веса улучшает уровни наступления беременности. Реакция на снижение веса является переменной величиной; не у всех женщин  происходит восстановление овуляции или менструации, несмотря на одинаковое снижение веса. Хотя улучшение  репродуктивной функции и метаболического состояния женщин с СПКЯ были описаны при использовании всех вышеуказанных методов по снижению веса, не проводилось  длительных исследований с целью подтверждения эффективности  каждого из них. Мета-анализ авторов данных рекомендаций показал, что снижение веса имело минимальное влияние на гирсутизм и фертильность,  несмотря на значительные улучшения некоторых метаболических параметров (главным образом,  уровня глюкозы натощак и содержания инсулина)  (Domecq JP, et al. Adverse effects of common treatments for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print October 3, 2013]. J Clin Endocrinol Metab. doi:10.1210/jc.2013–2374).

 

3.4 Оценки и предпочтения

В совокупности, полученные  в общей популяции данные и результаты проведенного авторами данных рекомендаций  мета-анализа у женщин с СПКЯ, свидетельствуют в поддержку важной  роли изменения образа жизни для профилактики и лечения метаболической дисфункции. Однако авторы нашли мало доказательств в пользу изменения образа жизни в качестве метода лечения бесплодия, хотя результаты других работ (Moran LJ, et al. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;7:CD007506) и некоторые национальные руководящие документы (Teede HJ, et al. Assessment and management of polycystic ovary syndrome: summary of an evidence-based guideline. Med J Australia. 2011;195:S65–S112) свидетельствуют в пользу такого вмешательства. Авторы объясняют свой отказ четко подтвердить дополнительные выгоды от снижения веса отсутствием доказательных исследований с хорошим дизайном по этому вопросу. Несмотря на отсутствие доказательств в пользу того, что снижение веса улучшает статус СПКЯ в целом, они рекомендуют изменение образа жизни у пациенток, страдающих избыточным  весом или ожирением. Регулярные  физические занятия и диета могут также принести пользу в качестве  мер профилактики повышения веса у женщин с СПКЯ.

 

Использование метформина у взрослых женщин

3.5 Мы предлагаем не использовать метформин в качестве терапии первой линии кожных проявлений, для профилактики осложнений беременности или для лечения ожирения  (2).

3.6 Мы рекомендуем применять метформин у женщин с СПКЯ,  имеющих СД 2 типа или НТГ, которые не поддаются влиянию модификации образа жизни (1). Для женщин с СПКЯ и менструальными нарушениями, которые не могут применять или не переносят гормональные контрацептивы,  мы предлагаем использовать метформин в качестве терапии второй линии (2).

 

3.5–3.6  Доказательства

Метформин используется для лечения многих сопутствующих нарушений у женщин с СПКЯ. Некоторые из них уже  обсуждались в других руководящих документах Эндокринологического общества, например по лечению  гирсутизма, подтверждающих пользу этого препарата для  лечения сердечно-сосудистых факторов риска в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа у больных с высоким метаболическим риском. Эксперты полагают, что метформин не должен использоваться для лечения гирсутизма. Исследования, в которых  метформин применялся для лечения акне,  не имеют достаточной статистической мощности. Эксперты согласны с рекомендацией, что изменение  образа  жизни следует считать приоритетным у женщин с СПКЯ с повышенным метаболическим риском.

 

В нескольких работах применение метформина было связано с потерей веса, но мета-анализ авторов данного документа не подтвердил эти результаты. Другой систематический обзор и мета-анализ продемонстрировали значимую потерю веса в исследованиях, в которых изучалась эффективность метформина по сравнению с плацебо у женщин с СПКЯ (Nieuwenhuis-Ruifrok AE, et al. Insulin sensitizing drugs for weight loss in women of reproductive age who are overweight or obese: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2009;15:57–68.). Снижение веса на 2.7 кг было сходно с таковым, полученным  на  фоне орлистата (на 2.9 %). Однако  метформин не приводил к дополнительной потере веса у больных, участвовавших в специальных программах по снижению веса с использованием диеты и физических упражнений (Ladson G, et al. The effects of metformin with lifestyle therapy in polycystic ovary syndrome: a randomized double-blind study. Fertil Steril. 2011;95:1059–1066). В своей совокупности эти данные свидетельствуют о том,  что если используется какое либо лечение по снижению веса или проводятся мероприятия по изменению образа жизни, нет никакого дополнительного преимущества от добавления метформина. Поэтому диета и физические упражнения, а не метформин, должны быть терапией первой линии у страдающих ожирением женщин с СПКЯ. Возможность назначения метформина  может  рассматриваться в тех случаях, когда не удается добиться успеха при применении  диеты и физических занятий.  

 

Одним из самых важных результатов лечения метформином пациенток с СПКЯ является улучшение ритма менструаций, что свидетельствует о возможности его применения для контроля цикла. Систематический обзор и мета-анализ продемонстрировали повышение частоты овуляций у женщин на фоне метформина (Tang T, et al. Insulinsensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiroinositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo- amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2010;1:CD003053). Однако неизвестно, является ли эффект метформина в отношении нормализации овуляции достаточным  для  защиты от рака эндометрия, связанного с персистирующей ановуляцией. Прямое сравнение метформина с комбинированными оральными контрацептивами показало, что он не столь эффективен как эти препараты  для регуляции менструального цикла.

 

У пациенток с НТГ, изменение образа жизни с помощью диеты и физических упражнений снижает ее прогрессирование в сторону развития СД 2 типа на 58 % по сравнению с 31%-ым уменьшением на фоне метформина. Кроме того,  эти преимущества сохранялись спустя 10 лет после инициирования изменений образа жизни и приводили к снижению риска  развития СД 2 типа на 34 %, в то время как лечение  метформином снижало этот показатель только на 18 %. Именно интенсивное изменение образа жизни, а не метформин, было единственным вмешательством, которое приводило к восстановлению нормальной чувствительности к глюкозе у женщин с НТГ (Perreault L, et al. Regression from pre-diabetes to normal glucose regulation in the diabetes prevention program. Diabetes Care. 2009;32:1583–1588). Подобные исследования у женщин с СПКЯ и НТГ слишком малы по числу участниц и ограничены по продолжительности, чтобы определить, предотвращал ли метформин  развитие СД 2 типа, восстанавливая нормальную чувствительность к  глюкозе. Поэтому его использование для профилактики диабета у женщин с СПКЯ и НТГ рекомендуется, только если изменение образа жизни оказалось безуспешным.

 

3.5–3.6 Оценки и предпочтения

Эксперты полагают, что приоритет должен отдаваться эффективному лечению. Хотя предпочтительным вмешательством  для профилактики  СД 2 типа является диета и изменение образа жизни, у значительного количества женщин эти методы оказываются безуспешными. Хотя назначение  метформина повышает стоимость лечения и может сопровождаться потенциальными побочными эффектами, эксперты  полагают, что он может быть назначен для лечения НТГ  тем женщинам, у которых изменение образа жизни оказалось не эффективным.

 

Ссылки

1. Richard S. Legro, Silva A. Arslanian et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print October 22, 2013 as doi:10.1210/jc.2013-2350

2. Atkins D, Best D, Briss PA, et al. 2004 Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004; 328: 1490