Руководство из десяти пунктов по ведению здоровых женщин-носительниц мутаций BRCA1/2

Ten-point guide on the management of healthy women carrying BRCA1/2 mutations

Согласно современным рекомендациям, у носительниц мутации генов BRCA1 и BRCA2 рекомендуется снижающая риск профилактическая двухсторонняя сальпинго-овариоэктомия после завершения репродуктивных планов, в связи с повышением пожизненного риска рака молочной железы и рака яичников. Итальянские эксперты обсуждают риски развивающегося дефицита эстрогенов в результате этой операции и возможного использования гормональной терапии.

Степень повышения пожизненного риска рака молочной железы и рака яичников у женщин с мутацией генов BRCA1 и BRCA2 обсуждается до сих. В предыдущих исследованиях кумулятивный пожизненный риск рака молочной железы колебался от 40% до 87% у носительниц мутации гена BRCA1 и от 27% до 84 % у женщин с мутацией гена BRCA2 (Kuchenbaecker KB, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 2017;317(23):2402-2416. doi: 10.1001/jama.2017.7112).

Согласно международным руководящим документам рекомендуется проведение снижающей риск профилактической двухсторонней сальпинго-овариоэктомии (risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy (RRBSO)) у здоровых женщин-носительниц мутации генов BRCA1/BRCA2 из-за  повышения риска рака яичника и рака молочной железы (Bertozzi S, et al.  Risk-Reducing Breast and Gynecological Surgery for BRCA Mutation Carriers: A Narrative Review.  J Clin Med. 2023 Feb 10;12(4):1422. doi: 10.3390/jcm120414221,2). Эта профилактическая гинекологическая операция рекомендуется в возрасте 35-40 лет для носительниц мутации гена BRCA1 и 40–45 лет для носительниц мутации гена BRCA2 после завершения репродуктивных планов. Однако проведение RRBSO до среднего возраста естественной менопаузы (51 год) приводит к ранней/преждевременной менопаузе и появлению побочных эффектов, связанных с дефицитом эстрогенов.

Побочные эффекты, связанные с дефицитом эстрогенов после проведения RRBSO, могут быть разделены на ранние проявления (вазомоторные симптомы, изменения настроения, нарушения сна, депрессия, артралгия, снижение либидо и мочеполовые признаки) и долгосрочные последствия (нарушение остеогенеза/остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и деменция). Гормональная терапия (ГТ) представляет главную стратегию ведения здоровых женщин с проявлениями эстрогенного дефицита. Однако у врачей остается много сомнений относительно четких рекомендаций по ведению здоровых женщин с ранними менопаузальными признаками (т.е. вазомоторными и мочеполовыми симптомами) с наследственной предрасположенностью к вышеуказанным формам гинекологического рака. Итальянские эксперты в своем «Руководстве из десяти пунктов» суммируют полученные к настоящему времени доказательства относительно профилактических гинекологических хирургических вмешательств. Они надеются, что разработанный ими документ может помочь врачам при ведении здоровых женщин-носительниц генных мутаций BRCA1 и BRCA2.

 

1. Консультирование по вопросам хирургической менопаузы

Хирургическая менопауза приводит к резкому снижению содержания яичниковых половых стероидных гормонов, в отличие от постепенного снижения в случае естественной менопаузы. Проведение RRBSO у здоровых женщин-носительниц мутации BRCA1/2 приводит к потере фертильности и немедленной менопаузе. Существует несколько распространенных мифов и ложных представлений относительно использования ГT у женщин с наследственной предрасположенностью к раку. С этим связано низкое использование ГT даже в отсутствие каких-либо противопоказаний для этого, поэтому женщины обычно не удовлетворены полученными рекомендациями. Ранняя хирургическая менопауза оказывает крайне негативное влияние на здоровье  женщины. Общие гинекологи и онкогинекологи должны консультировать женщин по вопросам хирургической менопаузы, гарантировать четкое понимание ими данной проблемы и сосредоточиться на связанных с менопаузой расстройствах (Newcomb LK, et al.  Risk-reducing Bilateral Salpingo-oophorectomy: Assessing the Incidence of Occult Ovarian Cancer and Surgeon Adherence to Recommended Practices. J Minim Invasive Gynecol 2020 Nov-Dec;27(7):1511-1515. doi: 10.1016/j.jmig.2020.01.004).

 

2. Хирургическое  лечение

Международные руководящие документы рекомендуют проведение RRBSO у здоровых женщин с наследственной мутацией генов BRCA1/BRCA2, из-за их повышенного риска рака яичника, в дополнение к раку молочной железы. Эта операция может быть выполнена в возрасте старше 35 лет в случае носительства мутации гена BRCA1 и в возрасте старше 40 лет у носительниц мутации гена BRCA2 после завершения репродуктивных планов.

 

3. Действительно ли гистерэктомия ─ ключевой фактор?

Недавние данные литературы продемонстрировали возможное незначительное повышение риска серозного рака матки (uterine serous carcinoma), который был выявлен у < 1% пациенток, в основном, носительниц мутации гена BRCA1 (Nair N, et al. Hysterectomy at the time of risk-reducing surgery in BRCA carriers. Gynecol Oncol Rep 2018 Oct 6;26:71-74. doi: 10.1016/j.gore.2018.10.003). В международных руководящих документах не рекомендуют проведение одновременной профилактической гистерэктомии во время RRBSO. Пациентки и врачи должны принять во внимание, что пока нет общего согласия по поводу потенциальных выгод гистерэктомии, которые оправдали бы хирургические риски, связанные с этой операцией (травма мочевых путей или кишечника, кровотечение, тазовая боль, послеоперационная инфекция и сексуальный дисфункция).

 

4. Малоинвазивная хирургия с сохранением образа тела

Проведение RRBSO у здоровых женщин с высоким риском рака молочной железы и гинекологического рака может привести к существенным изменениям восприятия своей внешности. Профилактическая операция, выполненная на молочной железе, может привести к нарушению образа тела и снижению чувства сексуального удовлетворения. В настоящее время предпочтительная техника для RRBSO предполагает лапароскопический доступ, который характеризуется меньшей заболеваемостью, чем лапаротомический традиционный доступ (Newcomb LK, et al.,2020. см выше). Предпочтительно использование новой малоинвазивной хирургической техники, например, эндоскопического транслюминального вмешательства через естественные отверстия (vNOTES). Это не только позволяет полностью избежать видимых рубцов на коже, уменьшить послеоперационную боль и продолжительность пребывания в клинике. В то время как профилактическая операция на молочной железе неизбежно значимо затрагивает образ тела, использование технологий vNOTES для гинекологических профилактических процедур может обеспечить хороший долгосрочный функциональный, психологический и косметический результат.

 

5. Подбор гормональной терапии: эстрогены

Чтобы снизить менопаузальные симптомы у здоровых женщин с мутациями генов BRCA, которые подверглись RRBSO до наступления естественной менопаузы, им могут быть назначены экзогенные гормоны, но они должны быть хорошо информированы о преимуществах и рисках эстрогенной или эстроген / прогестагенной терапии. Женщины должны знать о наличии многих доступных препаратов для ГT: пероральный или трансдермальный эстрадиол в комбинации с пероральным или локальным прогестагеном или тиболон. Литературные данные не демонстрируют повышенного риска ГT-связанного рака молочной железы в определенной когорте здоровых носительниц генетической мутации BRCA1/2, которым была назначена ГТ, даже перед профилактической мастэктомией. В общей популяции женщин использование только эстрогенов связано со снижением риска рака молочной железы и должно быть рассмотрено в качестве первоначального варианта лечения у женщин после гистерэктомии.

 

6. Использование прогестагенов

Женщины с интактной маткой в перименопаузе должны получать прогестаген в течение 12–14 дней в циклическом режиме, а в постменопаузе ─ в составе непрерывного комбинированного режима, чтобы минимизировать риск развития гиперплазии  эндометрия или рака эндометрия под влиянием эстрогена без противодействующего эффекта прогестагена.  В 2018 году Kotsopoulos и соавт. опубликовали результаты проспективного лонгитудинального исследования (Kotsopoulos J, et al. Hormone replacement therapy after oophorectomy and breast cancer risk among BRCA1 mutation carriers. JAMA Oncol 2018;4(8):1059-1065. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0211) и показали, что назначение только эстрогенной ГT для лечения  симптомов хирургической менопаузы не влияет на риск рака молочной железы у носительниц генетической мутации BRCA1, тогда как у женщин после профилактической RRBSO (особенно до возраста 45 лет) должна быть рассмотрена возможность проведения гистерэктомии, чтобы избежать необходимости использования содержащей прогестаген ГT.

До настоящего времени обсуждается много вопросов, связанных с практикой «профилактической» гистерэктомии для снижения риска рака молочной железы у женщин, нуждающихся в ГT. Повышенный риск рака молочной железы, главным образом, связан с добавлением синтетического прогестагена к эстрогенной терапии (например, конъюгированные эквинные эстрогены [КЭЭ] + медроксипрогестерона ацетат [MПA] в составе непрерывного комбинированного режима терапии) и с продолжительностью использования. Американская ассоциация клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists) и Американская коллегия эндокринологов (American College of Endocrinology) (Cobin RH, Goodman NF. American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology position statement on menopause — 2017 update. Endocrine Practice 2017; Jul;23(7):869-880. doi: 10.4158/EP171828.PS), а также Международное общество по менопаузе (International Menopause Society (Baber RJ, et al. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016;19(2) 109-50.  doi: 10.3109/13697137.2015.1129166) рекомендуют использование эстроген-прогестагенной ГТ, содержащей микронизированный прогестерон или дидрогестерон, которые связаны с меньшим риском рака молочной железы, чем комбинированные режимы ГT, включающие другие синтетические прогестагены.

 

7. Генитоуринарный менопаузальный синдром

Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) является комбинацией нескольких симптомов и признаков, вызванных снижением уровня эстрогенов и других половых стероидов, включая изменения больших/малых половых губ, клитора, преддверия /входа во влагалище, самого влагалища, уретры и мочевого пузыря. В таких случаях могут быть рекомендованы локальные эстрогены, смазки, увлажняющие кремы или оспемифен.

Локальные методы лечения могут использоваться в сочетании с системной ГT. Локальные эстрогены могут использоваться в рекомендуемых дозах без потребности в добавлении прогестагена для защиты эндометрия. Продолжительность лечения зависит от применяемых препаратов, однако женщины должны знать, что вульвовагинальная атрофия ─ хроническое заболевание и прекращение местного лечения может вызвать возобновление симптомов.

 

8. Качество сексуальной жизни

О сексуальной дисфункции после RRSBO сообщают до 74% женщин, что гораздо выше по сравнению с общей популяцией женщин (40-45%) (Manchanda R, et al. Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy and the Use of Hormone Replacement Therapy Below the Age of Natural Menopause (Scientific Impact Paper No. 66) https://www.rcog.org.uk/sip66 ). Использование ГT уменьшает эндокринные и сексуальные проявления у женщин в пременопаузе после RRSBO.  Некоторые исследования показали, что тиболон ─ стероидный гормон с эстрогенной, прогестагенной и андрогенной активностью может оказывать благоприятное влияние на либидо в результате андрогенного влияния (Baber RJ, et al. Рекомендации IMS от 2016 г. см выше). Тем не менее, в голландском руководстве (от 2012 г.!) рекомендуется использование тиболона только в некоторых случаях из-за отсутствия четких доказательств относительно его влияния на ткани молочных желез и увеличение маммографической плотности.

 

9. Долгосрочные заболевания: остеопороз

Показано, что ГT эффективна для профилактики и лечения остеопороза. Бисфосфонаты считаются терапией первой линии у женщин в постменопаузе с остеопорозом из-за их эффективности в отношении профилактики переломов. Однако ГT может быть рассмотрена как вмешательство первой линии для предотвращения и лечения остеопороза у женщин с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) / ранней менопаузой (40–45 лет) (Manchanda R, et al. см. выше).

 

10. Наблюдение и оценка

Наблюдение за пациентками должно быть индивидуализировано. Первый визит обычно планируется в течение 3 месяцев, чтобы выяснить любые начальные проблемы; после этого у женщин, получающих ГT, должна проводиться ежегодная консультация, чтобы оценить эффективность, дозу, тип, путь введения и продолжительность лечения. Согласно текущим рекомендациям, риск рака молочной железы с учетом времени воздействия ГT у  женщин с ПНЯ / ранней менопаузой (в возрасте 40–45 лет) должен рассчитываться от среднего возраста естественной менопаузы (с возраста 51 года).  Michaelson-Cohen и соавт. показали, что использование ГT действительно повышало риск рака молочной железы у женщин, которые находились в возрасте старше 45 лет на момент RRBSO (Michaelson-Cohen R, et al. Breast cancer risk and hormone replacement therapy among BRCA carriers after risk-reducing salpingo-oophorectomy/ Eur J Cancer  2021 May;148:95-102. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.007). Однако данное  исследование является ретроспективным по своему дизайну и его результаты требуют проверки. С другой стороны, Manchanda и соавт. рекомендуют использование ГТ до 51 года после RRBSO в случае отсутствия какого-либо противопоказания (Manchanda R, et al. см. выше). Тем не менее, следует соблюдать осторожность, предлагая ГT носительницам мутации генов BRCA в возрасте старше 45 лет и в каждом конкретном случае необходимо полное  обсуждение всех возможных потенциальных рисков и выгод лечения.

 

Текущие исследовательские задачи

Исследователи должны сфокусировать внимание на менопаузальных симптомах у здоровых носительниц генетических мутаций BRCA1/2, что поможет обеспечить баланс риска рака с наиболее высоким качеством жизни.

 

Основные выводы

• Образовательные инициативы должны быть внедрены в методы ведения здоровых женщин с генетическими мутациями BRCA1/2.
• Снижающая риск двухсторонняя сальпинго-овариоэктомия  должна быть выполнена с помощью минимально инвазивных хирургических вмешательств.
• Рекомендации по назначению гормональной терапии здоровым женщинам с мутацией генов BRCA1/2 являются обязательными для врача.
• Для этих целей доступны несколько гормональных препаратов, однако ключевое значение имеет приспособление лечения к нуждам конкретной пациентки.
• Генитоуринарный менопаузальный синдром ─ хроническое заболевание, при этом локальное гормональное лечение является безопасным.

 

Источник:
Caretto M, Casula E, Catrambone I, et al. Ten-point guide on the management of healthy women carrying BRCA1/2 mutations. Maturitas 2023;171:21-23

https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2023.02.005