Глобальный Консенсус по современному ведению эндометриоза, 2013

Введение

Эндометриоз – это  воспалительное заболевание, характеризующееся  наличием опражений,  включающих  сходную с эндометрием ткань  за пределами матки, и связанное с тазовой болью и бесплодием (Giudice, 2010). Во всем мире эндометриозом страдают ≈ 176 млн. женщин репродуктивного возраста (Adamson et al.,2010). Наиболее известными теориями возникновения эндометриоза являются следующие:  проникновение  ткани эндометрия в область малого таза ретроградным путем во время менструации,  распространение ее по лимфатическим путям и   целомическая  метаплазия у предрасположенных  женщин вследствие имеющихся у них  иммунологических или генетических нарушений. Наличие единственной  первопричины заболевания является  сомнительным,  вероятно, в его основе лежат  многие факторы, включая наследственные с возможными эпигенетическими влияниями, и  проявляющиеся под воздействием факторов окружающей среды. Эндометриоз имеет элементы хронического болевого синдрома, характеризующегося повышением чувствительности центральных механизмов регуляции боли (и некоторые признаки неврологического расстройства) (Stratton and Berkley, 2011). Для него характерны также  пролиферативные эстроген-зависимые нарушения наряду с резистентностью к прогестерону, что подтверждается все новыми  доказательствами (Pabona et al., 2012). Оно имеет общие черты с  другими заболеваниями, характеризующимися болями  в области живота и малого таза и бесплодием. Некоторые женщины с симптомами тазовой боли, у кого нет диагностированного эндометриоза или которые  находятся в преддверии выявления заболевания, могут извлечь выгоду из сходного  лечения.

Для женщин с эндометриозом, как правило, характерны разнообразные проявления боли  в области живота и малого таза, включая дисменорею, тяжелое менструальное кровотечение, не связанную с менструацией тазовую боль, овуляторную боль, дисхезию и дизурию, а так же хроническая усталость (Kennedy., 2005; Nnoaham et al., 2011). Эндометриоидные поражения, особенно с глубоким проникновением в подлежащие ткани,  пронизаны нервными волокнами. Наличие эндометриоидных поражений  сопровождается денервацией или ре-иннервацией, что может привести к изменениям в центральной нервной системе (центральная сенситизация) и развитию хронического болевого синдрома (Stratton, Berkley, 2011). Эндометриоз также связан с бесплодием, при этом отмечается выраженная корреляция между тяжестью заболевания и негативным воздействием на фертильность, вероятно, вследствие нарушения функции фаллопиевых труб и яичников, наличия эндометриоидных кист яичников, субклинического пельвиоперитонита, возможного уменьшения качества ооцитов и снижения рецептивности  эндометрия и связанного с этим нарушения механизмов имплантации плодного яйца (Lessey, 2011). И эндометриоз и аденомиоз (появление поражений в интрамуральном мышечном  слое матки), уменьшают шансы на  успех вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)  (Barnhart et al., 2002; Maubon et al.,  2010).

Эндометриоз существенно повышает такой показатель, как бремя заболевания, снижая экономическую продуктивность и  личную продуктивность женщин (Simoens et al.,2007; Nnoaham et al., 2011; Simoens et al., 2012).

Несмотря на то, что оценка симптомов и результаты обследования позволяют  предположить наличие эндометриоза (Nnoaham et al.,  2011, 2012), золотым стандартом  для подтверждения  диагноза остается лапароскопическая визуализация поражений с гистологическим подтверждением (Kennedy et al., 2005). В отсутствие  гистологического подтверждения диагноза, уровень ложно-положительных результатов при одной только лапароскопической визуализации может составлять 50%, особенно у женщин с минимальной или легкой стадией эндометриоза (Wykes et al., 2004). Лапароскопия также позволяет классифицировать стадию заболевания согласно пересмотренным критериям Американского Общества по Репродуктивной Медицине (r-ASRM, 1997), эта классификационная система наиболее широко используется в настоящее время для  объективного определения тяжести заболевания на основе лапароскопических признаков: минимальная (стадия I), легкая (стадия II), умеренная (стадия III) и тяжелая (стадия IV). Общепризнано, что стадия/степень тяжести заболевания может не коррелировать с имеющимися симптомами, репродуктивными результатами или риском рецидивов (Adamson, 2011). В последнее время много исследований  было посвящено выявлению содержащихся в крови биомаркеров эндометриоза, включая CA-125, лептин, ряд хемоатрактантов, таких как MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) и RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted)  и ингибирующий миграцию макрофагов фактор (MIF), оказавшихся бесполезными в качестве  диагностических предикторов вследствие низкой чувствительности или специфичности, небольшого размера изучаемой выборки или неадекватного подтверждения точности полученных результатов (May et al., 2010). Недавно интерес исследователей сосредоточился на изучении с помощью иммуногистохимических методов  плотности нервных волокон в эндометрии (Al-Jefout et al., 2009; Bokor et al.,2009) и на определении маркеров в  моче (структурный белок цитокератин 19, мочевой пептид 1.8 килодальтона (kDa) (May et al., 2010). Эти менее агрессивные диагностические тесты требуют будущего официального признания  и надежной  оценки их точности.

 

Международное общество по эндометриозу (World Endometriosis Society  (WES) собрало представителей национальных и международных, медицинских и немедицинских сообществ,  интересующихся проблемами эндометриоза, в стремлении добиться консенсуса по вопросам  ведения этого заболевания  с  глобальной точки зрения, в процессе разработки которого  были представлены  также взгляды женщин, страдающих этим заболеванием.

Методы

Относящиеся к рассматриваемым вопросам доказательства оценивалось согласно  системе GRADE (Guyatt и др., 2008), при этом отдельные  положения консенсуса классифицировались  как сильные или как слабые. При рассмотрении тех, которые были  важными  по мнению женщин с эндометриозом или  хорошо информированных женщин, в том случае, если  они делали   выбор отличный от мнения экспертов, положение классифицировалось как слабое (Guyatt et al., 2008). В том случае, если полученных в ходе исследований доказательств было недостаточно, но  группа экспертов полагала,  что имеющийся опыт и  число построенных на отдельных наблюдениях данных  достаточно, чтобы сделать важное заявление, они классифицировали положения,  как «образцы надлежащей практики» «good practice point»  (GPP) и далее в ходе  обсуждения определяли их как сильные или слабые. GPP положение определялось как сильное в том случае, если бремя заболевания было значительным,  а потенциальное воздействие вмешательства − выраженным при минимальных издержках. Уровень согласия при обсуждении каждого положения измерялся с помощью консенсусной классификационной системы  Australasian CREI Consensus Expert Panel on Trial evidence Group of the Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists (RANZCOG) (Kroon et al., 2011). Степень согласия экспертов при обсуждении каждого положения  оценивалась следующим образом: α (единодушное решение  или близкое к единодушному) в том случае, если более 80 % экспертов были согласны без возражений и менее 5 % участников были не согласны,  β  (единодушное решение с возражением), если менее 5 % были не согласны, но менее 80 % согласились без возражений (главные возражения приведены в тексте), γ (большинство) в том случае, если 50-80 % согласились с решением и δ  (отсутствие консенсуса) устанавливалось тогда, когда менее 50 % экспертов согласились с данным положением с  возражениями или без таковых.

 

Результаты

 

Положения Консенсуса  WES

 

Как представлено в Таблице II,  Консенсусные положения  были категоризированы как сильные или  слабые, наряду с уровнем согласия, которого удалось достичь экспертам  при обсуждении каждого положения.

 

Общие принципы

Предложены доводы в пользу  рассмотрения «эндометриоза и тазовой боли» как спектра или континуума болезни, не исключая женщин, у которых нет лапароскопического подтверждения  диагноза эндометриоза.

 

Эндометриоз в условиях низкого ресурса здравоохранения

С глобальной точки зрения было достигнуто общее согласие, что диагностирование  и лечение эндометриоза должны быть встроены в оказание первичной помощи женщинам во всем мире. В условиях низкого ресурса здравоохранения, диагностирование заболевания может начаться с двух простых вопросов о наличии тазовой боли и бесплодии (признавая, что отрицательный ответ не исключает эндометриоз). Ведение пациенток с эндометризом, включая профилактику, должно быть объединено с другими  стратегиями сохранения здоровья женщин и может включать образование, назначение основанных на прогестинах контрацептивных средств, планирование семьи и грудное вскармливание.

 

Экспертные центры
Женщины с эндометриозом часто требуют индивидуализированного ведения в течение длительного  периода времени, когда приоритеты могут меняться в зависимости от типа и тяжести  симптомов, воздействия этих симптомов, репродуктивных целей в настоящем  или в будущем и факторов образа жизни. Индивидуализированный подход к ведению пациенток с эндометриозом подразумевает вовлечение достаточно квалифицированных врачей различных специальностей, которые могут  дать необходимый   совет и назначить адекватное лечение эндометриоза и  связанных с ним симптомов на  основе наилучших из имеющихся доказательств, своего обширного опыта при  условии прозрачной отчетности об успехе проводимого лечения. В настоящее время пока не представляется возможным, чтобы ведение всех женщины с эндометриозом осуществлялось в специализированных центрах, однако при наличии более продвинутой  стадии заболевания и/или в случае более тяжелых клинических проблем пациентки  должны наблюдаться в таких центрах.

 

Жизненный путь женщин с эндометриозом
Стадия жизни женщины − определяющий фактор при выборе вариантов лечения, особенно учитывая настоящие или будущие репродуктивные планы. Большинство положений консенсуса касаются женщин  репродуктивного возраста; однако общепризнано, что эндометриоз может сохраниться и после естественной или хирургической менопаузы, поэтому должно осуществляться соответствующее ведение таких пациенток.

 

Эндометриоз у подростков
Эндометриоз нужно рассматривать как возможный диагноз у подростков с характерными симптомами, так как  большинство женщин с диагностированным эндометриозом отмечают, что впервые  признаки заболевания появились у них в подростковом возрасте (Nnoaham и др., 2011). У большинства подростков диагностируется заболевание I или II стадии (Laufer и др., 1997), хотя в этот период может выявляться  эндометриоз на любой стадии (Roman, 2010). В настоящее время имеется  недостаточно данных, чтобы на основе достаточной доказательной базы  разработать рекомендации по ведению подростков, у которых можно подозревать наличие эндометриоза (Dovey и Sanfilippo, 2010; Yeung и др., 2011). Лечение (медикаментозное и хирургическое) в этой возрастной группе может улучшить качество жизни, уменьшить проявления, предотвратить развитие более тяжелой формы заболевания и снизить вероятность  нарушения фертильности в будущем, но необходимы дальнейшее исследования для разъяснения этих проблем. Предпочтительно рассмотрение возможного диагноза эндометриоза с последующим назначением соответствующего лечения (эмпирического медикаментозного или хирургического), но без чрезмерно интервенционного подхода. Существует  срочная необходимость в дополнительных исследованиях для разработки руководящих принципов по ведению подростков с  установленным симптоматическим эндометриозом или при подозрении на возможный эндометриоз.

 

Акушерские исходы  у женщин с эндометриозом
Появляется все больше доказательств того, что для женщин с эндометриозом характерен более высокий риск акушерских осложнений, включая преждевременные роды, дородовые кровотечения, преэклампсию и родоразрешение путем кесарева сечения (Fernando et al., 2009; Stephansson et al., 2009; Brosens et al., 2012), в дополнение к редким опасным для жизни ситуациям, связанным с  внутрибрюшным кровотечением из эндометриоидных поражений, требующим срочного хирургического вмешательства  (Mutihir и Nyango, 2010). Существует общее согласие, что  эндометриоз в анамнезе нужно считать акушерским фактором риска и вести такие беременности соответствующим образом.

 

Эндометриоз у женщин в менопаузе
Показано, что  у 96.9 % женщин с эндометриозом после наступления менопаузы боли исчезают (Fagervold et al.,  2009). Однако исследования эндометриоза в  случае естественной или  хирургической менопаузы  проводились  редко ввиду прекращения симптомов. Риск рецидива заболевания после назначения гормональной терапии вероятен и  выше у женщин с остаточной болезнью после хирургического лечения, поэтому необходимо динамическое наблюдение за таким и женщинами с целью своевременного выявления  признаков заболевания  (Moen et al.,  2010). Хотя эндометриоз может рецидивировать, нет никаких убедительных доказательств в пользу того, чтобы лишить женщин заместительной  гормональной терапии (ЗГТ) в случае  тяжелых менопаузальных признаков, даже если в анамнезе у них был эндометриоз, но желательно назначать комбинированную гормональную терапию прогестинами/ эстрогенами (Al Kadri et al., 2009; Moen et al., 2010).

 

Рак яичников
Существует доказанная взаимосвязь между эндометриозом и светло-клеточным, высоко-дифференцированным серозным раком яичников и эндометриоидным раком яичников (Pearce et al., 2012), но в целом  риск рака яичников среди женщин с эндометриозом остается низким и относительный  риск (ОР) колеблется в пределах от 1.3 до  1.9 (Sayasneh et al.,  2011), что означает в худшем случае увеличение пожизненного риска рака яичников с ≈ 1 случая на 100 женщин до 2 случаев на 100 женщин. Все же до сих пор нет четких доказательств существования причинной связи такой ассоциации. Таким образом, нет никаких доказательств в пользу проведения рутинного скрининга на рак яичников у всех женщин с эндометриозом, но вопрос остается открытым относительно того, существует ли среди них группа более  высокого риска, в которой  такой скрининг может быть оправдан  (например, у женщин с рецидивирующими кистами яичников   или при подозрении  на  не удаленную эндометриому в постменопаузе). Желательно, чтобы в будущих исследованиях была сделана  попытка ясно подтвердить или исключить причинную взаимосвязь, а не простую ассоциацию, которая может быть обусловлена только наличием общих факторов риска. Установление генетической предрасположенности в популяции женщин с эндометриозом может помочь в идентификации склонности к развитию определенных типов   рака, и таким образом, выявить подгруппу женщин с более высоким риском. Только тогда можно будет разработать четкие клинические руководящие принципы по этому вопросу.

 

Эмпирическое медикаментозное лечение симптомов эндометриоза
Многие клиницисты поддерживают проведение эмпирического лечения эндометриоза до лапароскопического подтверждения эндометриоза или вообще  без такового. Оно позволяет  отложить  на время хирургическое лечение, кроме того, существует определенный уровень случаев ложно-негативного лапароскопического диагноза, хирургическое лечение является инвазивным  и дорогостоящим по сравнению с эмпирическими методами лечения, и несет риск возможных осложнений. Тем не менее, необходимо полное обследование,  включающее рассмотрение других возможных причин имеющихся симптомов и оценку воздействия болезни на общее состояние  женщины  до начала эмпирического лечения. Терапия тазовой боли не должна быть отсрочена до получения хирургического подтверждения эндометриоза, даже при том, что большая часть доказательств в РКИ получена у женщин с хирургически подтвержденным эндометриозом. Хотя определение конкретного лечения как первой линии против второй линии терапии достаточно произвольно, эксперты отнесли к первой линии то лечение, которое большинство клиницистов рассматривает при назначении эмпирической терапии, а  в качестве  второй  линии − лечение, которое  большинство из них применило бы после лапароскопически установленного диагноза. Легкодоступные варианты такой терапии хорошо переносятся, дешевы и включают нестероидные противовоспалительные средства  (НСПВС) (Allen et al., 2009), другие аналгетики (парацетамол и опиоиды, хотя многие клиницисты оставляют последние для терапии второй линии), комбинированные оральные контрацептивы (КОК) (Davis et al., 2007; Harada et al., 2008; Guzick et al., 2011; Vercellini et al., 2011), традиционные прогестины,  например, медроксипрогестерона ацетат (Crosignani et al., 2006; Schlaff et al., 2006) и норэтистерона ацетат (Vercellini et al., 2011; Brown et al., 2012) или более новые прогестины, такие как диеногест (Cosson et al., 2002; Harada et al., 2009; Momoeda et al., 2009; Ko¨ hler et al., 2010; Strowitzki et al., 2010a, b, 2012; Petraglia et al., 2012), поэтому должны рассматриваться в качестве терапии первой линии при назначении эмпирической терапии. При определенных обстоятельствах некоторые клиницисты рассматривают назначение терапии второй линии, включающей агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) в комбинации с ЗГТ в качестве возвратной терапии (Brown et al., 2010), внутриматочную терапию  левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) (Abou-Setta et al., 2006) или опиоидные аналгетики как эмпирическую терапию у женщин, не ответивших адекватно на лечение препаратами первой линии перед хирургическим подтверждением диагноза или в период ожидания лапароскопического  хирургического лечения (некоторым женщинам, успешно ответившим на эмпирическую терапию  второй линии, может не потребоваться хирургическое лечение). Неясно, может ли  лечение, проведенное  до лапароскопии замаскировать диагноз, уменьшая проявление эндометриоидных имплантов и, следовательно,  затруднить хирургическое подтверждение эндометриоза. Важно подчеркнуть также, что  лечение НСПВС может сопровождаться серьезными побочными эффектами, включая появление пептических язв, и  оказывать неблагоприятное воздействие на овуляцию, а анальгетики, особенно опиаты, при ненадлежащем  использовании и без медицинского контроля, несут риск злоупотребления и/или появления зависимости. Все женщины, получающие медикаментозную терапию должны тщательно наблюдаться и регулярно посещать врача.

 

Хирургическое лечение симптомов эндометриоза
Должное обучение соответствующей лапароскопической хирургической технике рассматривают в качестве жизненно важного фактора, поскольку существуют  веские доводы в пользу стандартизации  опыта и навыков хирургов, необходимых для проведения сложных лапароскопических операций при эндометриозе. Решающие требования при планировании лапароскопической хирургии включают следующие:  хирургическое вмешательство  должно быть выполнено в  соответствующих условиях,  гарантирующих предоперационное консультирование; проведение тщательной  хирургической экспертизы (чтобы гарантировать, что надлежащая в данных условиях процедура проводится самым опытным хирургом и в наиболее подходящее время); имеются соответствующие технические ресурсы; и осуществляется необходимое  наблюдение за пациенткой  после операции. Во всех случаях, когда это возможно, лапароскопическая хирургия более  предпочтительна по сравнению с лапаротомией. В случаях более тяжелого эндометриоза  особенно  важно, чтобы хирурги, планирующие  ограниченное хирургическое лечение на начальном этапе, обратились бы к более опытному хирургу, часто имеющему дело с эндометриозом, поскольку первое оптимальное  хирургическое вмешательство, как показано, приносит наибольшую выгоду  (Abbott et al., 2004).

 

Лапароскопическое хирургическое удаление эндометриоза (путем эксцизии или аблации или обоих методов)  − эффективное лечение первой линии для купирования  связанной с эндометриозом боли (Jacobson et al., 2009). Хотя в РКИ не удалось подтвердить преимущество эксцизии над аблацией (Wright et al., 2005; Healey et al., 2010), есть единодушное согласие экспертов в пользу иссечения эндометриоидных поражений там,  где это только возможно, особенно глубоких эндометриоидных очагов, которое, как полагают большинство хирургов, дает более полное избавление от заболевания  (Koninckx et al., 2012). Также общепризнано, что, даже после удаления эндометриоза опытным хирургом,  частота рецидивирования признаков и эндометриоидных поражений колеблется в пределах  от 10%  до 55 % в течение 12 месяцев  (Vercellini et al., 2009), у остальных женщин рецидивы возникают ≈ в 10% случаев ежегодно в последующем (Guo, 2009). Риск того, что может потребоваться повторное хирургическое лечение выше у  женщин моложе 30 лет на момент проведения хирургического лечения  (Shakiba et al., 2008). Первые операции имеют тенденцию производить наилучший эффект,  чем последующие операции; купирование  боли в течение 6 месяцев отмечается ≈ в 83 % случаев произведенных впервые эксцизий по сравнению с  53 % случаев при повторных оперативных вмешательствах  (Abbott et al., 2004). Поэтому нужно избегать чрезмерного числа повторных лапароскопических процедур. Роль диагностической лапароскопии была подвергнута сомнению, представляется идеальным провести  хирургическое удаление эндометриоза в пределах компетентности хирурга.

 

Лапароскопическая эксцизия (цистэктомия) эндометриомы более предпочтительна по сравнению с лапароскопической аблацией (дренаж и коагуляция), так как  это, возможно, снижает риск рецидивирования симптомов и эндометриомы, хотя главное внимание следует уделять минимизации повреждения окружающей нормальной ткани яичника (Hart et al., 2008). Несмотря на то, что большинство эндометриоидных кист является преимущественно внеяичниковыми по своей природе, систематическая цистэктомия, выполняемая даже высококвалифицированными хирургами, снижает объем  яичников (Biacchiardi et al., 2011). Значение многоступенчатой процедуры (хирургическое лечение с использованием ингибирующей медикаментозной терапии) требует дальнейшей оценки, особенно в случае крупных  образований в области яичников (Tsolakidis et al., 2010).

 

Хотя КОК снижают риск рецидива эндометриомы после овариальной цистэктомии (Seracchioli et al., 2010), имеющиеся доказательства  не поддерживают использование краткосрочных курсов лечения до или после операции  в комбинации с лапароскопическим удалением эндометриоза с целью улучшения результатов в отношении боли или частоты рецидивов  (Furness et al., 2009).

 

Разные подходы могут быть использованы при хирургическом лечении глубокого эндометриоза. Дилемма состоит в  том, что неполная резекция может снизить  результаты лечения в отношении симптомов (Vercellini et al., 2006), однако радикальные вмешательства увеличивают риск тяжелых осложнений, таких как поражение уретры или прямой кишки (Koninckx et al., 1996). Все еще недостает доказательств, чтобы разработать наилучший хирургический подход при лечении глубокого эндометриоза. При эндометриозе кишечника  хирургические возможности включают «сбривание», круговую эксцизию   или эксцизию сегмента кишки и ре-анастомоз. Вместо того, чтобы сразу начать лечение с  операции на кишечнике, представляется оптимальным сначала рассмотреть возможность назначения медикаментозного лечения. Решение об операции на кишечнике должно состояться  только на основе общего согласия после тщательного рассмотрения возможных рисков против выгоды такого подхода, идеально после междисциплинарных консультаций  предоставить необходимую информацию женщине о потенциальных хирургических осложнениях. Только после этого  должна выполняться операция на кишечнике опытными специалистами в области лапароскопии, избегая лапаротомии, когда это представляется возможным.  Ясно, что для  хирургического лечения глубокого эндометриоза  требуется специальный хирургический опыт и операции  должны проводиться только в специализированных  центрах. Продолжает обсуждаться  роль гистерэктомии и параллельной овариэктомии, так как имеется мало надежных доказательств по этому вопросу, чтобы можно было  сообщить о них практическим врачам,  но если такое хирургическое вмешательство проводится, то оно должно быть выполнено лапароскопическим доступом там,  где это возможно. Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют об улучшении боли у женщин, которые подвергаются гистерэктомии при эндометриозе IV стадии по классификации r-ASRM  (Ford et al., 2004), но это может объясняться наличием  сочетанной патологии, например, аденомиоза.

 

Медикаментозное лечение симптомов эндометриоза
Авторы консенсуса произвольно определили в качестве первой линии терапии те препараты, которые большинство клиницистов рассматривают при назначении эмпирического лечения, а препараты второй линии предпочитают  назначать после лапароскопического подтверждения диагноза. Медикаментозное лечение может рутинно использоваться в качестве адъювантной терапии по отношению к хирургическому лечению до или после операции,   в качестве отдаленного  курса лечения после хирургического вмешательства или может входить в разработанную долгосрочную стратегию лечения в целях профилактики рецидивов эндометриоза или  эндометриоидных кист яичников (Vercellini et al., 2013).

 

Недорогие, легко доступные  препараты, которые хорошо переносятся, такие как НПВС (Allen et al., 2009), другие аналгетики (включая парацетамол с целью эффективного купирования боли), КОК и прогестины рассматриваются в качестве терапии первой линии лапароскопически подтвержденного эндометриоза (Davis et al., 2007; Harada et al., 2008; Guzick et al., 2011; Vercellini et al., 2011); КОК особенно эффективны для минимизации риска рецидивов эндометриомы после хирургического удаления кист (Seracchioli et al., 2010). Прогестины с доказанным в РКИ эффектом и специфическим показанием для лечения эндометриоза, такие как медроксипрогестерона ацетат (Crosignani et al., 2006; Schlaff et al., 2006), норэтистерон (Vercellini et al., 2011; Brown et al., 2012) и диеногест (Cosson et al., 2002; Harada et al., 2009; Momoeda et al., 2009; Kӧhler et al., 2010; Strowitzki et al., 2010a, b, 2012; Petraglia et al., 2012)  также могут  рассматриваться в качестве терапии первой линии с учетом различных профилей побочны эффектов этих препаратов. Важно обсудить потенциальные побочные эффекты с женщиной перед предложением терапии,  рекомендуется также осуществлять тщательный контроль через регулярные промежутки времени после ее назначения.

 

Терапия второй линии может включать аГнРГ (Brown et al., 2010) с рутинным добавлением возвратной терапии в виде препаратов для ЗГТ (Farmer et al., 2009),  ЛНГ-ВМС, несмотря на то, что требуется проведение дополнительных исследований для оценки их эффективности и относительной эффективности по сравнению с другими средствами (Abou-Setta et al., 2006), депо-формы прогестинов, хотя профили их побочных эффектов усугубляет тяжесть такого лечения  (Bayoglu et al., 2011) и  опиоидные аналгетики. Другими возможными средствами для терапии второй линии могут быть парентеральные комбинированные оральные контрацептивы, такие как трансдермальные пластыри и вагинальные кольца (Vercellini et al., 2010). Даназол и гестринон могут применяться, но тяжесть такого лечения усугубляется андрогенными эффектами этих препаратов (Selak et al., 2007), за исключением тех случаев, когда побочные эффекты отсутствуют, а  другое лечение оказалось неэффективным. Вопросы приемлемости побочных эффектов также должны быть тщательно обсуждены с женщиной.

 

Гипотетически, медикаментозная поддерживающая терапия в некоторых случаях могла бы быть эффективным вариантом лечения,  помогающим контролировать изменения, связанные с денервацией и ре-иннервацией тазовых нервов, которые, как полагают, предшествуют повышению чувствительности центральных механизмов регуляции боли и развитию хронического болевого синдрома. Использование лечения, например КОК, может быть длительным, однако необходимы дополнительные исследования для изучения возможностей медикаментозного вмешательства с целью  предотвращения развития хронического болевого синдрома. Однако большинство медикаментозных средств эффективно только при  продолжительном использовании и признаки эндометриоза часто возвращаются после прекращения лечения.

 

Хирургическое лечение связанного с эндометриозом бесплодия
Принципы проведения лапароскопического хирургического вмешательства при связанном с эндометриозом снижении фертильности сходны с таковыми при других симптомах заболевания. Соответствующее обучение хирургов является ключом к получению наилучших результатов. Очень важно оценить овариальный резерв у конкретной женщины с бесплодием перед проведением лапароскопического хирургического лечения (Pellicano et al., 2008), потому что появляется все больше доказательств, что хирургическое лечение эндометриом способствует его снижению  (Somigliana et al., 2012; Streuli et al., 2012). Наличие боли помимо бесплодия является важным аргументом в пользу решения о необходимости хирургического лечения, хотя хирургию и вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) нужно рассматривать как взаимодополняющие стратегии.

 

Лапароскопическое хирургическое удаление эндометриоза признано как эффективное средство улучшения фертильности при эндометриозе I и II стадии (Jacobson et al., 2010). Хотя РКИ не продемонстрировали преимущества эксцизии эндометриоидных очагов перед их аблацией, рекомендуется иссекать поражения, там, где это только возможно, особенно при глубоком эндометриозе, сопровождающимся болью  (Koninckx et al., 2012). До настоящего времени  в РКИ не проводилась оценка того, улучшает ли хирургическое вмешательство фертильность при эндометриозе III и IV стадии и при глубоком эндометриозе. Оценка функционального состояния  фаллопиевых труб и яичников в конце лапароскопической процедуры повышает шансы естественного наступления беременности  после операции  (Adamson and Pasta, 2010).

 

При эндометриомах размером > 4 см в диаметре следует проводить лапароскопическую эксцизию  (цистэктомию) там, где это возможно, что в большей мере  улучшает фертильность, чем аблация (дренаж и коагуляция) (Hart et al., 2008). Однако следует проявлять большую осторожность при  отделении эндометриомы  от окружающей  ткани, чтобы избежать удаления нормальной ткани яичников и негативного воздействия на овариальный резерв. Есть также данные,  что зашивание ткани с целью гемостаза предпочтительнее в отношении сохранения овариального резерва, чем электрохирургический гемостаз   (Pellicano et al., 2008), по крайней мере, минимизация использования энергетических методов с целью гемостаза обязательна. Молодые женщины, у которых рассматриваются вопросы фертильности, могут извлечь выгоду при выборе криоконсервации ооцитов перед проведением операции на яичниках по поводу эндометриомы, особенно если она является  двусторонней.

 

Наилучший хирургический подход для лечения глубокого эндометриоза в контексте связанного с этим заболеванием бесплодия остается неясным, хотя результаты наблюдательных исследований свидетельствуют о хороших результатах в отношении фертильности у женщин, подвергшихся   лапароскопической эксцизии (Chapron et al., 1999; Vercellini et al., 2006; Barri et al., 2010) или лапароскопическому сбриванию очагов (Donnez and Squifflet, 2010). Точно так же в наблюдательных исследованиях эксцизия   очагов колоректального эндометриоза показала благоприятные результаты (Ferrero et al., 2009; Stepniewska et al., 2010). Однако на данный момент времени  эти хирургические подходы не были оценены в РКИ и при этом несут высокий риск потенциальных осложнений. Лапароскопическую хирургию для лечения глубокого эндометриоза, включая колоректальный эндометриоз, нужно рассматривать в качестве терапии второй линии после того, как было проведено ЭКО  (за исключением тех случаев, когда ЭКО по каким то причинам не выполнимо или у пациентки отмечаются тяжелые боли) и ее роль в отсутствие хронической боли нуждается в дальнейшей оценке.

 

Уровень наступления беременности после повторного хирургического лечения снижается почти вдвое по сравнению с показателем после первой операции  (Vercellini et al., 2009) и два цикла ЭКО могли бы быть более эффективными. Необходимость  хирургического лечения следует рассматривать у женщин со связанным с эндометриозом бесплодием, сопровождающимся характерными симптомами или при наличии  эндометриомы, а также у женщин, у которых показатели ЭКО ухудшаются и многие попытки остаются безуспешными.

 

Как было показано, медикаментозная адъювантная терапия в дополнение к лапароскопической хирургии не приносит пользы в отношении фертильности и поэтому не рекомендуется  (Furness et al., 2009); послеоперационная медикаментозная адъювантная терапия может задержать наступление беременности в то время, когда фертильность могла улучшиться под влиянием хирургического лечения.

 

Вспомогательные репродуктивные технологии для лечения связанного с эндометриозом бесплодия
Медицинские технологии вспомогательной репродукции  (medically assisted reproduction (MAR), внутриматочная инсеминация в сочетании со стимуляцией овуляции является эффективным методом лечения у женщин с минимальным-умеренным эндометриозом, если функция фаллопиевых труб не нарушена  (Tummon et al., 1997; Costello, 2004). Внутриматочная инсеминация/контролируемая стимуляция овуляции более эффективны по сравнению с внутриматочной инсеминацией без стимуляции, при этом стимуляция с использованием гонадотропинов более эффективна по сравнению с кломифеном; роль одной внутриматочной инсеминации у женщин с эндометриозом не ясна (Costello, 2004).

Однако многоплодная беременность  является ключевым риском стимуляции овуляции и все возможные шаги должны быть предприняты, чтобы попытаться этого избежать. Нет согласия о преимуществе  двойной инсеминации при проведении внутриматочной инсеминации (Subit et al., 2011). Однако ЭКО обычно рекомендуется в первую очередь и является   предпочтительной процедурой по отношению к одной внутриматочной инсеминации, в случае более тяжелых форм эндометриоза и нарушении функции фаллопиевых труб,  у женщин старшего возраста и/или при снижении качества спермы.

 

Остается не ясным, обеспечивает ли проведение только стимуляции овуляции преимущества в отношении улучшения фертильности у женщин с эндометриозом и выше ли эффективность гонадотропинов по сравнению, например, с летрозолом (Aygen et al., 2010).

 

Эндометриоз может оказывать негативное влияние на успех ЭКО по сравнению с бесплодием, обусловленным другими причинами (Barnhart et al., 2002). Тем не менее, ЭКО рекомендуется как лечение бесплодия у женщин с эндометриозом, особенно если нарушена функция фаллопиевых труб или существуют другие факторы бесплодия, такие как мужской фактор  (Soliman et al., 1993). Шансы на успех сходны у антагонистов ГнРГ по сравнению с протоколами с применением агонистов аГнРГ (Benschop et al., 2010). По-видимому, ЭКО не повышает риск рецидивов эндометриоза (D’Hooghe et al., 2006).

 

Адъювантная терапия для вспомогательной репродукции при бесплодии, обусловленном  эндометриозом
Медикаментозная терапия (включая агонисты ГнРГ) (Rickes et al., 2002) и лапароскопическое хирургическое лечение (Tanahatoe et al., 2005) перед проведением внутриматочной инсеминации/контролируемой стимуляции овуляции не рекомендуется, поскольку данные, демонстрирующие преимущества такого лечения, недостаточны.

Лечение с помощью агонистов ГнРГ в течение 3–6 месяцев перед проведением ЭКО является эффективным и улучшает шансы на успех (Sallam et al., 2006). Данные, согласно которым рекомендуется применение КОК перед ЭКО/ИКСИ, недостаточны  (de Ziegler et al., 2010) и нет сравнительных данных по использованию КОК  и агонистов ГнРГ перед проведением этой процедуры.  Существует опасение, что наличие эндометриомы может нарушить функцию яичника, а с другой стороны, ответ яичников на стимуляцию овуляции в ходе ЭКО может  быть снижен у некоторых женщин после удаления этих образований (Yu et al., 2010). Преимущества лапароскопического удаления эндометриоза и/или эндометриомы перед проведением ЭКО в отношении результатов этой процедуры не ясны (Bianchi et al., 2009; Benschop et al., 2010), хотя оперативное лечение  может улучшить доступ к яичникам и даже снизить вероятность инфекции, связанной с процедурой забора  ооцита. Хотя проведение лапароскопического хирургического вмешательства после  повторных безуспешных попыток ЭКО может улучшить шанс естественного  наступления беременности, его роль в качестве  дополнения к ЭКО не ясна. Любые решения по выполнению хирургического вмешательства по поводу эндометриомы или глубокого эндометриоза перед процедурами ВРТ должны быть приняты только после получения  информированного согласия хирургов с  опытом проведения таких операций.

Медикаментозная терапия связанного с эндометриозом бесплодия
Отсутствуют доказательства пользы медикаментозного ингибирующего лечения  в отношении фертильности; подавление овуляции может задержать наступление беременности  и поэтому не рекомендуется (Hughes et al., 2007).

Table II. Положения Консенсуса World  Endometriosis Society Montpellier по вопросам эндометриоза 

 

Положения	Градация
Эндометриоз в условиях низкого ресурса здравоохранения
(1) Диагностирование  и лечение эндометриоза должны быть встроены в оказание первичной  помощи женщинам во всем мире (сильное GPP).	α
(2) В условиях низкого ресурса здравоохранения, диагностирование заболевания может начаться с двух простых вопросов о наличии тазовой боли и бесплодия (сильное GPP).	β
(3) Ведение пациенток с эндометризом, включая профилактику, должно быть объединено с другим стратегиями сохранения здоровья женщин и может включать их информирование, назначение основанных на прогестинах контрацептивных средств, планирование семьи и грудное вскармливание (сильное GPP).	α
Экспертные центры
(4) Женщины с эндометриозом часто требуют индивидуализированного ведения в течение длительного  периода, где приоритеты могут меняться в зависимости от типа и тяжести  симптомов, воздействия этих симптомов на жизнь женщины, репродуктивных целей в настоящем  или в будущем и факторов образа жизни в целом (сильное  GPP).	α
(5) Индивидуализированный подход к ведению пациенток с эндометриозом включает выгоду от участия междисциплинарной группы экспертов, достаточно квалифицированных, чтобы обеспечить надлежащее консультирование и лечение эндометриоза и  связанных с ним признаков на основе наилучших из имеющихся доказательств, своего обширного опыта и  прозрачной отчетности об успешности  результатов лечения (сильное GPP).	β
Организации по эдометриозу и группы поддержки
(6) Группы поддержки пациенток с  эндометриозом имеют значительный потенциал, чтобы помочь женщинам улучшать качество их жизни, обучая их механизмам психологической адаптации  и давая  возможность поделиться своим опытом (сильное GPP).	γ
(7) Обязательное участие опытных и квалифицированных врачей, аккредитованных педагогов и других заинтересованных лиц приносит пользу работе таких общественных  организаций в области  эндометриоза (сильное GPP).	α
(8) Предложенные доводы в пользу  рассмотрения «эндометриоза и тазовой боли» как спектра или континуума болезни, позволяют не исключать женщин, у которых нет лапароскопического подтверждения диагноза эндометриоза  (слабое GPP).	γ
Эндометриоз у подростков
(9) Эндометриоз нужно рассматривать как возможный диагноз у подростков с характерными симптомами  (сильное).	α
(10) В настоящее время имеется  недостаточно доказательств, чтобы разработать рекомендации по ведению подростков, у которых может быть эндометриоз (слабое).	γ
Эндометриоз и акушерские исходы
(11) Существует общее согласие, что  эндометриоз в анамнезе нужно считать акушерским фактором риска и вести такие беременности соответствующим образом  (сильное).	γ
Эндометриоз и менопауза
(12) Хотя эндометриоз может в редких случаях рецидивировать, нет никаких убедительных доказательств, чтобы лишить женщин возможности использовать ЗГТ в случае  тяжелых менопаузальных признаков, даже если в анамнезе у них был эндометриоз; в таких случаях желательно назначать комбинированную гормональную терапию прогестинами/ эстрогенами (слабое).	γ
Эндометриоз и рак
(13) Поскольку относительный и абсолютный риск рака яичников среди женщин с  эндометриозом крайне низок, нет никаких доказательств в пользу проведения рутинного скрининга на рак яичников  (сильное).	γ
Изменение стиля жизни/диеты
(14) После хирургического лечения эндометриоза изменение диеты в отношении потребления  витаминов, минералов, солей, лактатных ферментов и рыбьего жира, по-видимому, связано со сходным снижением тазовой боли  и улучшением качества жизни и может явиться подходящей альтернативой гормональному лечению  (слабое)	δ
Эмпирическое медикаментозное лечение
(15) Легкодоступные варианты терапии, которая хорошо переносится и не является дорогостоящей, а именно, нестероидные противовоспалительные средства  (НСПВС), другие аналгетики,  комбинированные оральные контрацептивы (КОК)  и прогестины должны рассматриваться  в качестве эмпирической терапии первой линии (сильное)	γ
(16) При определенных обстоятельствах некоторые клиницисты рассматривают назначение терапии второй линии, включающей агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) в комбинации с ЗГТ в качестве возвратной терапии или внутриматочную терапию  левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС), как эмпирическую терапию у женщин, не ответивших надлежащим образом на препараты первой линии перед хирургическим подтверждением диагноза или  лечением в ожидании лапароскопической хирургии (слабое)	γ
Хирургическое лечение женщин с симптоматическим эндометриозом
(17) Лапароскопическое хирургическое удаление эндометриоза  − эффективное лечение первой линии для купирования  связанной с эндометриозом боли (сильное)	α
(18) Хотя в последних РКИ не удалось подтвердить преимущество эксцизии над аблацией, рекомендуется эксцизия эндометриоидных поражений там,  где это возможно, особенно глубоких эндометриоидных очагов (слабое).	α
(19) Лапароскопическое хирургическое удаление эндометриоза более предпочтительно, чем лапаротомия, где это возможно (сильное GPP).	γ
(20) Добавление LUNA к лапароскопическому удалению эндометриоза не улучшает облегчение от боли (сильное).	β
(21) Хотя пресакральная нейротомия может быть полезной у небольшого числа женщин, потенциальные риски могут перевешивать пользу (сильное).	γ
(22) Лапароскопическая эксцизия (цистэктомия) эндометриоидных кист предпочтительна, где это возможно,  поскольку минимизирует рецидив симптомов и эндометриомы (сильное).	γ
(23) Наилучший хирургический подход к лечению глубокого эндометриоза пока не ясен (слабое).	γ
(24) От хирурга, проводящего лечение глубокого эндометриоза,  требуется наличия высоко специализированного хирургического опыта; такие операции  должны проводиться только в специализированных  центрах  (сильное GPP).	α
Медикаментозное лечение  женщин с симптоматическим эндометриозом
(25) Препараты, которые хорошо переносятся, недороги и легко доступны, такие как НПВС, другие аналгетики, КОК и прогестины  должны рассматриваться в качестве медикаментозной терапии первой линии лапароскопически подтвержденного эндометриоза (сильное).	γ
(26) КОК являются эффективным медикаментозным лечением, способным минимизировать рецидив эндометриомы после хирургического удаления кисты  (сильное).	α
(27) Медикаментозная терапия второй линии может включать агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ, которые рутинно должны использоваться  с ЗГТ в качестве возвратной терапии), ЛНГ-ВМС и депо-формы прогестинов (слабое).	γ
(28) Даназол и гестринон могут применяться только в тех случаях, когда побочные эффекты отсутствуют, а  другое методы лечения оказались неэффективными  (сильное).	α
Новые медикаментозные методы лечения для женщин с симптоматическим эндометриозом
(29) Ингибиторы ароматазы могли бы быть приемлемым методом терапии второй линии, но требуется большее число  исследований (слабое)	γ
(30) Селективные прогестерон-рецептор модуляторы (SPRM) могли бы быть приемлемым методом терапии второй линии, но требуется большее число  исследований (слабое)	γ
(31) Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ)  могли бы быть приемлемым методом терапии второй линии, но требуется большее число исследований (слабое)	γ
(32) Нет никаких доказательств выгоды применения пентоксифиллина для снижения боли (сильное)	α
(33) Нет никаких доказательств выгоды препаратов, ингибирующих активность ТНФ-a (туморонекротический фактор-a) для снижения боли  (слабое)	γ
(34) Нет доказательств пользы  ралоксифена для профилактики рецидивов боли (сильное)	α
(35) Существуют недостаточные доказательства выгоды розиглитазона для снижения боли (слабое).	γ
(36) Существуют недостаточные доказательства выгоды вальпроевой кислоты для снижения боли (слабое).	γ
(37) Антиангиогенные средства изучались только в экспериментальных исследованиях (сильное)	α
Комплементарная терапия у  женщин с симптоматическим эндометриозом
(38) Имеются некоторые доказательства эффективности иглоукалывания, но такое лечение требует повторных курсов и эффекты вряд ли будут длительными  (слабое).	γ
(39) Есть доказательства эффективности чрескожной электрической стимуляции нервов для краткосрочного купирования боли при дисменорее (слабое).	γ
(40) Существуют недостаточные доказательства эффективности традиционной китайской медицины и  ее применимость сомнительна (слабое).	α
(41) Витамин B1 и B6 могут использоваться, чтобы уменьшить боль у женщин с дисменореей, но существуют только ограниченные доказательства эффективности и  проблемы безопасности при назначении витамина B6 в более высоких дозах  (weak).	γ
(42) Существуют некоторые доказательства эффективности магния в снижении боли у женщин с дисменореей  (слабое)	γ
(43) Нет доказательств эффективности местного применения тепла (слабое).	γ
(44) Нет доказательств  в поддержку манипуляций на позвоночнике (слабое).	γ
(45) Существуют  недостаточные доказательства в поддержку поведенческих вмешательств (слабое).	γ
Хирургическое лечение связанного с эндометриозом бесплодия
(46) Лапароскопическое хирургическое удаление эндометриоза улучшает фертильность при эндометриозе I и II стадии	γ
(47) Хотя РКИ не продемонстрировали преимущества эксцизии эндометриоидных очагов по сравнению с их аблацией, рекомендуется проводить эксцизию, если это возможно, особенно при наличии боли (слабое).	γ
(48) Лапароскопическая эксцизия  (цистэктомия) там, где это возможно, предпочтительна по сравнению с аблацией (дренаж и коагуляция) в отношении  улучшения фертильности (сильное)	α
(49) Наилучший хирургический подход к лечению глубокого эндометриоза у женщин с бесплодием не определен (слабое).	γ
(50) Медикаментозная адъювантная  терапия в сочетании с лапароскопической хирургией  не обладает преимуществом в отношении улучшения фертильности (сильное).	α
Вспомогательные репродуктивные технологии для лечения связанного с эндометриозом бесплодия
(51) Нет никаких доказательств в поддержку использования одной только контролируемой стимуляции овуляции и недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать один препарат по сравнению с  другими (слабое).	γ
(52) Внутриматочная инсеминация наряду с  контролируемой стимуляцией овуляции эффективна для улучшения фертильности при минимальной и легкой стадии эндометриоза, но роль внутриматочной инсеминации без стимуляции овуляции не определена (сильное)	γ
(53) Следует рассматривать возможность проведения двойной инсеминации  при использовании внутриматочной инсеминации (слабое).	δ
(54) Хотя ЭКО может быть менее эффективным при эндометриозе, чем в случае других причин бесплодия, следует иметь в виду, что его использование улучшает успех по сравнению с выжидательной тактикой (сильное).	γ
Адъювантная терапия для вспомогательной репродукции при бесплодии, обусловленном  эндометриозом
(55) Недостаточно доказательств о пользе применения аГнРГ перед внутриматочной инсеминацией (слабое).	α
(56) Недостаточно доказательств о пользе  лапароскопического хирургического лечения перед проведением  внутриматочной инсеминации /контролируемой стимуляции овуляции (слабое).	γ
(57) Применение аналогов ГнРГ за 3–6 месяцев до процедуры ЭКО/ИКСИ у женщин с эндометриозом повышает уровень наступления клинической беременности (сильное).	γ
(58)  Недостаточно доказательств в поддержку использования КОК перед процедурой ЭКО/ИКСИ (слабое).	γ
(59) Нет никаких данных, чтобы сравнить подходы с применением КОК  и аГнРГ перед процедурами ВРТ (слабое).	γ
(60) Нет никаких доказательств, что хирургическое удаление эндометриоза или эндометриомы (путем аспирации или цистэктомии) улучшает показатели успешности при проведении ЭКО (слабое).	γ
(61) Ответ яичников может быть снижен у некоторых женщин, которые перенесли операцию по поводу эндометриомы (слабое).	α
(62) Так как  эндометриоидные кисты  могут нарушать функцию  яичников и при этом возрастает риск осложнений у женщин с эндометриомами при проведении процедур ВРТ, лапароскопическая  цистэктомия  может иногда быть рекомендована  женщинам с  эндометриомами размерами более 3 см в диаметре (слабое).	α
Медикаментозная терапия связанного с эндометриозом бесплодия
(63) Нет никаких доказательств выгоды в отношении улучшения фертильности при применении ингибирующего овуляцию лечения, которое может задержать наступление беременности и поэтому не рекомендуется (сильное).	α
Новые средства для лечения бесплодия у женщин с эндометриозом
(64) Гистеросальпингография с липиодолом улучшает показатели живорождения у женщин с эндометриозом в случае отсутствия других причин для объяснения бесплодия и  попытки естественного наступления беременности (слабое)	γ
(65) Отсутствуют доказательства пользы петоксифиллина в отношении фертильности у женщин с легкой-умеренной стадией эндометриоза (сильное)	α
(66) Отсутствуют доказательства пользы традиционной китайской медицины по сравнению с гестриноном или даназолом (слабое)	γ
(67)  Недостаточно доказательств в пользу повышения уровня наступления беременности при использовании витаминов (слабое).	α
(68) Недостаточно надежных доказательств в отношении улучшения фертильности при использовании мифепристона (слабое)	α
(69) Отсутствуют доказательства влияния розиглитазона на фертильность (слабое).	α
Выше представлены положения  WES Montpellier Consensus. GPP (good practice point), образцы надлежащей практики; a, единодушное или близкое к единодушному согласие (согласие более  80% экспертов без возражений и менее 5% не согласны); b, единодушие с возражениями (менее 5% не согласны , но менее 80% согласились без возражений); g, большинство (50–80% пришли к согласию); d, не удалось достигнуть консенсуса  (менее 50% согласились с возражениями или без таковых).

Заключение

Эта инициатива по выработке консенсуса по вопросам ведения эндометриоза, предпринятая в глобальном масштабе благодаря широкому  международному сотрудничеству Международного общества по эндометриозу (WES) с другими организациями, преследовала наивысшую цель − улучшение качества жизни женщин с эндометриозом. Этот документ является  результатом предпринятой впервые   попытки прийти к глобальному согласию по различным аспектам  ведения эндометриоза на основе наиболее надежных  научных доказательств, имеющихся на данный момент времени.

 

Ссылка:
Neil P. Johnson, Lone Hummelshojfor the World Endometriosis Society Montpellier. Consensus on current management of endometriosis  Consortium. Hum. Reprod. Advance Access published March 25, 2013