STRAW+10: Пересмотрены этапы старения репродуктивной системы женщин

STRAW+10: 21 сентября 2011 г. рабочая группа экспертов пересмотрела этапы старения репродуктивной системы женщин

 

В 2001 г. Рабочей Группой по изучению этапов старения репродуктивной системы женщин (Stages of Reproductive Aging Workshop – STRAW), Park City, штат Юта, США, июль, 2001 была разработана система критериев, с помощью которой практикующие врачи и исследователи смогли выделять различные этапы функционирования репродуктивной системы женщин, начиная с подросткового возраста вплоть до наступления менопаузы и далее  постменопаузы.

 

На протяжении последующих 10 лет была продемонстрирована ценность этих общепринятых критериев, как  для клинической практики, так и для научных исследований.  Одним из существенных недостатков данных критериев STRAW являлась возможность их использования только у здоровых женщин.

 

В 2011 г. рабочая группа экспертов STRAW+10 в ходе симпозиума, состоявшегося 20-21 сентября 2011 г. в  Вашингтоне, США пересмотрела эти критерии с учетом новых  научных достижений.

 

STRAW+10: этапы старения репродуктивной системы женщины

 

Ученые из пяти стран мира, работающие в различных сферах медицины, осуществили оценку данных, полученных в ходе когортных исследований, проведенных с участием женщин среднего возраста. При этом принимались во внимание хронические заболевания и эндокринные расстройства, а также их влияние на менструальный цикл и эндокринную систему. Кроме того, оценивались маркеры овариального резерва на фоне старения репродуктивной системы, в частности, уровень антимюллерова гормона (АМГ), ингибина-В, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и число антральных фолликулов (ЧАФ). Эти изменения  были внесены в ранее принятые критерии от 2011 г. в результате достигнутого консенсуса.

 

Основа новой системы критериев — STRAW  (2001 г.)

 

Жизнь взрослой женщины была разделена рабочей группой STRAW на три долгосрочных периода: репродуктивная стадия, переходный период, т.е.  этап перехода в менопаузу (menopausal transition)  и постменопауза. Эти три стадии, в целом, включали семь этапов, при этом нулевой точкой отсчета являлся последняя менструация (ПМ) (стадия 0). Репродуктивный период был разделен на стадии -5, -4 и -3, а именно: ранний период, период расцвета репродуктивной функции и поздний, соответственно. Переходный период включал стадию -2 (раннюю) и стадию -1 (позднюю). Период постменопаузы содержал стадию +1 (ранняя) и стадию +2 (поздняя). Стадия -3 характеризовалась регулярными менструальными циклами и повышенным уровнем ФСГ. Стадия -2 отличалась вариабельностью менструальных циклов по продолжительности и степени повышения  содержания ФСГ. Для стадии -1 было характерно появление задержек менструаций с продолжительностью аменореи как минимум в 60 дней на фоне сохраняющегося увеличения содержания ФСГ. 

 

В дальнейшем рабочей группой ReSTAGE был проведен эмпирический анализ с целью оценки достоверности и надежности исходных критериев, основанных на оценке менструального цикла, разработанных в 2001 г. STRAW, в рамках четырех когортных исследований (TREMIN, Мельбурнский проект оценки состояния здоровья у женщин среднего возраста, Сиэтлское исследование по изучению состояния здоровья у женщин среднего возраста, а также Национальное Исследование состояния здоровья женщин (SWAN). Полученные результаты подтвердили правомерность рекомендаций STRAW, при этом были  более точно определены критерии менструального цикла для раннего и позднего переходного периода. Кроме того, рекомендован количественный критерий уровня ФСГ, характерный для поздней переходной стадии.

 

Суть обновленных критериев STRAW+10

 

Рабочей группой STRAW+10 были упрощены критерии, основанные на оценке менструальных кровотечений, для ранней или поздней стадии переходного периода, рекомендовано внесение корректирующих изменений в критерии для позднего этапа репродуктивного периода (стадия -3), а также для ранней стадии постменопаузы (стадия +1), при этом представлена информация в отношении продолжительности поздней переходной стадии (стадия -1) и ранней стадии постменопаузы (стадия +1). Кроме того, даны практические рекомендации вне зависимости от возраста, национальности, массы тела и образа жизни женщины (см. Рис. 1).

 

Рабочей группе STRAW+10 удалось достигнуть решения следующих важных задач:

 

— провести повторную оценку критериев дебюта позднего репродуктивного периода и ранней стадии перехода в менопаузу с учетом новых результатов популяционных исследований на основе таких параметров, как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), число антральных фолликулов (ЧАФ), антимюллеров гормон (АМГ), а также ингибин-В;

 

— осуществить переоценку критериев различных стадий постменопаузы с учетом новых данных, полученных в ходе популяционных исследований, на основе изменений уровня ФСГ, а также концентрации эстрадиола в рамках последней самостоятельной  менструации (ПМ);

 

— повторно определить применимость критериев к различным женщинам с учетом вариабельности массы тела, образа жизни и состояния здоровья; а также

 

— выявить оставшиеся пробелы в знаниях и поставить задачи для проведения будущих научных исследований в этом направлении.

 

Пересмотренные стадийные критерии STRAW+10 представлены на Рисунке 1. Рабочая группа STRAW+10 подчеркнула приемлемость критериев, основанных на оценке менструального цикла, разработанных рабочей группой ReSTAGE, как более точной и упрощенной системы, применимой в отношении ранней и поздней стадий переходного периода. При этом экспертная группа STRAW+10 согласилась с рекомендациями ReSTAGE, согласно которым возможна оценка ФСГ с помощью количественных критериев для -1 стадии при условии усовершенствования стандартизации этого метода на основе дополнительных данных популяционных исследований. Кроме того, рабочей группой STRAW+10 были рекомендованы поправки к критериям для поздней репродуктивной стадии (стадия -3), а также для ранней стадии постменопаузы (стадия +1), при этом была представлена информация в отношении продолжительности периода до поздней переходной стадии (стадия -1) и ранней постменопаузы (стадия +1). Несмотря на многообещающий характер исследований с оценкой дополнительных биомаркеров, особенно АМГ и ЧАФ, отсутствие стандартизированных аналитических методов и результатов изучения фертильных популяций представляют собой существенные ограничения для их включения в систему стадийных критериев STRAW и их применимости в качестве методов клинической оценки для разделения на стадии процесса старения репродуктивной функции. Тем не менее, в рамках системы пересмотренных стадийных критериев STRAW+10 включены количественные критерии для этих биомаркеров в отношении позднего репродуктивного периода, когда относительные изменения указанных параметров оказывают значимое влияние на потенциал фертильности.

 

Ранний этап переходного периода (стадия -2) Ранняя стадия перехода в менопаузу характеризуется нарастанием вариабельности продолжительности менструальных циклов, что определяется стабильными различиями на 7 и более дней при сравнении последовательных циклов. Стабильный характер означает аналогичную картину в пределах 10 циклов с момента первого цикла, увеличенного по продолжительности. Менструальные циклы в рамках раннего периода перехода в менопаузу также характеризуются повышенным уровнем ФСГ в фолликулярной фазе при наличии вариабельности значений, а также низким показателем АМГ и ЧАФ.

Поздний этап переходного периода (стадия -1) Поздняя стадия перехода в менопаузу отличается появлением аменореи с продолжительностью от 60 дней и более. Менструальные циклы в рамках этого периода характеризуются повышенной вариабельностью по длительности, крайне выраженными колебаниями уровня гормонов, а также преобладанием ановуляторных циклов. На этом этапе показатели уровня ФСГ иногда повышаются в пределах диапазона, характерного для менопаузы, однако иногда и в рамках интервала значений, свойственного раннему репродуктивному периоду, в частности, в сочетании с повышенным содержанием эстрадиола. В настоящее время в связи с разработкой международных стандартов и доступностью множества данных, полученных в ходе популяционных исследований, стало возможно разработать количественные критерии для ФСГ. При этом показатели, превышающие 25 МЕ/л, определенные при случайном заборе образца крови, характерны для позднего переходного периода, что основано на современных стандартах оценки гипофизарной функции и приблизительно соответствует более чем 40 МЕ/л при оценке содержания гонадотропина в моче, согласно ранее применяемому стандарту. С целью подтверждения правомерности такой рекомендации необходимо проведение эмпирических процедур анализа, при этом ученые-исследователи и практикующие врачи должны тщательно оценивать соответствующий показатель уровня ФСГ с учетом характеристик применяемого ими метода. На основе данных исследований, проводимых с оценкой данных менструальных календарей и изменений уровня ФСГ и эстрадиола, было показано, что эта стадия продолжается, в среднем, от 1 до 3-х лет. На протяжении данного периода возможно появление симптомов, преимущественно вазомоторного характера.

 

Ранний постменопаузальный период (Стадии +1a, +1b, +1c) Новые данные в отношении тенденций динамики средних показателей содержания ФСГ и эстрадиола свидетельствуют о том, что уровень ФСГ продолжает повышаться, а содержание эстрадиола продолжает уменьшаться до истечения примерно 2-х лет с момента ПМ, после чего уровни каждого из упомянутых гормонов стабилизируются. Таким образом, STRAW+10 рекомендует разделить раннюю постменопаузу на три стадии (+1a, +1b и +1c).

 

Каждая из стадий +1a и +1b длится 1 год и завершается в тот момент, когда наступает стабилизация уровня ФСГ и эстрадиола. Стадия +1a соответствует завершению 12‑месячного периода аменореи, необходимого для подтверждения того факта, что последний менструальный цикл действительно является завершающим. Это означает конец,  так называемой «перименопаузы». Данный термин все еще широко используется и означает период времени, соответствующий менопаузе и «около» нее, а именно: перименопауза начинается на стадии -2 и завершается через 12 месяцев с момента ПМ. Стадия +1b включает оставшийся период, соответствующий быстрым изменениям среднего показателя уровня ФСГ и эстрадиола.  С учетом результатов исследований, проводимых с целью оценки изменений гормонального фона, можно считать, что стадии +1а и +1b вместе составляют, в среднем, 2 года. На протяжении этой стадии наиболее вероятно появление симптомов, преимущественно вазомоторного характера.

 

Стадия +1с представляет собой период стабилизации высокого содержания ФСГ и низкого уровня эстрадиола, что продолжается от 3 до 6 лет. Таким образом, весь ранний период постменопаузы длится приблизительно в течение 5 – 8 лет. Для дальнейшего уточнения характеристик этой стадии необходимо проведение дополнительных исследований с оценкой тенденций динамики уровня ФСГ и эстрадиола, начиная с ПМ и до поздней стадии постменопаузы.

 

Поздний постменопаузальный период (стадия +2). Стадия +2 соответствует периоду, на протяжении которого дальнейшие изменения репродуктивной и эндокринной функции организма уже менее выражены, при этом на первый план выходит соматическое старение. При этом в рамках этой стадии отмечается существенное нарастание вероятности симптомов в виде сухости влагалища и атрофии мочеполового тракта. Однако даже по прошествии многих лет после менопаузы может отмечаться дальнейшая тенденция к снижению уровня ФСГ у очень пожилых женщин. Необходимо проведение дополнительных исследований с целью определения необходимости выделить еще одну стадию ближе к завершению жизненного цикла.

 

Универсальность критериев STRAW+10

 

Современные данные свидетельствуют о том, что рекомендации STRAW+10 могут быть применимы к большинству женщин. Результаты проведенных к настоящему времени эпидемиологических и клинических исследований подтвердили, что процесс старения репродуктивной системы, несмотря на влияние демографических факторов, образа жизни и индекса массы тела (ИМТ), проходит по четко очерченной и предсказуемой схеме. Такие факторы, как курение и ИМТ, хоть и оказывают воздействие на уровень гормонов и сроки перехода из одной стадии в другую, не влияют на тенденции изменений характера менструальных кровотечений или гормонального фона в процессе старения репродуктивной системы. Таким образом, система стадийных критериев  STRAW+10 применима ко всем женщинам вне зависимости от возраста, демографических характеристик, ИМТ и образа жизни. 

 

Преждевременная недостаточность яичников

 

В рамках модели STRAW+10 возраст не применяется в качестве критерия для определения этапов старения репродуктивной функции. Тем не менее, в отношении женщин, соответствующих критериям POI/преждевременной недостаточности яичников (в возрасте 40 лет при наличии 4-месячного периода аменореи и результатов 2-кратного анализа содержания ФСГ в сыворотке крови (с интервалом как минимум в один месяц), соответствующих диапазону, характерному для менопаузы), эта модель подходит с трудом. Течение процесса старения репродуктивной системы у пациенток при наличии POI/преждевременной недостаточности яичников характеризуется намного более существенной вариабельностью, чем у женщин с нормальным старением репродуктивной системы. В отношении данного синдрома выделено несколько потенциальных причин, при этом для него характерно также то, что у значительной доли женщин возможно спонтанное восстановление менструальной функции после постановки соответствующего диагноза, а также наличие овуляций и незапланированной беременности с успешным исходом. Необходимо проведение дополнительных исследований с целью более адекватного подтверждения характеристик старения функции яичников у этой категории пациенток, а также чтобы определить, зависит ли течение этого процесса от причины POI. Проведение исследований, направленных на изучение старения репродуктивной системы при POI, было расценено как приоритетное направление научных исследований.

 

Гистерэктомия и аблация эндометрия

 

В отношении женщин, перенесших гистерэктомию или аблацию эндометрия, критерии, основанные на оценке менструальных кровотечений, не применимы. У такой категории женщин стадия репродуктивного старения может быть оценена только с помощью дополнительных критериев, в частности, эндокринных маркеров старения функции яичников. Рекомендуется, чтобы ученые-исследователи и практикующие врачи оценку состояния эндокринной системы осуществляли по прошествии,  как минимум 3-х месяцев с момента операции с учетом того, что хирургическое вмешательство на органах малого таза может способствовать преходящему повышению уровня ФСГ. Необходимо проведение дальнейших исследований с изучением характера и продолжительности колебаний биологических маркеров старения функции яичников, обусловленных операциями на органах малого тазах. В большинстве случаев разделение на стадии будет, скорее всего, ограничено двумя этапами – пременопаузой и постменопаузой. Однократная оценка ФСГ и эстрадиола может оказаться неоднозначной или сопряженной с ложными результатами, поэтому обычно требуется проведение как минимум повторного анализа.

 

Синдром поликистозных яичников

 

У женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), как правило, отмечается олигоменорея, которая не связана с процессом старения яичников. Таким образом, современные критерии, основанные на оценке менструальных циклов, не применимы для определения стадии старения репродуктивной системы у данной популяции. Знания о процессах, происходящих перед наступлением менопаузы у этой категории женщин, ограничены. Некоторые данные свидетельствуют о том, что для некоторых пациенток с СПКЯ характерен более поздний возраст наступления менопаузы, а также более регулярные менструальные циклы на фоне старения репродуктивной функции. При этом следует учитывать, что процесс старения репродуктивной системы при СПКЯ мало изучен. Аналогичным образом, критерии, основанные на оценке менструального цикла, не применимы к женщинам, страдающим гипоталамической аменореей. Требуется дальнейшее проведение исследований, направленных на изучение старения репродуктивной функции у вышеупомянутых категорий женщин, что было расценено как приоритетное направление научной деятельности.

 

Женщины с хроническими заболеваниями и подвергающиеся химиотерапии

 

Многие лекарственные средства и потеря жировой ткани могут приводить к развитию аменореи, что затрудняет определение стадии и срока наступления менопаузы. Существуют несколько подгрупп пациенток, в отношении которых определение стадии представляется затруднительным, однако они заслуживают особого внимания в отношении применимости тех или иных стадийных критериев. Следует отметить, что у значительной доли женщин, проходящих химиотерапевтические процедуры, особенно с применением алкилирующих соединений,  отмечается преходящее повышение содержания ФСГ и снижение уровня АМГ, а также уменьшение ЧАФ, при этом может наблюдаться возобновление менструальных кровотечений спустя 12 месяцев и более с момента наступления аменореи. Это может зависеть от возраста на момент проведения лечения, а также от применяемого метода противоопухолевой терапии. У такой категории женщин  возобновление менструальных циклов может и не означать возвращение менструальной функции к норме. У пациенток, получающих лечение тамоксифеном, могут наблюдаться дополнительные затруднения при оценке с помощью стадийных критериев, так как этот метод терапии оказывает влияние на уровень ФСГ и эстрадиола, что может привести к неправильной трактовке показателей. Кроме того, данный метод способен провоцировать патологические кровотечения, не связанные с менструациями. У женщин, страдающих хроническими заболеваниями, в частности СПИДом, обусловленным ВИЧ, также отмечаются сложности при определении стадии старения репродуктивной системы в связи с отсутствием стабильного характера менструальных кровотечений и уровня гормональных маркеров. При определении стадии старения репродуктивной функции у данной категории женщин возможно применять критерии, основанные на оценке менструального цикла, однако это следует дополнить вспомогательными критериями с определением значимых биомаркеров, а также учитывать возраст для более адекватной характеристики деятельности яичников. Необходимо проведение крупномасштабных когортных исследований с целью получения более точных данных, характеризующих динамику параметров оценки старения функции яичников у представительниц вышеуказанных популяций.